Mutants VHB et vaccination

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1 Mutants VHB et vaccination
Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005

2 HBV : particule de Dane ½ vie : - 1-2 j Production : - 1011-1013/J
Le plus mutable des virus à ADN: x 10-5/site/an Ag HBs: Proteines S, Pré S1 , PréS2 nucleocapside : Ag HBc + Ag HBe Virion infectant : Particule de DANE = enveloppe entourant capside + acide nucléique ADN : Polymerase et nucléaire F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

3 Génome VHB et phases de lecture

4 Variants ou mutants VHB ?
Variabilité naturelle commune Mutants : Facteurs exogènes Pression de sélection secondaire Thérapeutique Prophylactique F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

5 Les variants VHB -1- Conséquences virologiques de la variabilité génomique : Communes: Génotypes - sous types Différences cliniques de plus en plus évidentes selon le sous type et le génotype infectant Distribution distincte «  Distribution  révisable  » F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

6 Variabilité génétique commune
génotype A B C D E F G Sous types adw2 (ayw1) adw2 ayw1 Adr,adrq ayr,adw ayw2,ayw3 ayw4 ayw Adw adw2 Situation globale EU ouest USA,Inde Afrique centrale Japan Taïwan Indonesie Chine Asie Est Taïwan,Corée Chine , Japan Polynésie Méditerranée Inde Moyen Orient Afrique de l’ouest Amérique du sud et centrale USA EU Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

7 Les variants VHB -2- Conséquences virologiques de la variabilité génomique : Gène C Sévérité clinique Profils sérologique et de réplication virale AgHBe négatifs et réplication intense Fréquence : Génotype C > B et D Haute prévalence en Asie Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 Xu et al . Current gene therapy, 2003;3: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

8 Source: OMS 2002

9 Les mutants VHB Conséquences cliniques sur la variabilité génomique :
Gène P Antiviraux : Lamivudine, Adéfovir … Gène S En augmentation : programmes prophylactiques Vaccination Immunoglobulines Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

10 Les mutants VHB de surface (sVHB)-1-
Choix de l’Ag HBs pour vacciner : Comprend l’Ag déterminant du VHB Induit une réponse cellulaire et humorale Première démonstration du potentiel immuno - thérapeutique Voie de traitement en post exposition Mais risque de sélection de mutants sVHB Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3: Mancini et al . Proc. Natl. Acad.Sci, 1996; 93: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

11 Les mutants sVHB -2- Phénomène d’échappement au contrôle immunitaire .
Mutants agressifs, oncogènes et transmissibles Evénement : antérieur émergent ? Conséquence de la généralisation du vaccin ? Conséquence de l’augmentation des indications des immunoglobulines ? nouveaux – nés, greffés hépatiques Fréquent et menaçant ? Conséquences sur la population générale vaccinée Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

12 Mutants sVHB -3- Mutations des aminoacides de la région 137-147.
Mutation la plus fréquente : Substitution Glycine - Arginine : G 145 R Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3: Zuckerman. Lancet , 2000; 22: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

13 Mutants sVHB -4- Problèmes de détection: Techniques Aucun test :
Séquençage complet ou de fragment (RFLP*) Ac monoclonaux, EIA ! Aucun test : N’est validé N’est disponible *Restriction fragment length polymorphism Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8: Sham et al . Clin. Lab ; 46: Louisirirotchonakul, Viral . Immunol. 2004; 17: 440-4 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

14 Mutants sVHB -5- Pourtant :
10- 40% des porteurs de l’antiHBc isolé ont un AgHBs muté réplicatif Patients VIH +++ Echappement post immunisation connu Peu ou pas d’évaluation des échappements : à la vaccination aux immunoglobulines 8 Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8: Sham et al . Clin. Lab ; 46: Cooremen , J. Biomed. Sci. , 2001; 8: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

15 Mutants sVHB : Nouveaux nés -1-
Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV+ Unanime > 75 % : - Wilson, Vaccine, 1999;17: - Hsu, Hepatology, 1999; 30: - Hilleman , Vaccine, 2001; 19: Première détection 1987 Naples : un enfant porteur vacciné - Carman et al . Lancet, 1990; 336:325-29 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

16 Mutants sVHB : Nouveaux nés -2-
Prévalence inchangée! Risque jugé faible en Italie : 14 ans après l’adoption du programme de vaccination: efficacité >> la sélection du G 145 R: - Melé, CID, 2001;184: 905-8 Prévalence faible dans les zones de faible prévalence du VHB chronique : Italie , Angleterre , Allemagne - Melé , CID, 2001; 184: 905-8 - Ngui, JID, 1997; 176:1360-5 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

17 Mutants sVHB : Nouveaux nés -3-
Prévalence plus forte : VHB élevée Asie , Afrique (10-30%) Progression // extension de la vaccination Au Japon : Efficacité vaccinale à 95% ( 15 ans ) - Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18: Prévalence vaccinés >> non vaccinés - Hsu, Hepatology, 1999; 30: Hsu, Gut. 2004; 53: - Chen, CMI; 2000: - ZHU, Chinese Medical Journal, 2001;114:352-54 - Lee, JID, 1997; 176:427-30 - Chen , World J. Gastroenterol, 2003; 9: 304-8 - El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004; 59: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

18 Mutants sVHB : Nouveaux nés - 4 -
Facteurs de sélection : DNA VHB maternel élevé associé à l’infection par le génotype G … Solutions : Adaptation de protocoles prénataux Optimisation des protocoles Quantification virale et traitement antiviral maternel en fin de grossesse … Traitement intra - utérin par Ig Césarienne prophylactique Ngui, CID, 1998; 27:100-6 Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

19 Mutants sVHB : transplantés
Prévalence variable : 8-50 % mais souvent: Préexistants Patients prétraités résistants à la Lamivudine Mutants connus : 30% des patients réinfectant leur greffon Problèmes de détection biologique Ac monoclonaux, RIA Ijaz, J.Med.Virol., 2001; 63: Lu, JID, 2003; 187: F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

20 Association des mutants: gène Pol + gène S
Patients VHB chroniques traités : Lamivudine + vaccination Souches réplicatives et agressives tout particulièrement quand traitement maintenu! Leçons : Epargne ou association d’ antiviraux Rationnel dans le choix du moment de l’ immuno-prophylaxie des VHB chroniques Locarmini et al , Seminars in liver, 2003, 23(1):6-20 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

21 Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -1-
Une étude prospective : - He , J. Gastroenterol. Hepatol. , 2001; 16: Législation chinoise : obligation vaccinale: personnel de restauration 479 employés adultes testés : Sérologie : tous les marqueurs Ag et Ac EIA kit Abbott Chicago USA 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA VHB 3 ont un DNA VHB positif F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

22 Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -2-
176 sont vaccinés : Vaccin recombinant MSD 3 doses de 5 mcg M0-M1-M6 et testés un an après: 94,9 % soit 167 répondeurs Echec vaccinal : 9 AntiHBs négatif : 5, 1 % , 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs 6 patients HBV+ : 4 ont un Ac . AntiHBs , 2,3 % ont un mutant s HBV détecté par Nested PCR et séquençage direct du gène S 2 étaient infectés par le virus sauvage F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

23 Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -3-
PCR : vraie évaluation de l’efficacité vaccinale Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant Risque de diffusion des mutants sVHB dans les zones de forte endémie L’incorporation du pré S dans le vaccin conventionnel pourrait-elle : réduire cet échec vaccinal ? éradiquer l’infection par mutant sVHB ? F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

24 Les mutants sVHB: conclusion -1-
Une réalité qui deviendrait menaçante : Evidence : surtout en prophylaxie post infection Emergence : pour le moment essentiellement verticale Risque ultérieur: Super- infection Transmission horizontale Estimation : diffusion et remplacement du virus sauvage par le mutant de surface dans ans ! F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

25 Les mutants sVHB: conclusion-2-
Préoccupations: Tests de détection non disponibles Etudes épidémiologiques, géographiques Ré-adaptations des protocoles vaccinaux: Rationnel d’un vaccin différent et adapté en : Post exposition : N. Nés , patients chroniques et transplantés Pré - exposition : Prévention primaire générale Vaccins plus immunogènes. F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

26 La vaccination VHB actuelle
Nos recommandations Recommandations OMS Vigilance et suivi des populations : ID infectées par VHB Vaccinées en post exposition ( n.nés.. ) Importance de la virologie moléculaire Vaccination précoce F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

27 Programme de vaccination VHB des enfants et nouveaux nés OMS et états membres - 2003 -

28 350 M porteurs chroniques . 9ème cause de décès En Asie , 2/3 sont porteurs
Source: CDC 2002 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

29 Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005
Estimation du taux de prévalence et IC à 95% portage de l’Ag HBS /age et sexe Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

30 Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005
Estimation du taux de prévalence du portage de l’Ag HBs selon le contient de naissance Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

31 Estimation de la prévalence du portage de l’Ag HBs par inter-région
Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

32 Estimation de la prévalence de l’Ac antiHBc
Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005