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Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005.

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2 Mutants VHB et vaccination Faïza AJANA Avancées vaccinales 24 mars 2005

3 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 HBV : particule de Dane Ag HBs: Proteines S, Pré S1, PréS2 Ag HBs: Proteines S, Pré S1, PréS2 nucleocapside : Ag HBc + Ag HBe nucleocapside : Ag HBc + Ag HBe Virion infectant : Particule de DANE = enveloppe entourant capside + acide nucléiqueVirion infectant : Particule de DANE = enveloppe entourant capside + acide nucléique ADN : Polymerase et nucléaire ½ vie : j Production : /J Le plus mutable des virus à ADN: x /site/an

4 Génome VHB et phases de lecture

5 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Variants ou mutants VHB ? Variants : Variabilité naturelle commune Mutants : Facteurs exogènes Pression de sélection secondaire Thérapeutique Prophylactique

6 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Les variants VHB -1- Conséquences virologiques de la variabilité génomique : Communes: Génotypes - sous types Différences cliniques de plus en plus évidentes selon le sous type et le génotype infectant Distribution distincte « Distribution révisable »

7 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Variabilité génétique commune génotypeABCDEFG Sous types adw2 (ayw1) adw2 ayw1 Adr,adrq ayr,adw ayw2,ayw3 ayw4 ayw Adw ayw adw2 Situation globale EU ouest USA,Inde Afrique centrale Japan Taïwan Indonesie Chine Asie Est Taïwan,Corée Chine, Japan Polynésie Méditerranée Inde Moyen Orient Afrique de louest Amérique du sud et centrale USA EU Locarmini et al, Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20

8 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Les variants VHB -2- Conséquences virologiques de la variabilité génomique : Gène C Sévérité clinique Profils sérologique et de réplication virale AgHBe négatifs et réplication intense Fréquence : Génotype C > B et D Haute prévalence en Asie Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon Locarmini et al, Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20 Xu et al. Current gene therapy, 2003;3:

9 Source: OMS 2002

10 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Les mutants VHB Conséquences cliniques sur la variabilité génomique : Gène P Antiviraux : Lamivudine, Adéfovir … Gène S En augmentation : programmes prophylactiques Vaccination Immunoglobulines Locarmini et al, Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20

11 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Les mutants VHB de surface (sVHB)-1- Choix de lAg HBs pour vacciner : Comprend lAg déterminant du VHB Induit une réponse cellulaire et humorale Première démonstration du potentiel immuno - thérapeutique Voie de traitement en post exposition Mais risque de sélection de mutants sVHB Xu et al. Current gene therapy, 2003; 3: Mancini et al. Proc. Natl. Acad.Sci, 1996; 93:

12 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Phénomène déchappement au contrôle immunitaire. Mutants agressifs, oncogènes et transmissibles Evénement : antérieur émergent ? Conséquence de la généralisation du vaccin ? Conséquence de laugmentation des indications des immunoglobulines ? nouveaux – nés, greffés hépatiques Fréquent et menaçant ? Conséquences sur la population générale vaccinée Les mutants sVHB -2- Cooreman et al. J. Biomed. Sci., 2001; 8:

13 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Mutants s VHB -3- Mutations des aminoacides de la région Mutation la plus fréquente : Substitution Glycine - Arginine : G 145 R Xu et al. Current gene therapy, 2003; 3: Zuckerman. Lancet, 2000; 22:

14 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Problèmes de détection: Techniques Séquençage complet ou de fragment (RFLP*) Ac monoclonaux, EIA ! Aucun test : Nest validé Nest disponible Mutants sVHB -4- *Restriction fragment length polymorphism Cooreman et al. J. Biomed. Sci., 2001; 8: Sham et al. Clin. Lab. 2000; 46:161-3 Louisirirotchonakul, Viral. Immunol. 2004; 17:

15 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Pourtant : % des porteurs de lantiHBc isolé ont un AgHBs muté réplicatif Patients VIH +++ Echappement post immunisation connu Peu ou pas dévaluation des échappements : à la vaccination aux immunoglobulines Mutants sVHB -5- Cooreman et al. J. Biomed. Sci., 2001; 8: Sham et al. Clin. Lab. 2000; 46: Cooremen, J. Biomed. Sci., 2001; 8:

16 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV+ Unanime > 75 % : - Wilson, Vaccine, 1999;17: Hsu, Hepatology, 1999; 30: Hilleman, Vaccine, 2001; 19: Première détection 1987 Naples : un enfant porteur vacciné - Carman et al. Lancet, 1990; 336: Mutants sVHB : Nouveaux nés -1-

17 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Prévalence inchangée! Risque jugé faible en Italie : 14 ans après ladoption du programme de vaccination: efficacité >> la sélection du G 145 R: - Melé, CID, 2001;184: Prévalence faible dans les zones de faible prévalence du VHB chronique : Italie, Angleterre, Allemagne - Melé, CID, 2001; 184: Ngui, JID, 1997; 176: Mutants sVHB : Nouveaux nés -2-

18 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Prévalence plus forte : VHB élevée Asie, Afrique (10-30%) Progression // extension de la vaccination Au Japon : Efficacité vaccinale à 95% ( 15 ans ) - Hirochi, J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18: Prévalence vaccinés >> non vaccinés - Hsu, Hepatology, 1999; 30: Hsu, Gut. 2004; 53: Chen, CMI; 2000: ZHU, Chinese Medical Journal, 2001;114: Lee, JID, 1997; 176: Chen, World J. Gastroenterol, 2003; 9: El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004; 59: Mutants sVHB : Nouveaux nés -3-

19 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Facteurs de sélection : DNA VHB maternel élevé associé à linfection par le génotype G … Solutions : Adaptation de protocoles prénataux Optimisation des protocoles Quantification virale et traitement antiviral maternel en fin de grossesse … Traitement intra - utérin par Ig Césarienne prophylactique Ngui, CID, 1998; 27:100-6 Hirochi, J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18: Mutants sVHB : Nouveaux nés - 4 -

20 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Prévalence variable : 8-50 % mais souvent: Préexistants Patients prétraités résistants à la Lamivudine Mutants connus : 30% des patients réinfectant leur greffon Problèmes de détection biologique Ac monoclonaux, RIA Ijaz, J.Med.Virol., 2001; 63: Lu, JID, 2003; 187: Mutants sVHB : transplantés

21 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Association des mutants: gène Pol + gène S Patients VHB chroniques traités : Lamivudine + vaccination Souches réplicatives et agressives tout particulièrement quand traitement maintenu! Leçons : Epargne ou association d antiviraux Rationnel dans le choix du moment de l immuno- prophylaxie des VHB chroniques Locarmini et al, Seminars in liver, 2003, 23(1):6-20

22 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Une étude prospective : - He, J. Gastroenterol. Hepatol., 2001; 16: Législation chinoise : obligation vaccinale: personnel de restauration 479 employés adultes testés : Sérologie : tous les marqueurs Ag et Ac EIA kit Abbott Chicago USA 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA VHB 3 ont un DNA VHB positif Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -1-

23 F.AJANA – Avancées Vaccinales sont vaccinés : Vaccin recombinant MSD 3 doses de 5 mcg M0-M1-M6 et testés un an après: 94,9 % soit 167 répondeurs Echec vaccinal : 9 AntiHBs négatif : 5, 1 %, 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs 6 patients HBV+ : 4 ont un Ac. AntiHBs, 2,3 % ont un mutant s HBV détecté par Nested PCR et séquençage direct du gène S 2 étaient infectés par le virus sauvage Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -2-

24 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 PCR : vraie évaluation de lefficacité vaccinale Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant Risque de diffusion des mutants sVHB dans les zones de forte endémie Lincorporation du pré S dans le vaccin conventionnel pourrait-elle : réduire cet échec vaccinal ? éradiquer linfection par mutant sVHB ? Mutants sVHB dans la population non infectée et vaccinée -3-

25 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Les mutants sVHB: conclusion -1- Une réalité qui deviendrait menaçante : Evidence : surtout en prophylaxie post infection Emergence : pour le moment essentiellement verticale Risque ultérieur: Super- infection Transmission horizontale Estimation : diffusion et remplacement du virus sauvage par le mutant de surface dans ans !

26 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Préoccupations: Tests de détection non disponibles Etudes épidémiologiques, géographiques Ré-adaptations des protocoles vaccinaux: Rationnel dun vaccin différent et adapté en : Post exposition : N. Nés, patients chroniques et transplantés Pré - exposition : Prévention primaire générale Vaccins plus immunogènes. Les mutants sVHB: conclusion-2-

27 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 La vaccination VHB actuelle Nos recommandations Recommandations OMS Vigilance et suivi des populations : ID infectées par VHB Vaccinées en post exposition ( n.nés.. ) Importance de la virologie moléculaire Vaccination précoce

28 Programme de vaccination VHB des enfants et nouveaux nés OMS et états membres

29 F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005 Source: CDC M porteurs chroniques. 9ème cause de décès En Asie, 2/3 sont porteurs

30 Estimation du taux de prévalence et IC à 95% portage de lAg HBS /age et sexe Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

31 Estimation du taux de prévalence du portage de lAg HBs selon le contient de naissance Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

32 Estimation de la prévalence du portage de lAg HBs par inter-région Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

33 Estimation de la prévalence de lAc antiHBc Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005


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