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Sarcoïdose pulmonaire sévère Dominique Valeyre AP/HP, Avicenne, Pneumologie Université Paris 13, EA2363 SPIF 07 03 09 Sarcoïdose: Formes difficiles (Dc.

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1 Sarcoïdose pulmonaire sévère Dominique Valeyre AP/HP, Avicenne, Pneumologie Université Paris 13, EA2363 SPIF Sarcoïdose: Formes difficiles (Dc et tt) Avicenne Dominique Valeyre, Université Paris 13, Avicenne, Bobigny

2 Déclaration de conflits dintérêts Investigateur principal de lessai de phase II: Centocor (Infliximab) dans la sarcoïdose Investigateur principal de lessai de phase II: Centocor (anti TNF vs anti-IL12 vs placebo) dans la sarcoïdose Investigateur principal ou investigateur dans plusieurs essais dans la FPI: INSPIRE (IFN ); BUILD 1 et BUILD III (bosentan); CAPACITY (pirfenidone); BIBF (anti-tyrosine kinase); MUSIC (macitentan); membres de plusieurs steering comittees; membre dun conseil scientifique

3 Plan de lexposé Introduction Diagnostic Formes sévères Traitement Pathogénie GSF

4 Introduction Diagnostic –Présentations protéiformes –80% des cas= typiques ou évocateurs –20%= Dc difficile: rareté; non spécifique; événement évolutif Traitement –50% des patients à traiter (immédiatement ou de façon différée) surveillance jusquà la guérison –Importance cruciale dun tt à mon escient (au bon moment; avec le bon tt; aux bonnes doses; selon un bon monitoring) –Diversité de la maladie et nombreuses options Difficulté à élaborer des recommandations Importance dune bonne expertise Absence de centre de référence maladie rare

5 Critères diagnostiques Présentation clinique, radiologique et biologique typique ou compatible Mise en évidence de granulomes tuberculoïdes sans nécrose caséeuse Exclusion des autres granulomatoses Remarque: lexigence sur les critères 2 et 3 est dautant plus forte que le critère 1 est moins typique (DV)

6 Savoir différencier: Sarcoïdose typique confirmée Sarcoïdose compatible confirmée: présentations rares avec éventuellement une particularité admise par la jurisprudence Présentation atypique devant faire exclure le diagnostic malgré les tentations ou trop de rapidité

7 Présentation typique Stade 1 typique latent ou avec uvéite; syndrome de Löfgren; atteinte cutanée; association atteinte thoracique et extra- thoracique

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9 Sarcoïdose compatible mais peu typique à confirmer Clinique: –Fièvre (contexte); tableau pseudo-asthmatique; syndrome cave supérieur Radiologique –ADP ou atteinte pulmonaire unilatérale –Images en plages ou VD prédominant –Cavitations –Compression GG Biologique –Absence de lymphocytose au LBA; rapport CD4/CD8 < 1; RCT + Pathologie: GNS LE TABLEAU PEU TYPIQUE EST CONFORME A LA JURISPRUDENCE Autres critères: diagnostiques sont à remplir scrupuleusement; intérêt de certains résultats (TDM; LBA; ECA>2N; anomalies calciques; PET); confirmation lors de lévolution

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11 Difficultés Dc liées à lhistoire naturelle de la sarcoïdose Risque de défaut diagnostique (on ne pense pas à la sarcoïdose) –Manifestation isolée peu fréquente (ORL; neuro et en particulier moelle épinière) Risque dexcès diagnostique –Même si la sarcoïdose est confirmée, tout événement évolutif nest pas nécessairement lié: nécessité dadapter linvestigation

12 Présentation atypique devant faire rejeter le diagnostic Epidémiologie: exposition au Be Clinique: fièvre en dehors dun cntexte précis Imagerie: ADP médiastinales atypiques; micronodulation « hématogène » ou centrolobulaire; signe du halo; épaississement secondaire dune cavitation Biologie: hypogammaglobulinémie; hyperCa++ non réactive à 20 mg/j prednisone Pathologie: nécrose caséeuse nécrose fibrinoïde Traitement: modification de la sensibilité au tt: augmentation du seuil de réponse Distinguer: sarcoïdose + association morbide (aspergillose; MNT, lymphome; cancer etc…) vs autre diagnostic

13 Evolution et formes sévères

14 SARCOIDOSIS Spontaneous healing < months Treatment required 1/2 Healing Chronic course > 36 months DeathSequelae - Black race - Onset > 40 years old - Chest-x ray stage III-IV - Involvement of CNS, heart, lupus pernio, chronic uveitis, chronic hypercalcemia, nephrocalcinosis, bone 0.8-5%10-20% - Chest-x ray stage I - Erythema nodosum, acute uveitis Pulmonary fibrosis ++ Heart, CNS

15 Incidence of death in sarcoidosis Systematic records The health improvement network (THIN) (computerised longitudinal primary care database) (UK)* –Mortality rate 2.1 x comparison cohort ( with age and for males) Registry of the County of Uppsala (Sweden)** –At least 24% of deaths due to sarcoidosis National Center for Health Statistics from death certificates (USA)*** –64% of deaths due to sarcoidosis –Mortality rate for women (+30-40%) and for Blacks (x10) –Maximal mortality rate is observed at a younger age in Blacks (35-54 yrs) than in Caucasians (>55 yrs) *Gribbin 2006; **Hillerdal 1984;***Gideon 1996

16 Factors predictive of death in intrathoracic sarcoidosis Death of pulmonary cause occurs only in Stage IV patients* Vital capacity <1500 ml* FEV 1 <50% x 4.2 mortality risk** Gender or old age at presentation are not predictive of death** *Baughman 1997; **Viskum 1993

17 Causes of death in sarcoidosis Lung involvement 65-87%; except in Japan Pulmonary fibrosis/cor pulmonale +++ Hemorrhage Other localizations Heart: 14%; 33%; 77%* CNS: 9% Liver: 9% Baughman,1997; Gideon 1996; *Iwai 1993; Huang 1981; Chappell 2000; Hillerdal 1984; Silzbach 1974; Neville 1984; Viskum 1993; Mayock 1963

18 S u r v i v a l Patients with Stage IV sarcoidosis Controls p=0.013 Time, years Nardi, soumis 2010 Survie en cas de stade IV

19 PH : factor of bad prognosis in sarcoidosis Patients wait listed for transplantation Shorr, Chest 2003 PH and sarcoidosis: survival in various contexts Survival Months Survival : 73.5 % and 59% at 2 yrs et 4 yrs PH as cause of 4/7 deaths Nunes, Thorax 2006

20 Résistance tt TVO Stade IV HTP Sarcoïdose pulmonaire sévère Formes particulières Cavitations +/-Aspergillome

21 Sarcoïdose stade IV Patterns TDM et profil EFR Baughman 2001; Ianuzzi 2007; Abesehra AJR 2000; Nardi 2009, soumis Fréquence: 5.5% au Dc et 10% lors suivi

22 Complications HTP* Aspergillome* Pneumothorax Infection mycobacterienne Pneumonie Embolie pulmonaire Insuffisance respiratoire aigüe Localisations extraP sévère % 30% 11% 9% 7% 6% 31% Traitements Corticoïdes Immunosuppresseurs OLD 94% 37% 12% Issue Transplantation Décès Guérison 3.5% 11.3% 19% * 10 patients ayant à la fois HTP et aspergillome Nardi, 2010 soumis

23 Septal veins intimal occlusive fibrosis: 5/5 n=5 (pulmonary explants) Chronic hemosiderosis: 5/5 Alveolar Haemorrhage Iron deposts in the elastic layer Nunes, Thorax 2006 MVO Pr é valence 5-74% Disproportionn é e M é canismes –Destruction of the capillary bed by lung fibrosis –Hypoxaemia –External compression of pulmonary arteries –Portal hypertension due to sarcoid liver localization –Specific vascular involvement ( %) Venous involvement is predominant by far: Venous involvement: 92%, exclusive: 61% Mixed involvement: 31% Exclusive arterial involvement: 8% Rosen, Arch Pathol Lab Med 1977 Sarcoïdose et HTP

24 Sarcoïdose cavitaire ~4% des cas de sarcoïdose Phénotype: –chronique; 50% stade IV; –évolutivité; x-viscérale; –sévérité; traitement >12 mois Complications: 35% des cas –hémoptysies; –aspergillome; –autres surinfections; –pneumothorax Hours Medicine 2007 Aspergillome Hemoptysis Poor survival Stage IV Variable prevalence Environemental factors ? Tomlinson 1987; Wollschlager 1984; Israel 1982; Jones 1999

25 Airflow obstruction Multiple mechanisms of A.O. for the same patient Investigations: PFT; CT; endoscopy Frequent main mechanisms –Bronchial distorsion (stage IV) –Bronchial granulomatosis (stage I–III) Less frequent mechanisms –Bronchial compression by Adenopathies –Localized bronchial stenosis (stage I-III) –Distal bronchiolitis –Airways hyperreactivity –Bronchomalacia Naccache JCAT 2008

26 SE T1 gadolinium avant et après traitement CS Dumas JL Radiology 2000

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28 Sarcoïdose médullaire Bradley, Sarcoidosis Vasc Int Lung Dis 2006; 23: Syndrome médullaire svt associé à syndrome lésionnel Volontiers inaugurale et isolée Séquelles fréquentes T1 T2 T1 gado

29 Sarcoïdose naso-sinusienne Aubart, Medicine 2006; Meybeck Rev Mal Respir 2004; Zeitlin Am J Thinol % des cas Isolée initialement (20%) Chronicité: 67%>15 ans Localisations sévères (lupus pernio, SN, œil, cœur) Traitement difficile

30 a b c Sarcoïdose cardiaque 2 ème cause de mortalité Manifestations: -Troubles conduction (BBD+++) - TV/ESV - Dilatation VG - Mort subite Maladie focale ou multi-focale Excellente réponse tt Chapelon Medicine 2004

31 Sarcoïdose rénale 1.5% des cas; M/F créatininémie; anomalies discrètes du culot U atteinte initiale ou différée (20%) atteintes MP et extraP typiques hypercalcémie=32% (50% lété) fièvre initiale 20% réponse +++ prednisone évolution chronique amélioration incomplète fonction rénale (66% eGFR<60mL/mn/1.73m2) réponse finale prédite par réponse à 1mois réponse inversement corrélée / score fibrose Mahévas, Medicine 2009

32 Sarcoïdose et ITP Travail multicentrique du GSF de la SPLF > 20 cas ITP –Initialement sévère –Réponse au nouveau management recommandé pour ITP primaire –Sarcoïdose polyviscérale chronique Association vs partie intégrante?

33 Resistance to corticosteroids Rare need to eliminate diagnostic errors –TB or other infections; CBD; lymphomas Lung fibrosis Non compliance +++ Insufficient dose or association with an enzymatic inducer like rifampicine True resistance to corticosteroids –Actual prevalence? –Second line treatments –MDR cases (including resistance to infliximab)

34 Prise en charge thérapeutique Médecine fondée sur les « preuves » Traitements « spécifiques » Traitements dorganes Transplantations Prévention et information Perspectives

35 Traitement fondé sur les preuves Essais contrôlés vs placebo Corticothérapie générale* (n=4) APS* (n= 1) CSI* (n=6) Méthotrexate (épargne) (n=1) Etanercept et OPH (n=1) Infliximab* (n=1) Infliximab et localisations extrapulmonaires (n=1) Remarques Impossibilité éthique de priver les cas sévères de tt biais +++ sélection dans les essais Disparité de la maladie –Groupes homogènes –Nécessité de Scores validés Effet étayé individuellement par suspension/reprise Tt D Valeyre et V Cottin in « La pneumologie fondée sur les preuves », Margaux orange, 2008 *localisations pulmonaires

36 Indications de la corticothérapie Atteintes extraP SNC et P Œil résistant tt local Coeur NS et larynx Rein Peau (sévère) Ca++ AEG etc… Atteinte pulmonaire Poumon /EFR Poumon ( Rx) Stade II/III >6 mois Stade IV actif Sténoses br. HTP

37 CS: dose? quand? pour quelle durée? Lenjeu –Urgence ? (NORB; cœur; SNC; rein etc…) Dose –1/3 à 1mg/kg/24h –Bolus méthylprednisolone: OPH grave, SNC, rein? Résistance à tous les traitements Quand –Immédiatement ou après recul nouvelle atteinte; progression (poumon +++) Durée = ou >12 mois ne pas poursuivre si inefficace > 12 mois: si rebond; phénotypes chroniques (SNC…)

38 APS et IS: dans quelles circonstances Molécules –Méthotrexate 10/15/20 mg/sem per os ou IM –Azathioprine 150mg/j –Cyclophosphamide en bolus –Leflunomide 10/20mg/j –Mycofénolate mofétil Indications Résistance aux CS/CI/mauvaise tolérance/ épargne/ phénotypes chroniques sévères Efficacité f(localisations); délai de réponse > CS (3 8 mois) Lupus pernio thalidomide Peau, hypercalcémie; poumon APS Muscles méthotrexate

39 Critère dévaluation principal CVF (% préd) à 24 semaines Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006 Infliximab et sarcoïdose

40 Traitements dorganes Poumon –OLD et O2 ambulatoire; antifongiques; embolisation artérielle bronchique; résection daspergillome; traitements « asthme »; diurétiques; anticoagulants; anti-HTP Cœur –EES; antiarythmiques; IEC; β-bloquants; défibrillateurs implantables SNC –Antiépileptiques; dérivation ventriculaire; psychotropes; prise en charge psychologique Rein –antiHTA; IEC??? Endocrino –Substitution souvent définitives

41 Pathogénie Facteurs génétiques prédisposant: BTNL2 Facteurs environnementaux et/ou infectieux –BPC T régulateurs (PHRC) Troubles du métabolisme calcique Phénotypes cliniques –Génétique/étiologie –Granulomatose +/- diffuse ; atteinte dorgane +/- prononcée; fibrogénèse

42 Conclusion La sarcoïdose est une maladie rare (prévalence 5-20/ )* soulève de difficiles problèmes thérapeutiques dans un quart des cas. La sarcoïdose est mal connue et insuffisamment prise en charge dans beaucoup de Centres où un préjugé erroné prévaut encore sur sa bénignité. Il faut améliorer la prise en charge pour réduire les pertes de chance des patients. Baughman RP, Sarcoidosis, 2006

43 Remerciements: Equipe « thorax » dAvicenne, AP/HP: H Nunes, JM Naccache, D Bouvry, Y Uzunhan (Pneumologie); M Brauner et PY Brillet (Radiologie); M Kambouchner (Pathologie); E Martinod, A Seguin, MD Destable (chirurgie thoracique); C Planès (Université Paris Nord, EA 2363) GSF (groupe de travail de la SPLF): nombreux travaux et projets cliniques Equipes de recherche correspondantes: A Calender et Y Pacheco (transmission génétique des formes familiales); G Miyara, G Gorochov et Z Amoura (T Régulateur); JF Bernaudin (fibrogénèse pulmonaire); M Mahevas; GenPhenSar (Pr J Müller-Quernheim)

44 GSF (1) Groupe de travail multidisciplinaire officiel de la SPLF: sarcoïdose + granulomatoses sarcoid-like (BPC; DICV; médicaments) –> 10 disciplines (surtout P et MI) –Chercheurs (génétique; biol mol et cell; immuno; épidémio; microbiologiste, méthodologiste) –Toutes les régions; TOM-DOM; pays francophones et autres –Moyens: locaux; frais; « PNDS » soutenu par SPLF

45 GSF- réalisations/objectifs Recherche –1 PHRC en cours: transmission génétique des formes familiales (plvt de 50/100 familles) –3 PHRC soumis: tt sarc rein (3 sociétés); réhabilitation dans stade IV; vaccination antigrippe –Nbreuses études cliniques retro et prospectives « PNDS »: en cours avec HAS Relations avec Association Sarcoïdose infos Projet de plate-forme

46 Iannuzzi et al. N Engl J Med 2007 Noor et Knox. Clin Dermatol 2007


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