ANESTHÉSIE DE L’INSUFFISANT RÉNAL CHRONIQUE

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1 ANESTHÉSIE DE L’INSUFFISANT RÉNAL CHRONIQUE
Laurent Jacob Hôpital Saint-Louis, PARIS

2 IRC - Aspects Démographiques JACOBS 2003, Actualité Necker 2003
Patients en Dialyse > Transplantations rénales par an 5 000 Patients sur liste d’attente Transplantés suivis # IRC

3 IRC, Epidémiologie Incidence : 6500 Nouveaux cas / an + 5 % / an
Age moyen 58 ans /Homme; 59 ans/ Femmes 20 % > 75 ans Incidence x 6 > 60 ans et x 7 > 75 Ans Prévalence cas en 1995, en 2002 + 8 % / An USA, Population > 15 Ans non Diabétique Cl créat< 60 ml/mn = 13% Cl Créat < 30 ml = 0,26% Budget > 8 Milliards FF/An > 1 % Budget Assurance Maladie

4 IRC -Etiologie Enfants: Adultes : Femmes Malformation urinaires SHU
Maladie Héréditaire Adultes : Néphropathies Glomérulaires Diabètes (> 50 % USA; >20% Europe) Néphropathies Vasculaires Polykystose Femmes 2 fois moins fréquente / hommes Pyélonéphrites Chroniques. Néphrites Interstitielles. Néphropathies Toxiques

5 IRC ET RISQUE D’IRA POST OPÉRATOIRE
à 1 Millions personnes DFG < 60 ml /mn Problème du dépistage des formes mineures Créatininémie insuffisante Cockcroft, MDRD Réduction néphroniques Fragilité / Deshydratation - Jeûn - diurétiques Vulnérabilité / Ischémie , toxiques , sepsis - Néphropathies peu ou pas symptomatiques HTA et néphroangiosclérose Sténose de l’artère rénale Néphropathie glomérulaire DIABETE +++, risque des antidiabétiques oraux TABAC : RR d’IRC x 3

6 1-Identifier l’IRC et protéger la fonction rénale résiduelle 2-Evaluer le retentissement physiologique de l’IRCT 3 Prévoir le retentissement Pharmacologique

7 CRÉATININE PLASMATIQUE
Muscle ( µm/min) [Créatininémie] = Taux de production Taux d’élimination (100 µm/ml) Rein (100 ml/min)

8 Relation Créatininémie et DFG
1 Ucr x Vu DFG = X [Gcr] = Pcr Pcr Production de Créatinine: Créatine et phosphocréatine du muscle Alimentation Protéines cuites, Créatine Masse musculaire Technique de Dosage Jaffé Chromogènes Insuffisance Rénale Sécrétion Tubulaire UcrxVu= DFGxPcr + TScr , ∆ = +35ml Métabolisme Intestinal Interférence dosage Acidocétose (Acéto Acétate) Hyperbilirubinémie 

9 FG et clairance de la créatinine
80 70 60 50 40 30 20 10 180 160 140 120 100 Serum créatinine, mg/dl DFG - Cinulin, ml/min/1.73m2 Clairance de la créatinine N = 171 Débit Filtration mesuré Shemesh O Kidney Int 1985; 28:

10 DFG & Créatinine plasmatique
DFG =1/Pcréat x [K] Cl CR 99%  DFG Créat P 100%  Cl CR 69%  Créat P 75%

11 Effet de l’âge sur le rein
Masse Rénal g à 20 ans  g à 80 ans Sclérose glomérulaire si HTA DSR 10% /Décades RPF 600ml 300ml à 80 ans Débit Cortical >> Médullaire Résistance Afférentes & efférentes Vasodilatation , Autorégulation Fraction de filtration DFG 1 ml /an > 30 ans >> si HTA & Diabètes Masse musculaire // Créatininémie stable

12 Formule de Cockcroft et Grault
Cl Créat (ml/mn) = [140-âge(ans)]X Poids (Kg) X F Créatinine( µmol/l) F = 1,04 chez l’homme et 1,23 chez la femme Femme,75 ans, 52 Kg , Créat 100 µmol/l, Cl Créat = 35 ml/mn Homme, 25 ans, 100 Kg, Créat = 100 µmol/l; Cl Créat = 140 ml/mn Validé chez le volontaire sain en situation stable Surestimation DFG - Obèse - Œdème - Dysfonction rénale évolutive

13 DÉBIT FILTRATION GLOMÉRULAIRE MESURÉ ET ESTIMÉ
Cl. créatinine Cockroft MDRD Levey AS Annals Intern Med 1999; 130(6);

14 Filtration glomérulaire et Cystatine-C
0,5 0,8 1,0 1,2 1,5 1,8 2,0 2,2 2,5 2,8 3,0 Cystatine-C, mg/l 20 40 60 80 100 120 140 160 Débit de filtration glomérulaire, ml/min DFG mesuré, ml/min DFG estimé, ml/min DFG = / CysC 1/O.75 n = 208 patients Grubb AO Adv Clin Chem. 2000;35:63-99

15 Kidney International, Vol 65(2004),pp1416-1421
Factors influencing serum cystatine C levels other than renal function and the impact on renal function measurement ERIC L. KNIGHT, JACOBIEN C. VERHAVE, DONNA SPIEGELMAN, HANS L. HILLEGE, DICK DE ZEEUW, GARY C. CURHAN, and PAUL E. DE JONG Channing Laboratory, Renal Division, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts ; Renal Unit, Department of Medecine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts ; Department of Epidemiology and JH, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts ; and Division of Neprology, Department of Internal Medecine, Department of Cardiology, Department of Clinical Pharmacology, University Medical Center Groningen,Groningen, The Netherlands …/… Conclusion. Serum cystatin C appears to be influenced by factors other than renal function alone. In addition we found no evidence that multivariate serum cystatin C-based estimates of renal function are superior to multivariate serum creatinine-based estimates

16 NOTION DE RÉSERVE DE FILTRATION GLOMÉRULAIRE
R. Bellomo Int Care Med 2004 DFG ml/mn DFG Max    DFG Base  100% 50% 0%

17 ÉVALUATION PRÉOPÉRATOIRE

18 IRC & PATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE
HTA Hypertrophie du VG Insuffisance coronaire Artériosclérose Dysfontion VG Dyslipidémie Fistules artérioveineuses Mauvaise adaptation Anémie conditions de Charge Dysautonomie Surcharge hydrosodée

19 Renal Transplantation, Cardiovascular Mortality Raine , Nephrol dial transplant 1996
Transplanted Pts Total CV= 36% Hemodialysis Total CV = 58%

20 IRC Retentissement hématologique
Carence en EPO Hémolyse, Hémorragies digestives Occultes Carence en Fer , Folates Vit B6 & B12 Anémie non régénérative Hb <6g/100ml Hct< 30% Transfusion = sensibilisation Substitution systématique en EPO (SC>>IV) + FER Hb = g /100ml

21 IRC &TENDANCE HÉMORRAGIQUE
Dysfonction plaquettaire  Adhésivité & Agrégation Altération Facteur VW Déficit Facteur 3 Plaquettaire  TEMPS DE  Thromboxane A2 SAIGNEMENT Prostacycline  L-Arg-NO Déficit en ADP ATP & sérotonine Altération fonctionnelle des récepteurs GpIIb-IIIa

22 Background Bleeding is recognized as a major complication in chronic urémia (Morgani, 1764) Dialysis reduced the incidences of these complications Gastric and mucosal bleeding Increased blood loss with surgical procedure Correlation with Skin Bleedind Time lenghtening Recent publication pointed out hypercoagulability related to endothelial alteration, chronic inflammation,oxydative stress and decreased fibrinolytic efficiency leading to a vasculopathic state (Morris, J Nephrol 2000)

23 Defect in platelet function and metabolism
Pathophysiologic Mechanisms Implicated in the Uremic bleedind Diathesis A Weigert, Am J Med Sci 1998 Defect in platelet function and metabolism Abnormal aggregability Decreased thromboxane A2 production Abnormal Ca mobilisation Increased intracellular AMPc and GMPc Defect of Vascular endothelial /smooth muscle Cell metabolism Incresed PGI2 and NO release Defect of platelet-vessel wall interaction Decreased platelet adhesion and vWF activity Anemia

24 PLATELET DEFECT D. Mezzano, Thrombosis and Hemostasis 1996
48 CRF patients (Creat Cl < 20 ml/mn) vs 12 Control volunters Plasma Creat 968 µmol/l - 660µmol/l  BT< 9,5 mn - 1240µmol/l  BT > 9,5 mn BT > 9,5 mn  52% Patients Platelet count: /mm3

25 PLATELET DEFECT D. Mezzano, Thrombosis and Hemostasis 1996
Platelet aggregation% Platelet content p < 0,001 p < 0,001 Plasma vWF/FVIII complex p < 0,001 p < 0,001

26 PLATELET DEFECT D. Mezzano, Thrombosis and Hemostasis 1996
Increased Thrombine Activation & Fibrinolysis markers in CRF Patients Plasma Prothrombin Fragment Thrombin-AntiThrombin Complexes Fibrinogen Factor VII:C Total fibrinogen degradation products (PDF)

27 CRF & Increased Bleedind Tendency
Cryoprécipitates: Janson N Engl J Med 1980 BT Min

28 CRF & Increased Bleedind Tendency
Desmopressine (DDAVP) 0,3 µg/Kg; Manucci N Engl J Med 1983 BT Min

29 CRF & Increased Bleedind Tendency
Role of Conjugated Estrogens M.Livio; N Engl J Med 1986 BT min

30 Effect of EPO Therapy on Bleeding time in CRF Patients G
Effect of EPO Therapy on Bleeding time in CRF Patients G. Vigano ; Am J Kidney Dis 1991 PCV % R = 0.89 P < 0,001 BT min

31 CRF & Increased Bleedind Tendency
HEMATOCRIT > 30% HEMATOCRIT < 30% RBC enhanced platelet adhesion & aggregation by ADP release and PGI2 inactivation

32 Effect of rHuEPO Therapy on Uremia Bleeding in CRF Patients
rHuEPO improve Hemostasis in uremic patient Decreases BT within 1 Week Correction of hematocrit (2 weeks) Improvement in Platelet aggregation (ADP, Collagen, Epinephrine, Ristocetin) Plasma and intra platelet Serotonin contents No significant modification in coagulation factors or vWF Ag & Ristocetin& FVIIIc GpIIb/IIIa Dysfunction & number not corrected J Malyszko, Thrombosis research 1995 W Tang , Am J Nephrol 1998

33 Role of Dialysable Factors
Plasma from CRF induces control Platelet defect Correction of bleeding tendency after CAPD > Hemodialysis No correlation was found between plasma Uréa, Phénol, Phenol Acid and BT in CRF patients Role of Guanidino succinic acid accumulation with NO production Increase

34 Uremic bleeding Effect of Dialysis
J. H. STEWART and P.A. CASTALDI, QJM 1967 17 patients, 20 Dialysis (11CAPD- 9 HD) Clinical bleeding corrected at Day 1 BT >20 min 19/20 measurements Unchanged in 6 patients Decreased in 13 Patients Normalized in 6 Patients

35 Uremic bleeding Effect of Dialysis
G. Remuzzi & M Livio, Nephron 1978 Bleedind and BT only partially corrected by dialysis J-P Arendt Proc EDTA 1981 CAPD > HD M.Assouad, Am J Nephrol 1998 Hypercoagulability (Abnormal fibrinolysis) during CAPD J Malyszko Peritoneal Dialysis Int 2001 CAPD patients higher degree of hypercoagulation than HD patients

36 Uremic bleeding & L Arg-NO Pathway M. Noris & G. Remuzzi; Blood 1999
L-NMMA BT in Uremic and volounters NO Inhalation   BT in ARDS Patients NO in exhaled air plasma NOX in CRF Pts NO Synthase and NO Production by Estrogens BT by Estrogens  by LNMMA Role of TNF and IL1 in NO Synthase activation (Dialysis/LPS) Role of Guadinido Succinic Acid AGS induced Vd  L-NMMA AGS induced  NOx  L-NMMA

37 Uremic bleeding & L Arg-NO Pathway
M. Noris & G. Remuzzi; Blood 1999 p<0,01 Platelet NO ∑ % Relax Rat Aorta AGS p<0,01 AGS + L-NMMA Platelet GMPc AGS -log[M] p<0,01 Endothelial NO ∑

38 ABNORMAL PROSTANOIDES SYNTHESIS in CRF A. Weigert, Am J Med Sci 1998
Arachidonic acid Cyclooxygenase Endoperoxyde ENDOTHELIAL CELL PLATELET TxA2 AMPc PGI2 GMPc  NO Decreased Vasoconstriction Defect in Platelet Adhesion, Activation & Aggregation

39 Conclusion Hemostatic defect in uremia is a complexe phenomenon
Accumulation of dialysable compound Anemia Defect of platelet-vessel wall interaction Increased PGI2 and NO release Decreased Thromboxane A2 production RHuEPO , Hemodialysis, DDAVP, Cryoprecipitates & Estrogens Hypercoagulation : Inflamation, Oxydative stress, initial pathology, Hemodialysis

40 IRC & RETENTISSEMENT MÉTABOLIQUE
Hyponatrémie Hémodialyse Hyperkaliémie G30% + Insuline CO3HNa CaCl2 Hémodialyse (Pré & Post opératoire) Acidose métabolic

41 ÉVALUATION PRÉ OPÉRATOIRE
Évaluation Cardiovasculaire Traitements Echocardiographie Monitoring Stratégie de réveil Évaluation Hematologique Besoins Transfusionnels Risque hémorragique FAV Dialyse post opératoire

42 IRCT- EFFETS PHARMACOLOGIQUES
Acidose & Hypoalbuminémie Hémodilution & hyperhydratation Augmentation du volume de distribution Augmentation Forme libre, non-ionisée =ACTIVE Accumulation Posologie initiale  Réinjections  Interval entre les injections Diminution de l’élimination des agents hydrosolubles ou de leurs métabolites.

43 IRCT& Morphine M. Chauvin , Anesthésiology 1987
10 % élimination rénale inchangée Diminution de la clearance des métabolites hydrosolubles (M3G & M6G) Détectables dans le plasma> 36h (vs < 12h Contrôle) Majoration du risque de dépression respiratoire

44 IRCT & Morphine ng/ml Morphine M6G M3G     
G. D ’Honneur Anesthesiology 1994 Morphine per-os 30 mg ng/ml      Morphine M6G M3G

45 IRC & MORPHINIQUES Alfentanyl ; Chauvin , Anesth Analg 1987
Sufentanyl : Fymann , Can J Anesth 1988 Pas de modifications Pharmacodynamiques

46 CURARES Curares dépolarisants RD Miller Anesthesiology 1972
Hyperkaliémie transitoire et modérée, ∆ = 0,7 mmol/l Intubation estomac plein

47 Bromure de Pancuronium
D ’Hollander Acta Anaesth Scand 1978 Allongement majeur de T1/2  > 500 min Risque de curarisation prolongée majeure

48 Atracurium & Vécuronium
RD Miller Anesthesiology 1984 Durée d’action (1/3 Pavulon) Récupération rapide (1/2 Pavulon) Accumulation des métabolites du Vécuronium après administration prolongée (3-desacetyl Vecuronium) V Segredo Anesthesiology 1990

49 Cisatracurium & CRF Eastwood, BJA 1995 Boyd, BJA 1996 Clairance
ONSET RECOV 25% RECOV 90%

50 CRF & Nondepolarizing neuromuscular blocking Agent
Esmeron, Scenohradzsky, Anesthesiology 1992 Mivacurium, Phillips BJA 1992 Pipecuronium , Caldwell, Anesthesiology 1989 Doxacurium, Cook, Anesth Analg 1992 Interindividual variability Prolonged effect Importance of monitoring

51 Midazolam Diminution fixation protéique 88 vs 96 %
Métabolisme Hépatique Élimination rénale inchangée 2% Vinick Anesthesiology 1983 Augmentation fraction libre 3,9 % 6,5 % Diminution délai d’action Augmentation durée d’action Accumulation de métabolites hydrosolubles actifs: -hydroxy Midazolam (Bauer Lancet 1995)

52 Propofol Kirvela , BJA 1992 Hepatic & extra hepatic metabolisme
Proteine binding 98 % T1/2  unchanged Vasodilation and MAP decrease majoration

53 SEVOFLURANE & Renal Function E.J. Finck, Anesthesiology 1994
Fluor µmol/l MAX URINARY OSMOLALITY

54 Conclusion Situation de plus en plus fréquentes ; démographie en expansion Détection de la réduction de parenchyme rénal fonctionnel : Créatinine marqueur insuffisant Prévention = Assurance Qualité? Dépistage sujet à risque Eviction agents néphrotoxiques Hyperhydratation Médicaments ??? Anesthésie IRC : Terrain & Pharmacologie

55 HYPERKALIÉMIE

56 HYPERKALIÉMIE TRAITEMENT D’URGENCE Traitement Action Dose Délai Durée
Gluconate Antagonisme ml 1-3 mn 30mn de Calcium 10% de membrane CO3HNa Transfert ml 5-10mn 2 H 42-84‰ G10%-Insuline Transfert 1000ml 30 mn 4-6 H ± 10 U. Diurétiques Excrétion Variable EER Excrétion Long?

57 HYPERKALIÉMIE- ELECTROPHYSIOLOGIE
P.Action HYPERKALIÉMIE Gluconate de Ca++ Potentiel Seuil Potentiel de repos

58 IRC - Aspects Démographiques
% P Jungers, Néphrol Dial Transplant 1996 Créat >200µmol 260 /106 H Créat > 500µmol 79 / 106 H 44% RRT within 12 month F. Valderiabano EDTA Report - France data Pts with RRT Kidney transplantation Age

59 INTERPRÉTATION DE LA CRÉATININÉMIE

60 Estimation du débit de filtration glomérulaire
Formules de Levey Modification Diet in Renal Disease GFRa = 170 x Creat x age x if female X 1.18 if black X BUN X albumin 0.318 Limite Inférieure: 75 ml/mn/1,73m2 GFRb = x Creat x age x if female X 1.21 if black a. Levey AS Annals Intern Med 1999; 130(6); b. Levey AS J Am Soc Nephrol 2000; 11: 155a

61 UREMIC BLEEDIND PATHOGENESIS

62 PLATELET DYSFUNCTION Normal Platelet count
Reduced Platelet Adhesion, Activation and Aggregation Multifactorial mechanisms

63 Figure 1. Simplified Model of von Willebrand Factor Functions in Platelet-Plug Formation.
In the intact vessel wall (Panel A), endothelial cells hamper the interactions of circulating platelets and their membrane glycoproteins Ib{alpha} (GpIb{alpha}), nonactivated IIb-IIIa ({alpha}IIb{beta}3), and collagen receptors GpVI and {alpha}2{beta}1 with von Willebrand factor and collagen fibrils localized in the subendothelial extracellular matrix. When the vessel wall is intact and blood flow is normal, plasma von Willebrand factor that is present in a coiled structure and platelets coexist in circulating blood with minimal interactions. In the damaged vessel wall (Panel B), collagen and von Willebrand factor of the subendothelial matrix become exposed to flowing blood and shear forces. Plasma von Willebrand factor efficiently binds to exposed collagen and uncoils its structure, supporting the adhesion of circulating platelets in synergy with collagen. Bound von Willebrand factor interacts, at first, only with the platelet receptor GpIb{alpha} and platelet tethering occurs. This interaction has a fast dissociation rate, and platelets tethered to the vessel wall still move in the direction of flow (rolling). In this interaction, collagen receptors GpVI and {alpha}2{beta}1 bind to collagen and promote platelet adhesion and activation in synergy with the von Willebrand factor-GpIb{alpha} interactions. Once platelets are activated (represented by irregular margins), a conformational change of {alpha}IIb{beta}3 enhances its affinity for the ligand von Willebrand factor (receptors are shown as yellow crosses). This event, together with the rolling of platelets due to the von Willebrand factor-GpIb{alpha} interaction, allows {alpha}IIb{beta}3 to bind platelets to the vessel wall (Panel C); {alpha}IIb{beta}3 is also responsible for platelet-to-platelet interactions that eventually lead to platelet-plug formation mediated by von Willebrand factor and, at slow flow conditions, by fibrinogen (not shown). Mannucci, P. M. N Engl J Med 2004;351:

64 Defect in platelet function and metabolism
Pathophysiologic Mechanisms Implicated in the Uremic bleedind Diathesis A Weigert, Am J Med Sci 1998 Defect in platelet function and metabolism Abnormal aggregability Decreased thromboxane A2 production Abnormal Ca mobilisation Increased intracellular AMPc and GMPc Defect of Vascular endothelial /smooth muscle Cell metabolism Incresed PGI2 and NO release Defect of platelet-vessel wall interaction Decreased platelet adhesion and vWF activity Anemia

65 UREMIC BLEEDING: Platelet and Vessel wall interaction defect
Endothelial injury Matrix, Collagen exposition vWF Platelet GpIb Collagen R Phospholipase C activation Cytosolic Ca++ increase AMPC decrease Platelet Adhesion Platelet Activation Platelet release ADP Serotonine TBXA2 -Thrombin Platelet modification GPIIb/IIIa Activation Plasma vWF & Fibrinogen linckage Platelet thrombus Stabilisation Thrombine , CD40 GpIIb/IIIa Hämostaseologie 2004

66 UREMIC BLEEDIND Role of Rheologic factors

67 CRF Hematologic consequenses
EPO deficiency Hemolysis Iron , Folates Vit B6 & B12 deficit Occult Digestive Haemorrhage Non regenerative Anemia Hb <6g/100ml Hct< 30% Blood transfusion = sensitization

68 Uremic bleeding & L Arg-NO Pathway
Estrogens, Dexamethasone  Putrescine  L-Ornithine L-Citrulline  NH2 C = O Urea  CRF H2O  GuanidinoSuccinic Acid  L-Arginine L-Arginosuccinate Ac Aspartic Fumarate

69 IRC & TRAITEMENT DU RISQUE HÉMORRAGIQUE
Hémodialyse Anémie : correction HCT>30% Desmopressine (0,3µg/kg) IV or SC oestrogènes conjugués

70 IRC & TENDANCE HÉMORRAGIQUE
TS Min                       Hct %

71 IRC & TENDANCE HÉMORRAGIQUE
HEMATOCRITE > 30% HEMATOCRITE < 30%

72 IRC & TENDANCE HÉMORRAGIQUE
Cryoprécipitates: Janson N Engl J Med 1980 TS Min

73 IRC & TENDANCE HÉMORRAGIQUE
Desmopressine (DDAVP) 0,3 µg/Kg; Manucci N Engl J Med 1983 BT Min