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TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C Patrick Marcellin.

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1 TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C TRITHERAPIE DE LHÉPATITE C Patrick Marcellin

2 IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba 2001 RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée) 6% 16% 41% 55%

3 IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 PEG IFN + Riba 2001 RESULTATS DU TRAITEMENT (réponse virologique prolongée) 6% 16% 41% 55% AP + PEG IFN + Riba 2010 70%

4 - Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir - La résistance - La tolérance Trithérapie

5 Cycle de réplication du VHC : des cibles thérapeutiques potentielles

6 Enzymes du VHC Cibles Therapeutiques McGovern et al. Hepatology 2008 Replication complex

7 Monotherapie Telaprevir n=34 génotype 1 naifs

8 Tritherapie Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine Study Time (in Days) Limit of Quantitation Limit of Detection

9 - Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir - La résistance - La tolérance Trithérapie

10 Semaines de traitement N = 350 36 0 2412 TVR 750 mg q8h + Peg-IFN 2a + RBV Suivi 48 Advance: Telaprevir Naïfs, Génotype 1 TVR750 mg q8h + Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2a + RBV Suivi 6072 8 Peg-IFN 2a + RBV Suivi Pas de eRVR Peg-IFN 2a + RBV Suivi Peg-IFN 2a + RBV Suivi Pas de eRVR *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12

11 % SVR Advance Delta= 31% Jacobson et al, AASLD 2010

12 Advance Jacobson et al, AASLD 2010 %

13 TRITHERAPIE (Telaprevir) en fonction de la fréquence (2 ou 3 /jour) et du type dIFN PEG q8h; alfa-2aq8h; alfa-2bq12h; alfa-2aq12h; alfa-2b n/N = Marcellin et al. Gastroenterology in press

14 RVS chez les malades avec RVR RVR = rapid virologic response=undetectable HCV RNA at Week 4 q8h; alfa-2aq8h; alfa-2bq12h; alfa-2aq12h; alfa-2b n/N =29/3227/2930/3324/26 100 80 60 40 20 0 91 93 91 92 Patients with SVR (%)

15 36 0 2412 48 Realize: Telaprevir Non répondeurs, Génotype 1 6072 TVR 750 mg q8h + Peg-IFN 2a + RBV Suivi Peg-IFN 2a + RBV Peg- IFN 2a + RBV Peg-IFN 2a + RBVSuivi 284 Peg-IFN 2a + RBV Suivi TVR 750 mg q8h + Peg-IFN 2a + RBV N = 260 N = 130 *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 Semaines de traitement

16 % SVR Press Release Realize Delta= 47%

17 Realize RVP en fonction de la réponse antérieure

18 - Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir - La résistance - La tolérance Trithérapie

19 36 0 2412 48 Sprint-2 Boceprevir, Naïfs, Génotype 1 6072 *eRVR = ARN du VHC indétectable à S8 et S24 Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Suivi Peg-IFN 2b + RBV Peg- IFN 2b + RBVSuivi 4 Suivi Peg-IFN 2b + RBV Suivi Pas de eRVR Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Peg- IFN 2b + RBV eRVR 28 N > 1000 Semaines de traitement

20 % SVR Sprint-2 Delta= 28% Poordad et al., AASLD 2010

21 36 0 2412 48 RESPOND-2 : Boceprevir, Rechuteurs/Non Répondeurs, Génotype 1 6072 Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Suivi Peg-IFN 2b + RBV Peg- IFN 2b + RBVSuivi 4 Suivi Peg- IFN 2b + RBV Suivi Pas de eRVR Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Peg- IFN 2b + RBV eRVR N = 375 *eRVR = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement) Semaines de traitement

22 % SVR Respond-2 Delta= 45% Bacon et al. AASLD 2010

23 Respond-2: RVS en fonction de la réponse antérieure Bacon et al. AASLD 2010 %RVS

24 - Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir - La résistance - La tolérance Trithérapie

25 Résistancesensible résistant Anti-protease résistant sensible PEG+Riba

26 Telaprevir en monothérapie n=34 génotype 1 naifs

27 Inhibiteurs de protéase: des mutations croisées Inhibiteurs de protéase: des mutations croisées * Mutations associées à la resistance in vitro mais jamais décrites chez des patients à ce jour ** Mutations associées à la resistance in vitro C. Sarrazin and Zeuzem S. Gastroenterology. 2010; 138: 447-462.

28 EASL 2010 – Vierling et al Mutation de résistance au bocéprevir : persistance après larret traitement 0 0 20 40 60 80 100 0,511,52 V36M T54S R155K toute mutation Années après la fin du traitement Taux cumulatif de retour au virus sauvage Par type de résistance au bocéprévir (%) Taux de retour au virus sauvage selon le type de résistance au Bocéprévir

29 - Le concept - La trithérapie avec le Telaprevir - La trithérapie avec le Boceprevir - La résistance - La tolérance Trithérapie

30 Tolérance Telaprevir Boceprevir Rash (37%) Anémie x 2 (50%) (Sévère 7%) Anémie Dysgeusie Vomissement Arrêts pour ES: 13 – 20% Arrêts pour ES: 9-19% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

31 V De Ledinghen, personnal data Rash sous telaprevir

32 En pratique … Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++ Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir)Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir) Risque de résistance:Risque de résistance: –Nouvelles règles darrêt de traitement: si virémie positive à S4si virémie positive à S4 si rebond > 1logsi rebond > 1log Durée de traitement en fonction de la réponse (eRVR)Durée de traitement en fonction de la réponse (eRVR) Lead in phase:Lead in phase: Traitement à la carte ?Traitement à la carte ?

33 Conclusions La trithérapie permet un gain de RVS dau moins 30 % chez les patients génotype 1. Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des patients. Peu ou pas de données dans les populations particulières: coinfectés VIH, cirrhotiques, greffés….

34 -Génotype 1 -Cirrhose Child A -Non co-infecté HIV, HBV -Non répondeur partiel ou rechuteur ATU de cohorte Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN 2b + RBV Peg- IFN 2b + RBV Peg-IFN 2a + RBV TVR 750 mg q8h + Peg-IFN 2a + RBV 36 0 2412 48 284 Semaines de traitement Traitement OU


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