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Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants.

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1 Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants malades, Centre dInfectiologie Necker-Pasteur Centre National de Référence Mycologie et Antifongiques, Institut Pasteur, Paris

2 Mode daction sur Candida albicans Andes, AAC, 1999, 2000, 2001 Infection à C. albicans, souris neutropénique ComposéFongicidiePrédicteur et valeur requise EPAF Ampho BConc.-dep.Pic / CMI = 10*> 24h in vivo 5 FCTemps-dép.T > CMI = 25%> 12 h in vivo AzolésTemps-depAUC libre / CMI > 20 > 12 h in vivo CaspofungineConc.-dep.Pic / CMI = 10**>12h in vitro * administration toute les 72h** HMR3270

3 Manavathu, AAC 1998 Ampho BItraconazoleVoriconazole FongicideFongistatiqueFongistatique Activité antifongique sur Candida spp (n=8)

4 Mode daction sur Aspergillus Wiederhold 2004, 2006 Infection pulmonaire à A. fumigatus, souris neutropénique ComposéFongicidiePrédicteur et valeur requise Ampho BConc.-dep.Pic / CMI = 4* 5 FC Azolés CaspofungineConc.-dep.Pic / CMI = 10 à 20** * administration toutes les 72h** administration toutes les 48h

5 Manavathu, AAC 1998 Ampho BItraconazoleVoriconazole Tous fongicide Activité antifongique sur Aspergillus spp (n=18)

6 Antifongiques systémiques (1): Amphotéricine B et 5 FC

7 Antifongiques systémiques (2): Azolés

8 Antifongiques systémiques (3):

9 Structure et mécanisme daction

10 ergostérol squalène lanostérol acetyl-Co-A K+K+K+K+ azolés amphotéricine B Synthèse ac nucléiques Flucytosine Synth ß (1,3)- D-glucanes candines i.e. caspofungine Mode d'action des antifongiques

11 Liaison aux protéines et effet du sérum Nassar 95, Bartizal 97, Zhanel 2001

12 Mode daction et effet post-antifongique Andes, AAC, 1999, 2000, 2001 Infection à C. albicans, souris neutropénique ComposéFongicidiePrédicteur et valeur requise EPAF Ampho BConc.-dep.Pic / CMI = 10*> 24h in vivo 5 FCTemps-dép.T > CMI = 25%> 12 h in vivo AzolésTemps-depAUC libre / CMI > 20 > 12 h in vivo CaspofungineConc.-dep.Pic / CMI = 10**>12h in vitro * administration toute les 72h** HMR3270

13 Facteurs confondants dans la relation PK-PD Valeur de la CMI (pb de l'amphoB) Effet du plasma et des composés endogènes Défenses immunitaires Etat physiologique du champignon

14 Activité sur Candida dans un biofilm sur prothèse Kuhn, AAC 2002; Schinabeck AAC 2004 Activité Produitin vitroin vivo* Fungizone 0non fait Ambisome Azolés 0 0 Caspofungine ++non fait *Modèle de cathéter infecté par C. albicans, lapin

15 Optimisation de lutilisation de la flucytosine 1. Dosages plasmatiques (prévention de la toxicité) 2. Perfusion continue ? (maximiser T > CMI)

16 5-Flucytosine: cinétique Biodisponibilité orale de 90% Peu liée aux protéines plasmatiques. Passage dans leau totale (SNC, œil, …). Non métabolisée, élimination urinaire. Demi-vie 3-6 h pour CLcr de 100 ml/min. Dialysable

17 Toxicités concentration- dépendantes de la 5FC 1. Toxicité digestive (rôle de la flore) 2. Toxicité hépatique* 3. Toxicité hématologique* *Si C > 100 mg/l, 53 patients en USI, Vermes et al, Chemotherapy 2000.

18 Toxicités concentration- dépendantes de la 5FC: mécanismes 1. Conversion intracellulaire en 5FU. 2. Apport de 5FU en cas de conservation des flacons à une température > 25 °C. 3. Conversion intestinale en 5FU par la flore, après induction par 5FU (Harris, AAC, 1986)

19 Adaptation posologique de la 5FC 1.Zones cibles: le"pic" (0.5h après perf de 1h): mg/l la résiduelle: mg/l 2. Si Cpic 100 mg/l: Maintenir l'intervalle posologique Modifier la dose unitaire 3. Valeur cible en perfusion continue: 50 mg/l

20 5FC: doses recommandées ClcreatDose (mg/kg)Intervalle (h) > à à à 5024 < 10 doser Flacons 250 ml à 1% soit 2.5 g / flacon

21 Indications du dosage plasmatique de la flucytosine 1.Patient en hématologie ou cancéreux 2. Patient en USI (épuration extra-rénale) 3. Patients avec IR chronique CLcr < 10 ml/min 4. Association à lamphotéricine B (néphrotoxicité)

22 Optimisation de lutilisation de lamphotéricine B 1.Fungizone: perfusion continue OU Ambisome (réduction de la toxicité) 2. Ambisome: augmenter la posologie OU dose de charge (maximiser pic > CMI)

23 Amphotéricine B : Propriétés physico-chimiques Très faible solubilité dans leau (1 µM), amphotère Forme des complexes avec les stérols Forme des solutions micellaires avec les sels biliaires Fungizone = amphotericine B + desoxycholate Monomère (actif), oligomères (toxique), agrégats (inactif).

24 Amphotericine B : Caractéristiques de laction fongicide Très large spectre (levures et filamenteux) Fongicide, concentration dépendant (Ralph, AAC, 1991) Peu deffet inoculum (sauf Fusarium) Inhibé en présence de sérum Actif sur les germes intracellulaires (Van Etten, AAC, 1991) Moins actif en anaérobiose(Sokol-Anderson, JID, 1986)

25 Amphotéricine B : Toxicité clinique de la Fungizone Toxicité rénale : limitante, génère hypokaliémie, hypomagnésémie, augmentation de la créatininémie Fièvre et frissons dans 50 % des cas, peut conduire à l arrêt du traitement Baisse de l hématocrite de 20 à 30 % en quelques semaines, thrombopénie, granulopénie

26 Amphotéricine B : mécanisme de la toxicité immédiate Rogers DA, JID 1998 Au niveau des monocytes: Activation de la transcription de IL1 et TNF- : max en 4h, dose dépendante, inhibée par hydrocortisone Augmentation de la production de PGE2 Action de IL1, TNF- et PGE2 sur hypothalamus FIEVRE

27 Amphotericine B : Mécanisme de la néphrotoxicité 1 - Toxicité glomérulaire : réduction de la filtration glomérulaire Vasoconstriction rénale Contraction des cellules mesangiales 2 - Toxicité tubulaire Formation de pores membranaires par les oligomères d ampho B, facilitée par cholestérol

28 Amphotericine B : Conséquences du mécanisme daction La toxicité pour les cellules de l hôte dépend du cholestérol et des lipoprotéines La toxicité et l activité peuvent être modifiées par un excipient lipidique L activité dépend de l état des défenses immunitaires

29 Cinétique de lamphotéricine B chez lhomme Points clés Pas dabsorption orale Liaison aux lipoprotéines plasmatiques Volume de distribution élevé (2 L/kg) Cinétique triphasique avec demi-vie terminale longue (5 jours) Lélimination ne dépend pas de la fonction rénale

30 Cinétique des amphotéricine B lipidiques chez lhomme La cinétique est dose-dépendante : les paramètres varient avec la dose Par rapport à la Fungizone, les concentrations tissulaires sont - plus élevées dans: foie, rate, poumons - plus basses dans: reins, cerveau, cœur La captation par le SRH est moins importante pour l Ambisome

31 Fungizone en perfusion continue (1) Eriksson BMJ mg /kg/j, 2 groupes de 40 patients, créat < 300 µM, pas de prémédication à J1 * Réactions immédiates

32 Fungizone en perfusion continue (2) Eriksson, BMJ 2001 Perf 4HPerf Cont Durée ttt (j)12 (3 - 51)16 (3 - 89) Créat. fin. / ini CLcréat fin. / ini % hypoK2510

33 Relations entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur et la cinétique de l'amphotéricine B

34 Pharmacocinétique de l'amphotéricine B administrée sous différentes formulations

35 Toxicité de l'Abelcet vs Ambisome Wingard, CID 2000 Etude randomisée double aveugle. Neutropéniques. Abelcet 5mg/kg/j (n = 78) AmBisome 5mg/kg/j (n = 81) AmBisome 3mg/kg/j (n = 85) TOLÉRANCE GENERALE 88,5 % 66,2 % 48,1 % 45 % 51,8 % 49,4 % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% J1 sans prémédication J2 à 5 avec prémédication p < 0,001 % Réactions liées à la perfusion 26,9 % 42,3 % 62,8 % 6,2 % 14,8 % 25,9 % 5,9 % 14,1 % 29,4 % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% > 1,5 x base > 2 x base > 3 x base p < 0,001 TOLÉRANCE RENALE

36 Augmentation de posologie dAmbisome: efficacité Syriopoulou 2003Sundar 2003 Dose mg/kg/j Durée ttt (j)521 Succès J9090 %97.5 %90 % Taille rate J30 vs J cm- 4.5 cm*- 4.7 cm Fièvre J2 vs J0 - 2 °C- 2.6 °C*ND Traitement de la leishmaniose viscérale

37 Augmentation de posologie dAmbisome: tolérance Walsh, AAC 2001 WalshWingard Dose mg/kg/j103 Durée ttt (j)17 (3 – 42)7 (1-28) R° imméd.40 %49 % Créat x230 %14 % HypoK30 %22 % Anémie60 %37 %

38 Augmentation de posologie dAmbisome: efficacité ? Ambiload Traitement des mycoses invasives à filamenteux. Ambisome 3 vs 10 mg/kg/j pendant 10 j puis 3 mg/kg/j. 201 patients Cornely, CID 2007

39 Conclusions sur les formes lipidiques damphotéricine B Moindre toxicité que Fungizone (surtout Ambisome) Améliorent l index thérapeutique dans certains cas Lactivité de lAmbisome augmente avec la dose jusqu à 10 mg/kg/j Fungizone en perf continue : tox similaire à Ambisome Pas dindication au dosage plasmatique

40 Optimisation de lutilisation des azolés Dosages plasmatiques de: Itraconazole Voriconazole Posaconazole Fluconazole

41 Structure des azolés N Ketoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole * * * * RR

42 Mode daction et effet post- antifongique des azolés Andes, AAC, 1999, 2003, 2004 Infection à C. albicans, souris neutropénique: effet fongistatique ComposéLiaison prot.Prédicteur et valeur requise EPAF Fluconazole10 %AUC / CMI = 12 à 25 4 à 20h in vivo Voriconazole50 %AUCfree / CMI = 11 à 58 ND Ravuconazole96 %AUCfree / CMI = 10 à 36* > 12 h in vivo Posaconazole99 %AUCfree / CMI = 6 à 26 > 12 h in vivo * Dont 3 souches Flu-R

43 CMI critique des azolés pour C. albicans Composé Free AUC mg.h / L CMI critique mg / L CMI90 mg / L Fluconazole 400 mg OD (SDD: 16*)0.5 Itraconazole 200 mg BID 4.2* 0.25 (SDD: 0.25*) 0.12 Voriconazole 200 mg BID 201 (S: 1**)0.015 Posaconazole 400 mg BID * ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06 CMI critique = free AUC / 20 *Rex, CID 2002; **Pfaller, AAC 2006

44 Cmin plasmatique des azolés correspondant à la CMI critique Composé CMI critique mg / L Cmin critique mg / L Zone actuelle mg / L Fluconazole 400 mg OD 1611 (24 h) Itraconazole 200 mg BID 0.253* (12 h)> 0.5** Voriconazole 200 mg BID (12 h)0.8 – 2.5 ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06** candidose oro-pharyngée, Groll 2002 et prophylaxie, Glasmacher 1999 Cmin critique = C plasmatique résiduelle totale pour avoir AUC libre / CMI = 20 à la CMI critique

45 Bilan du suivi thérapeutique du voriconazole sur 26 mois Padoin C, 2004 Médiane, [interquartile] Voie IV (mg / L)Voie orale (mg / L) PicRésiduellePicRésiduelle [2.0 – 5.9][1.0 – 4.2][1.2 – 3.3][0.7 – 2.6] 126 patients, 203 résiduelles, 137 pics, age 1 – 85 ans, poso IV 40 – 400 mg bid, VO 50 – 500 mg bid 25 % de résiduelles trop basses !

46 Antifongiques azolés : toxicité liée à une exposition excessive 1.Tous: Cytolyse hépatique, cholestase dose dépendante plus fréquente après 1 mois de ttt plus fréquente si pathologie hépatique 2.Voriconazole: Troubles de la vision, transitoires, réversibles Tox rénale de lexcipient de la forme IV

47 Linéarité en dose unique per os Kétoco-, Itraco-, Vorico- nazolecinétique non linéaire AUC (h.ng/ml) B J J J J B J J J J Cmax (ng/ml) dose (mg) Mécanisme : saturation de l'effet de premier passage hépatique Itraconazole

48 aliments pH inducteurs enzymatiques neutropénie SIDA Facteurs modifiant l'absorption des azolés

49 Facteurs de variation de l'absorption des azolés Une réponse aux problèmes d'absorption de l'itraconazole : a une biodisponibilité supérieure de 30% à la gélule restaure une biodisponibilité élevée dans - le SIDA (indication approuvée) - les hémopathies malignes la solution d'Itraconazole - cyclodextrine Barone 1998; Groll 2002; Boogaerts 2001; Schmitt 2001

50 Voies délimination et demi-vie FlucoItracoVoricoPosaco Métabolisme 10 à 25 %95 % 14 % Effet de 1er passage % élimination rénale 70 à 90< 5 biliaire t 1/2 ( h ) Délai équi- libration ( j ) Dose de charge oui

51 Fluconazole : 2 fois la dose d'entretien à J1 Itraconazole : la dose d'entretien, toutes les 8h pendant 3 jours Voriconazole : IV1,5 fois la dose d'entretien à J1 PO 2 fois la dose d'entretien à J1 Posaconazole:Pas de dose de charge mais fractionnement 200 mg x 4 à J1 et J2 Dose de charge des azolés

52 Facteurs de variation de la cinétique des azolés insuffisance rénale insuffisance hépatique age polymorphisme génétique

53 Facteurs de variation: insuffisance rénale Voriconazole Itraconazole Fluconazole Cmax 0 20 %0 (à J1) AUC % t1/2ß 00 x 2 ( CLcr: ) x 3 ( CLcr < 20 ) Adaptation NonNonOui* posologique Suivi thérap. 0OuiOui comparaison au sujet sain * Diviser la dose unitaire par 2 ou 3

54 Facteurs de variation: insuffisance hépatique ItracoVorico Fluco Cmax x 2 (à jeun) x 2ND t1/2ß x 1.5 à 2 x 2ND AUC 0- x 2 x 2ND Adaptation poso. Oui* Oui* Non Suivi thérap. Oui OuiNon * Diviser la dose unitaire par 2 comparaison au sujet sain

55 Facteurs de variation: Polymorphisme génétique Homozygote Hétérozygote Homozygote rapide lent t1/2ß1 x 2 x 4 AUCt1 x 2 x 4 Posologie 200 mg bid x 1/2 x 1/4 Proportions : Asiatiques 15 à 20 % Caucasiens 3 à 5 % Voriconazole et statut CYP 2C19

56 Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses Les azolés sont inhibiteurs de la PGP et du CYP450: Fluconazole: 2C9 Itraconazole: 3A Voriconazole: 2C19, 2C9, 3A4. Leurs concentrations sont diminuées par: Phénytoïne et autres anticonvulsivants (x 2 à 5) Rifampicine (x 2 à 5), Névirapine, Efavirenz Antiacides (itraconazole gélule)

57 Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses Les concentrations de itra. sont augmentées par: IP-VIH (rito > indi > ampré, nelfi > saqui, ataza) x 2 à 3 Les concentrations de vori. sont augmentées par: IP-VIH ?? (indinavir : pas dinteraction) Oméprazole x 1.5 Groll 2002; Purkins 2003; Wood 2003

58 Modification de posologie du VCZ : - rifabutine - phénytoine Modification de posologie ou surveillance avec VCZ : - ciclosporine - tacrolimus - oméprazole - statines - benzodiazépines - sulphonylurées - warfarine - alcaloïdes pervenche - anti-protéases - anti-protéases (Indi) - inh non nucléosidiques Contre-indication avec VCZ : - astémizole - phénobarbital - carbamazépine - cisapride - pimozide - quinidine - rifampicine - sirolimus - terfénadine Voriconazole : Interactions médicamenteuses

59 Indications du dosage plasmatique des azolés 1.Itraconazole:contrôle de labsorption interaction médicamenteuse changement de posologie 2. Voriconazole:enfant, brulé interaction médicamenteuse métaboliseur lent CYP2C19 relation concentration/efficacité

60 Variations de la biodisponibilité du posaconazole (Noxafil) Labsorption est proportionnelle à la dose jusquà 800 mg Le fractionnement de la dose augmente lAUC Le repas (gras) augmente labsorption Lexposition nest pas modifiée par un traitement anti acide (sauf cimétidine) Courtney R, 2003, 2004

61 Posaconazole chez linsuffisant rénal Courtney et al. J Clin Pharmacol. 2005

62 Posaconazole chez linsuffisant hépatique Courtney et al. AAPS Abstract 3495.

63 Réponse thérapeutique et concentration de posaconazole QuartileNCmax (ng/ml) Réponse % % % % Walsh et al. CID 2007

64 PK du posaconazole chez les allogreffés avec GVH Krishna Pharmacotherapy 2007; patients inclus dans le protocole prophylaxie 5 infections émergeantes Les patients avec diarrhée ont une diminution de concentrationde 40% Concentrations médianes -Patients infectés:Cmax 635 g/ml -Patients non infectés:Cmax 1360 g/ml

65 Caspofungine: cinétique (1) Non absorbée par voie orale. Perfusion IV de 1h, toutes les 24h, 70 puis 50 mg/j. Demi-vie terminale h. Cinétique linéaire entre 5 et 100 mg. Liaison plasmatique 97% (albumine). Faible concentration dans le SNC. Elimination par métabolisme hépatique, métabolites inactifs.

66 Caspofungine: cinétique (2) Insuffisance hépatique Child-Pugh5 – 67 – 9 AUC+ 55 %+ 76 % Dose* (mg) * Dose dentretien

67 Caspofungine: cinétique (3) Interactions médicamenteuses Les inducteurs enzymatiques: rifampicine, névirapine, efavirenz, phénytoïne, carbamazépine, dexaméthasone, diminuent lAUC de la caspofungine de 30 %. Augmenter la dose dentretien à 70 mg/j

68 Caspofungine: cinétique (4) Interactions médicamenteuses Variation des concentrations CaspofungineCiclosporine CaspofungineTacrolimus + 30 % %

69 Caspofungine chez lenfant Etude Walsh, AAC enfants et ado de 2 à 17 ans, neutropéniques Comparaison de 3 posologies de caspofungine: 1mg/kg/j vs 50 mg/m 2 /j vs 70 mg/m 2 /j Etude cinétique à J1 et J4 50 mg/m 2 /j = exposition similaire à ladulte

70 Pharmacokinetics of echinocandins CaspofunginMicafunginAnidulafungin Cmax mg/d g/ml Beta t 1/2 (h) VD (L/kg)Under Invest t 1/2 hepatic impairt (h)NA t 1/2 maj renal impairt (h)NA Protein binding96%99.8%84% Urinary conc % plasma1.40.7< 0.1 CSF conc % plasmaNA < 0.1 Denning, Lancet 2003 Intravenous use only !Linear kinetics


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