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Déficit des composants de limmunité innée 1. Déficit des composants du système du complément 2.Déficit en nombre et en fonction des phagocytes. 3.Déficit.

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1 Déficit des composants de limmunité innée 1. Déficit des composants du système du complément 2.Déficit en nombre et en fonction des phagocytes. 3.Déficit en TLR 4.Susceptibilité aux infections mycobactériennes

2 Déficit des composants de limmunité innée 1. Déficit des composants du système du complément

3 Déficit des composants de limmunité innée 1. Déficit des composants du système du complément: Déficit des protéines de la voie classique >> MAI +++, infections Déficit des protéines de la voie alterne >> susceptibilité aux infections à des germes pyogènes, bactéries du genre Neisseria Déficit des protéines de la voie des lectines >> infection à Neisseria Déficit des protéines de la voie commune >> méningite Déficit des protéines de régulation >> consommation des fractions, défcit en C1inh >> angio-œdème héréditaire

4 Déficit des composants de limmunité innée 2.Déficit en nombre et en fonction des phagocytes: -Neutropénie congénitale -Déficit de mobilité - Défaut de formation et fonction des granules des PNN

5 Déficit des composants de limmunité innée 2.Déficit en nombre et en fonction des phagocytes: a)Neutropénie congénitale: Si le taux est < 1000/mm 3 de 2-12 mois et < 1500/mm3 après 1 an. Infection bactérienne (staphylocoque, streptocoque) et mycotique On distingue : >> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman) >> La neutropénie cyclique

6 Déficit des composants de limmunité innée >> La neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman): Transmission AR Neutropénie < 200/mm3 Développement de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde

7 Déficit des composants de limmunité innée >> La neutropénie cyclique: Déficit des PNN durant 3-6 j tous les 21 j avec un tx de PNN à la limite inférieur de la normale voire nul Infection seulement au cours de la période de la neutropénie Pas de développement de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde

8 Déficit des composants de limmunité innée b)Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 1(LAD1) Déficit en LFA-1 (CD11a/CD18): molécule exprimées sur les LT, NK, et les phagocytes résultat dun déficit en la molécule CD18 (chaîne β) Transmission AR Déficit de mobilité dadhérence et dendocytose Infections cutanées, gingivite, fistules intestinales et périanales : infection sans pus Forme sévère: omphalite, chute du cordon ombilical retardée, septicémie Hyperleucocytose > /mm3 typique

9 Déficit des composants de limmunité innée b)Déficit de mobilité: Leucocyte Adhesion Deficiency 2(LAD2) Décrit chez des enfants dorigine palestinienne Périodontite, un retard mental et une petite taille Absence de production de la molécule sialyl-Lewis: ligand des sélectines Diagnostic: défaut dexpression de la molécule CD15. Leucocyte Adhesion Deficiency 3(LAD3) : Phénotype de LAD-1 + hémorragie Défaut davidité des intégrines Transmission AR

10 Déficit des composants de limmunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Déficit en myélopéroxydase (MPO): MPO: constituants des granules azurophiles H2O2 HOCL- CI2 MPO, CI Transmission AR Ce déficit nest pas toujours associé à des signes cliniques

11 Déficit des composants de limmunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Syndrome de Chediak Higashi (CHS) : Gène de CHS : rôle dans le trafic des endosomes aux lysosomes Transmission AR Granules géantes dans les cellules nucléées (absence des granules qui fusionnent) Lanomalie atteint: PNN, LTCD8+, NK, mélanocytes, cellules de Schwann (neuropathie périphérique) Albinisme partiel (anomalie de la maturation des mélanosomes), adénopathie, SPM, pancytopénie, retard mental Neutropénie

12 Déficit des composants de limmunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Syndrome de Griselli: Rare, AR, albinisme partiel Problème de migration des granules (cytotoxique, mélanosome) CHS: absence de granules géantes, Infections fongiques, virales et bactériennes Tx diminué des Ig Anomalie de la cytotoxicité des NK et des LT

13 Déficit des composants de limmunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Granulomatose septique chronique (GSC):

14 Déficit de la (NADPH) oxydase Lié à lX ou autosomique récessive Déficits fonctionnels Granulomatose septique chronique CYBB gp91phox CYBA p22phox NCF1 p47phox NCF2 p67phox

15 Déficit des composants de limmunité innée c) Défaut de formation et fonction des granules des PNN: Granulomatose septique chronique (GSC): La NADPH oxydase est constituée de 4 S/U La GSC est causée par un déficit en lune des 4 S/U: >> Mutation de gp 91phox forme liée au sexe (65% des cas) >> 35% des cas forme AR La NADPH oxydase est constituée de 4 S/U La GSC est causée par un déficit en lune des 4 S/U: >> Mutation de gp 91phox forme liée au sexe (65% des cas) >> 35% des cas forme AR

16 Déficit des composants de limmunité innée 3.Déficit en TLR: Les toll like receptor sont une famille de récepteurs de motifs communs à plusieurs microorganismes (PAMPS), il jouent un rôle dans lactivation de la réponse innée ainsi que dans sa régulation Le famille des TLR compte environ 15 membres, dont plusieurs déficit ont été décrits. 4. Susceptibilité aux infections mycobactériennes: axe IL-12/IFNg

17 Autres déficits immunitaires 1.Syndrome de Di-George: Absence de thymus ou dune partie du thymus Déficit cellulaire pur, lymphopénie inconstante surtout au cours des 1ers de la vie (les LT sont en nombre réduit, les LB sont en nombre normal) La réponse aux antigène T-dépendant est nul, les facteurs thymiques circulants sont nul aussi Les formes partielle sont plus fréquentes Le pronostic immédiat est conditionné par latteinte cardiaque

18 Autres déficits immunitaires 2. Syndrome de Wiskott Aldrich: Rare, sexprime tardivement et de façon progressive Transmission liée au sexe Mutation de WASP (Wiskott Aldrich syndrome protein): exprimée sur toutes les cellules hématopoïtiques): rôle dans la transduction de signal membranaire Infections bactériennes et fongiques Thrombopénie Eczéma Manifestations AI fréquentes Incidence élevée de pathologies malignes chez les patients les plus âgés.

19 Autres déficits immunitaires 2. Syndrome de Wiskott Aldrich: Lymphopénie inconstante variable selon le patient touchant surtout les LTCD4+. Le pronostic est sévère, lévolution est fatale (infection, hémorragie, cancer ……..)

20 Autres déficits immunitaires 3.Ataxie-télangiectasie: Mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutations) Télangiectasie oculaire et cutanée Ataxie cérébelleuse due à une dégénérescence des cellules de Purkinje Lymphome +++ Infection bronchopulmonaire et ORL Retard de croissance et hypogonadisme Vaccination contre-indiquée Décès: 3 ou 4 décennie

21 Autres déficits immunitaires 3.Ataxie-télangiectasie: La région touchée par la mutation correspond aux loci des gènes du TCR et du BCR Altération progressive des fonctions lymphocytaires Déficit de limmunité humorale avec un tx élevé des IgM Lymphopénie (LT++) Thymus atrophié Tx élevé de lαFP dans 95% des cas

22 Autres déficits immunitaires 4. Syndrome dhyper-IgE: (S de Job et Buckley) Abcès récurrent à staphylocoque, localisation cutanée+++, pneumonie Hyper éosinophilie Hyper IgE > 2000UI/ml Parmi les mutations décrites: STAT3 Transmission AR, AD ou sporadique

23 Autres déficits immunitaires 5. IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X linked syndrome): Diarrhée profuses à début précoce Lésions cutnées Absence de LT régulateurs Transmission liée au sexe Mutation du FOXP3(forhead box P3) 6. Autres: déficit en gène AIRE ( )…….

24 Exploration des déficits immunitaires primitifs

25 Premiers mois -Germes intracellulaires: (mycobactéries, candida……) Localisations: Multiples >6 mois Germes pyogènes extra-cellulaire: (pneumocoque Haemophilus) Localisations: ORL, poumon Les 1 er Mois Germes pyogènes et fongiques: (staphylocoque aspergillus) Localisations: peau, poumon,os 1 – Infections sévères récidivantes: Déficit Immunitaire Combiné. Déficit Immunitaire Humoral Déficit de la Phagocytose.

26 2 - Signes spécifiques dautres déficits: Infections sans pus, gingivites, fistules périanales, omphalite LAD Ataxie, télangiectasie Syndrome Ataxie-Télangiectasie Hypoplasie thymique, malformation cardiaque et faciale Di George Abcès, granulomes, pyodermite Granulomatose septique chronique Thrombopénie, eczéma Wiscott-Aldrich

27 II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 1 : Interrogatoire /examen clinique Interrogatoire: Age de début…….. Histoire familiale : cas similaires dans la fratrie, consanguinité parentale,Décés Accident vaccinal: BCGite, autres. Examen clinique: Adénopathie, splénomégalie ……………….

28 II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 2 : Examens de première intention: Eliminer un déficit immunitaire acquis :sérologie HIV+++ FNS: PNN: - Neutropénie Kostman, ou cyclique -Hyperleucocytose LAD Lymphocytes: - Lymphopénie chez un nourrisson SCID - Thrombopénie Syndrome de Wiskott-Aldrich EPS, Dosage des Immunoglobulines (G,A,M) Sérologies vaccinales: voire si le patient arrive à produire des Ac CH50: déficit du complément Autres

29 II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 3: Examens de 2 ème intention : Immunophénotypage lymphocytaire (LT,LB,NK) Test de transformation lymphoblastique (TTL) : PHA, Antigène spécifique. Dosage des sous-classes dIgG Dosage spécifiques des fractions du complément Autres

30 sérologies post-vaccinales Sérologies post-infectieuses ou post-vaccinales (avant vaccination et 3 semaines après) Ac dirigés contre les antigènes protéiques (anatoxine tétanique, toxine diphtérique): après 1 an Ac dirigés contre les antigènes polysaccharidiques (pneumocoque, haemophilus): après 2 ans

31 II – Exploration immunologique des DIP : Démarche diagnostique devant une suspicion de DIP: Etape 4 : Examens spécifiques : Test au NBT, mesure de lactivité de lADA, dosage de cytokines, test de cytotoxicité. Caractérisation génétique: Identification des mutations.

32 survenant dès les premiers mois de la vie Germes intracellulaires: mycobactéries, candida, Pneumocystis carinii; >6 mois Germes pyogènes: pneumocoque Haemophilus Localisations: ORL, poumon survenant chez lenfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque pyocyanique, mycobactéries, candida aspergillus Localisation:peau, poumons,os Déficits Immunitaires Cellulaires. Déficits de la Phagocytose. Déficit Immunitaire Humoral. III-Exploration immunologique devant une suspicion dun DIP humoral.

33 III– Exploration immunologique devant une suspicion dun DIP humoral: Démarche diagnostique: a - Dosage pondéral des Ig sériques: I g G,A,M b - I mmunophénotypage lymphocytaire par CMF: CD19,CD20, CD27, LB naïfs, mémoires CD3, CD4, CD8, CD16, CD56 déficit combiné ? Interprétation en % et en VA, selon lâge c- Ac naturels : isohémagglutinines A et B (après 2 ans) d -Sérologies post-vaccinales : tétanos, poliomyélite, diphtérie, pneumocoque e -Dosage des sous-classes IgG Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

34 LB mémoires Phénotypage lymphocytaire B : CD19, CD20 Lymphocytes B naifs : CD27-,IgM+, IgD+ Lymphocytes B mémoires : CD27+, IgM+

35 Démarche diagnostique pour un déficit humoral IgG IgA IgM 0 N ou LyB N ou N NNNNNN N N IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 N N NN déficit IgG2/4 déficit en IgG1/3 N ou >2% N N N NNNNNNNN N N Clinique évocatrice dun DI humoral Dosage dIg CVID Sd hyperIgM déficit IgA isolé N Déficit IgA+ IgG2/4 <2% ( ) agamma- globulinémie 0 ( ) Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

36 Patient Agammaglobulinémie

37 Clinical Immunology 116 (2005)

38 Premiers mois Germes intracellulaires: (mycobactéries, candida) Localisations: Multiples survenant après le 6 ème mois rarement chez ladulte, Germes pyogènes: pneumocoque Haemophilus; Localisation sphère ORL,poumons survenant chez lenfant, Infections atypiques sans pus Germes:staphylocoque pyocyanique, mycobactéries, candida aspergillus Localisation:peau, poumons,os IV- Exploration immunologique devant une suspicion dun DIP combiné: Déficit Immunitaire Combiné Déficits Immunitaires Humoraux. Déficits de la Phagocytose.

39 IV-Explorations immunologiques lors dune suspicion dun DIP combiné: FNS: lymphopénie ? Phénotypage lymphocytaire : T (CD3+CD4+ ; CD3+CD8+) NK (CD3-CD16+CD56+) B (CD19+) Etude fonctionnel des LT TTL : - vis-à-vis de mitogènes ( PHA…) Ac anti-CD3 - vis-à-vis dAg spécifiques selon sensibilisation antérieure (anatoxine tétanique, candidine, tuberculine ± CMV, HSV, VZV) marqueurs dactivation: CD25, CD40L, CMH II………. Exploration systématique de limmunité humorale (Ig+sérologie) Immuno-analyse/biologie spécialisée (2010)

40 Démarche dexploration des DIC Clinique évocatrice dun DIC Histoire familiale oui non DI secondaire Cas sporadique B-(CD19+)B+(CD19+) NK- (CD56+CD16+) SCIDT-B-NK- NK+ (CD56+CD16+) SCIDT-B+NK+ NK- (CD56+CD16+) SCIDT-B+NK- Déficit chaine Rα IL7 Déficit CD45 Déficits CD3γ,ε,ζ Déficit chaine Rα IL7 Déficit CD45 Déficits CD3γ,ε,ζ Déficit en RAG1 /2 ARTEMIS Déficit en DNA- PKcs Déficit en RAG1 /2 ARTEMIS Déficit en DNA- PKcs Déficit en ADA Dysgénésie réticulaire Déficit en ADA Dysgénésie réticulaire Pas de lymphopénie ou Modérée DIC/T+ Lymphopénie profonde SCID/T- FNS CD8- CD4- NK+ (CD56+CD16+) SCIDT-B-NK+ S/pop par CMF T+(CD3+) X1-SCID en chaine γ SCID(AR)JAK3 X1-SCID en chaine γ SCID(AR)JAK3 S/pop par CMF T-(CD3+) Déficit en HLA II Déficit en HLA II Déficit idiopathique en CD4 Déficit idiopathique en CD4 Déficit ZAP70 Déficit TAP1/2 Déficit TAP1/2

41 survenant dès les premiers mois de la vie Germes intracellulaires: mycobactéries, candida, Pneumocystis carinii; survenant après le 6 ème mois rarement chez ladulte, Germes pyogènes: pneumocoque Haemophilus; Localisation sphère ORL,poumons Les 1 er mois Germes pyogènes et fongiques: (staphylocoque aspergillus) Localisations:peau, poumon,os V- Exploration immunologique devant une suspicion dun déficit en phagocytes: Déficits Immunitaires Cellulaires. Déficits Immunitaires Humoraux. Déficit en phagocytes.

42 Stratégie dexploration des déficits en phagocytes Evoquer, explorer et diagnostiquer un déficit immunitaire primitif. Revue Marocaine des Maladies de lenfant. 2005; myélogramme N. Centrale Dysgénésie réticulaire Kostman N auto immune ? FNS neutropénie Normale/ polynucléose Répéter FNS 1/semaine N. périphérique N. cyclique tests fonctionnels bactéricidie Expression des molécules dadhésion Chimiotactisme Dosage IgE LAD GCS Syndrome d hyperIgE Syndrome d hyperIgE Clinique évocatrice

43 la granulomatose septique chronique : test au NBT Test au nitrobleu de tétrazolium (NBT) O2 O2ˉ NADPH NADPt oxydase NBT jaune Stimulant PMA(phorbol myristate acétat e ) précipité violet Sang + LPS/PMA + NBT Frottis sanguin (LH) Précipité noir de formazan PNN Réduction normale : Test +Absence de réduction : Test -

44 Déficits CD18

45 DIPTransmissionAnomalies génétique Signes associés IgLBLT Syndrome de DiGeorge Sporadique Microdélétion dans la région 22q11-ter hypoplasie thymique, hypoparathyroïdie, malformation cardio- vasculaire et faciale. N ou NN OU Syndrome de Wilskott- Aldrich XL Mutation du gène WASP (Xp ) trombopénie (micro- plaquettes), eczéma, autoimmunité, lymphoprolifération M-GN N Ataxie- télangiectasie AR Mutation du gène A.T.M = MRE 11 (11q22.3) ataxie-télangiectasie, kératoconjonctivite, lymphoprolifération, néoplasie G,A N TCD4 Syndrome de Nijmegen AR Mutation du gène NBF1 (Nibrin) pas dataxie (télangiectasies, microcéphalie, retard psychomoteur G,AN TCD4 Syndrome d Hyper-IgE AD AR STAT3 TYK2 Abcès staph "froide", dermatose, dysmorphie faciale et dentaires, ostéopathie fragilisante, hyperlaxité, éosinophilie E N N VI - DIP complexes : Primary immunodeficiencies : 2009 update

46 Traitement : Symptomatique Perfusion des Ig Antibiothérapie Greffe de moelle osseuse, thérapie génique


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