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GEFITINIB=IRESSA ® Lavisse Charlotte Maréville Julie Marceau Alice.

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1 GEFITINIB=IRESSA ® Lavisse Charlotte Maréville Julie Marceau Alice

2 Le cancer du poumon: un besoin médical incontestable = cancer le plus meurtrier dans le monde Il provoque plus de décès que le cancer du sein et du colon réuni! Le cancer du poumon non à petites cellules CBNPC (NSCLC) est la forme la plus fréquente (80% des cas)

3 Marché

4 Epidémiologie (1) Etude faite sur 5667 patients atteints de cancer bronchique (137 centres) Touche principalement les hommes (84%) Bien que le taux dincidence du cancer du poumon est resté quasi stable chez les hommes dans le milieu des années 80 il a continué daugmenter chez les femmes ( développement du tabagisme chez la femme).

5 Epidémiologie (2)

6 EGFR comme cible biologique

7 Expression de lEGF-R dans différents types tumoraux Tumeurs exprimant fortement lEGF-R CBNPC 40 – 80% VADS 70 – 100% Sein 15 – 90% Colon 25 – 80% Prostate 40 – 80% Pancréas 30 – 50% Estomac 30 – 70% Ovaires 35 – 70% Rein 80 – 100%

8 Illustration de la surexpression du récepteur HER1 dans le cas du cancer du poumon Histologie dune biopsie de poumons humain. Immunohistochime anti EGFR (signal marron) A) tissu normal, D) Cancer du poumon grade 4.

9 Structure de lEGF-R

10 Fonctionnement du récepteur à activité tyrosine kinase Liaison ligand/récepteur Dimérisation du récepteur Transphosphorylation=transactivation des sites TK Transduction du signal en cascade jusquau noyau Effets métaboliques Effets mitogèniques

11 Modulation de la différenciation Survie cellulaire Effet prolifératif Effet pro-angiogénique Recrutement des nouveaux vaisseaux Domaine intracellulaire Membrane cellulaire Domaine extracellulaire Cytoplasme Noyau Activation des gènes Progession au cours du cycle cellulaire Tyrosine kinase Autre adapteur ou enzyme ADN EGF EGF-R G2 M G1G1 S Tyrosine kinase Rôle de lEGF-R (1)

12 Activation du récepteur à lEGF Stimule la prolifération cellulaire incontrôlée Inhibe la cellule à initier lapoptose Augmentation de la mobilité cellulaire Stimule la sécrétion protéique Différenciation et dédifférenciation cellulaire

13 Blocage du récepteur de lEGF et conséquences Prolifération cellulaire Résistance à lapoptose Angiogenèse Métastases BLOCAGEBLOCAGE Mort cellulaire Blocage des voies de transduction Anticorps monoclonaux Inhibiteurs de la tyrosine kinase Couplage ligand-toxine Ligand

14 Relation Structure/Activité

15 Famille: 4-anilinoquinazoline In vitro: IC50=5 et 50nM pour des cellules portant lEGFR lipophilie:NH en 4 groupement en méta de laniline In vitro: IC50=9 et 80nM In vivo: meilleure efficacité antitumorale

16 Essais: VO, 200 mg/kg/jr Substitution en 6 : Influence favorable sur la pharmacocinétique, la basicité, la solubilité et la lipophilie

17 Substitution en 6:

18 Essais cliniques

19 In vivo: Inhibition de la croissance de xénogreffes humaines exprimant EGFR

20 Etudes de Phase 1: But : étude de la tolérance, DMT, pharmacocinétique Effets indésirables éventuels Petit nombre de volontaires sains de personnes souffrant dun cancer Bonne tolérance chez le sujet sain Administration par VO

21 DMT: Sur 64 patients atteints de tumeurs variées: 3/9 : DMT= mg/jr Effets indésirables habituels: Sur 127 patients recevant mg/jr: Toxicité cutanée: 58 % Diarrhée: 44 % Nausées: 25 % Vomissements: 22 %

22 Bonne tolérance: Astra Zeneca 05/2004 Autres: Troubles de la vue,saignements, augmentation denzymes, inflammation du pancréas, des poumons…

23 Etudes de phase 2: IDEAL 1-2 : Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer 2 doses: 250 et 500 mg/jr par VO, en continu Monothérapie Patients avec CBNPC de stade 2, 3 et 4 IDEAL 1: 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (sels de Pt) 65 % des patients étaient symptomatiques IDEAL 2 : au moins 2 lignes de chimiothérapie ( sels de Pt et Docétaxel ) Tous symptomatiques

24 Recherche de la dose optimale: H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003)

25 Dose optimale: 250mg/jr Astra Zeneca 05/2004

26 Etudes de phase3: INTACT 1-2 : (Iressa NSCLC Trial Assessing Combinaison Traitement ) Tester lassociation Géfitinib + Chimiothérapie de 1 ère ligne Intact1: Cisplatine + Gemcitabine Intact2: Paclitaxel + Carboplatine H.Johnson.Elsevier.Lung Cancer (2003 )

27 Echec en Phase 3: Pas de bénéfice en + par rapport au placébo en terme de: Réponse objective Survie médiane Survie d1 an H.Johnson.Elsevier.lung cancer 2003

28 Conclusions des essais cliniques: Conclusions classiques: Pharmacocinétique, CI … Efficacité antitumorale Bonne tolérance Peu d effets secondaires Dose optimale de 250 mg Mais: Echec en Phase 3 Pas daugmentation de survie

29 Résultats insuffisants du géfitinib La plupart des patients avec NSCLC ne répondent pas cliniquement Pas dallongement de la survie ( pas de demande dAMM en Europe) Mais 10% des patients ont une réponse clinique rapide et spectaculaire Donc recherche de mutations des gènes de lEGFR dans les tumeurs de ces patients

30 METHODES Analyse des séquences nucléotidiques déchantillons de tumeurs Analyses fonctionnelles des mutants de lEGFR

31 Analyse des séquences nucléotidiques Patients atteints du NSCLC de lhôpital du Massachusetts de Boston Echantillons de tumeurs obtenus lors de procédures diagnostiques ou chirurgicales Analyse de la séquence entière codant pour lEGFR ADN extraits des échantillons Les 28 exons amplifiés Fragments de PCR séquencés et analysés dans les 2 directions (sens et anti-sens)

32 Analyses fonctionnelles des mutants Expression des protéines mutées dans des cultures cellulaires Résolution des protéines par électrophorèse Analyse Western-Blot avec un agent chimique luminescent Autophosphorylation de lEGFR (reflet de lactivation du R) mesurée grâce à un Ac anti- EGFR (Ac contre TyrP position 1068)

33 Caractères cliniques des patients ayant une réponse au géfitinib Femme Nayant jamais fumé Ethnie japonaise Tumeur bronchoalvéolaire

34 Exemple de réponse significative au géfitinib chez un patient avec NSCLC réfractaire

35 Mutations de lEGFR des patients avec une réponse au géfitinib Aucun réarrangement dans le domaine extracellulaire de lEGFR 8 patients sur 9 avec mutations hétérozygotes, toutes groupées dans le domaine Tyr kinase Mutations apparues durant la formation de la tumeur : délétions au niveau de lexon 19 substitutions dAA au niveau de lexon 21

36 Exemples de mutations somatiques dans le domaine Tyr kinase de lEGFR de patients avec NSCLC

37 Mutations de lEGFR des patients avec une réponse au géfitinib (suite) En comparaison, aucune mutation observée pour 7 patients nayant pas de réponse au géfitinib Mutations similaires détectées dans tumeurs de 2 patients sur 25 avec NSCLC qui nont pas été exposés au géfitinib Mutations naffectent pas la stabilité de la protéine Activation par EGF de EGFR mutant 2 à 3 × > à activation de lEGFR de type sauvage R mutants beaucoup plus sensibles à inhibition par géfitinib que R sauvage

38 Mutants de lEGFR: activation par EGF accrue et sensibilité au géfitinib augmentée

39 Discussion Mutations spécifiques dans domaine Tyr kinase de lEGFR corrélées à réponse spectaculaire au géfitinib Mutations regroupées au niveau de la poche de liaison à ATP dans domaine Tyr kinase de lEGFR

40 Mutations augmentent stabilité de lintéraction du géfitinib dans le site de liaison à lATP

41 Regroupement des mutations à lintérieur de régions spécifiques de lEGFR développement dun test diagnostic rapide et fiable pour guider lutilisation du géfitinib Mutations prédictives à sensibilité au géfitinib essais pour fournir prédiction précise des patients susceptibles de répondre au médicament Accord entre Astra Zeneca et Virologic Intérêt de la recherche de ces mutations

42 Mutations intéressantes pour trouver identifier les patients qui auront une réponse au géfitinib Mais il existe des patients qui répondent bien au géfitinib et qui nont pas ces mutations Donc dautres facteurs ont un rôle dans la sensibilité au géfitinib

43 Mise en évidence dun phénomène de résistance Seconde biopsie sur patient avec NSCLC dont tumeur avait mutation augmentant sensibilité au géfitinib Après 2 ans de réponse au géfitinib, rechute (tumeur avait progressé) Seconde mutation dans domaine Tyr kinase (Thr remplacée par Mét position 790) Empêche accès au géfitinib mais maintient activité Tyr kinase après stimulation du ligand EGF

44 Autre molécule de la famille des 4- anilinoquinazolines : erlotinib=tarceva ® (laboratoire Roche) Inhibiteur de lEGFR Tyr kinase Même taux de réponse que géfitinib Mécanisme de résistance Mais allongement de la durée de vie

45 Intéraction de lerlotinib avec le domaine Tyr kinase de lEGFR

46 AVENIR DU GEFITINIB Attente des essais de Virologic pour trouver patients susceptibles davoir une réponse clinique bénéfique AstraZeneca souhaite élargir le spectre daction dIressa ® : lancement dessais cliniques de phase II sur les cancers colorectal, du cou, de la tête, du sein et de la prostate où EGFR est surexprimé Affaire à suivre…

47 Références Respiratory medecine(2005) M.reck H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003) IRESSA Rev 05/2004 Astra Zeneca Journal of Pharmaceutcal and biomedical Analysis(2002) Lancet oncology décembre 2002 European Journal of Cancer Novembre 2002 La revue de médecine interne (2003) NEJM : 24 February 2005 NEJM : 20 May 2004


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