La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité. Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité. Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et."— Transcription de la présentation:

1 Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité

2 Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

3 Hypersensibilité –Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

4 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

5 Phénomènes de type I Hypersensibilité immédiate –Liée aux IgE –Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène) –Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

6 IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

7 Pourquoi synthétise-t-on des IgE? Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4 + qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2 Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

8 Influence des cytokines Th1 (IFN-  ) et Th2 sur la sécrétion d’IgE

9 Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un lymphocyte T CD4 naïf? La nature et la maturité de la cellule présentatrice d’antigène –Cellules dendritiques : Th1 –Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2 Le climat cytokinique lors de la réponse –Climat cytokinique Th1 : Th1 –Climat cytokinique Th2 : Th2

10 Les facteurs transcriptionnels spécifiques associés au récepteur de l’IL-4

11 Facteurs transcriptionnels spécifiques à la voie de transduction de l’IL-4 En agissant sur ces facteurs transcriptionnels, on pourra moduler le climat cytokinique et la production des IgE…

12 La dégranulation Médiateurs primaires –Ils sont préformés donc réponse immédiate Médiateurs secondaires –Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

13 Les médiateurs des réactions de type I

14 Histamine Constituant majeur des granules (10%) Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs –H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue –H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac –H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

15 Leukotriènes et prostaglandines Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD 2 ) –plus tardifs –plus prolongés –beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

16 Cytokines et chimiokines Rôle direct : par exemple TNF-  des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives –Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles –IL-8 : recrutement des polynucléaires –IL-4 : diffusion de la réponse Th2

17 Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

18 Exemple de phénomènes de type I Dermatite atopique Rhinite pollinique Asthme Choc anaphylactique

19 Diagnostic des phénomènes de type I Dosage des IgE totales Dosage des IgE spécifiques (RAST) Tests cutanés

20 Traitement des phénomènes de type I Bloquer la dégranulation Bloquer l’activité des médiateurs –Antihistaminiques –antileukotriènes Limiter la synthèse d’IgE –Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation) –Soit en agissant sur la voie de l’IL-4 Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires –Corticoïdes –Anti-IL-5

21 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

22 Phénomènes de type II Des anticorps dirigés contre un antigène présent à la surface d’une cellule provoquent la destruction de celle-ci par ADCC ou activation de la voie classique du complément L’hypersensibilité est la conséquence de la destruction de la cellule elle-même

23 Exemple de phénomènes de type II Rejet hyperaigu des allogreffes Réactions transfusionnelles Erythroblastose foetale Anémies hémolytiques autoimmunes

24 Diagnostic des phénomènes de type II Démontrer la fixation de l’anticorps et/ou de facteurs du complément à la surface de la cellule cible –Soit par une technique d’immunofluorescence (ajout d’un anticorps anti-Ig humain couplé à une molécule fluorescente) –Soit par un test fonctionnel test de Coombs direct ou indirect Crossmatch (v. cours sur la transplantation)

25 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

26 Phénomènes de type III Résulte du dépôt local ou généralisé de complexes immuns –Activation du complément (voie classique) –Certains facteurs du complément sont des anaphylatoxines C3a, C4a, C5a : dégranulation des mastocytes et augmentation de la perméabilité vasculaire C35, C5a : chimiotactisme des neutrophiles –Lésions tissulaires par exocytose d’enzymes des polynucléaires neutrophiles

27 Phénomènes de type III généralisés Formation des complexes immuns dans le sang, dissémination des complexes via la circulation et dépôt selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés, surtout là où une filtration de plasma se produit physiologiquement –Glomérules des reins –Synoviales articulaires –Plexus choroïdes du cerveau –Artères en général

28 P. de type III généralisés : Taille des complexes immuns Qu’est-ce qui détermine la taille des complexes? –Le rapport antigènes/anticorps Les anticorps sont de plus grosses molécules que les antigènes (généralement) Pourquoi est-ce important? –Rapports différents avec la membrane basale Les petits complexes traversent la basale Les gros complexes se déposent sur la basale

29 P. de type III généralisés Exemple classique : la maladie sérique Fait suite à l’injection du sérum d’un animal chez un patient pour le protéger d’une toxine (p.ex. tétanos, diphtérie ou venin de serpent) Résulte du développement chez le patient d’anticorps dirigés contre les immunoglobulines de l’animal considéré

30 Maladie sérique Symptômes (quelques jours à quelques semaines après le traitement) –Fièvre –Eruption –Adénopathies –Arthrite –Glomérulonéphrite

31 Maladie sérique Jours après l’injection

32 P. de type III généralisé après une infection aiguë ou dans le décours d’une infection chronique

33 Phénomènes de type III et infection Aiguë –Glomérulonéphrite après infection à streptocoque  hémolytique de groupe A –Mononucléose infectieuse Chronique –Hépatite C –Endocardite bactérienne subaiguë

34 GN poststreptococciques D’abord formation de complexes in situ sur antigène planté –Les protéines de certaines souches de SBHA ont une affinité pour la basale glomérulaire et vont s’y « planter » –Sur ces antigènes initialement plantés, des anticorps peuvent se fixer et déclencher l’activation du complément –Certaines souches sont dites néphritogènes et d’autres pas. Puis phénomène de type III « vrais »

35 Infections chroniques et cryoglobulines

36 Cryoglobulinémie Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

37 Cryoglobulinémie Une cryoglobulinémie est définie par la présence, lorsqu’un sérum est laissé à +4°C d’un précipité qui a la propriété de se redissoudre lors du réchauffement du sérum

38 Cryoglobulinémie

39 Cryoglobulinémies Deux grandes familles –cryoglobulines monoclonales composées d’Ig avec uniquement une classe ou sous-classe de chaînes lourdes et légères –cryoglobulines mixtes qui sont composées de deux types d’Ig (mixtes)

40 Cryoglobulinémies mixtes Deux types –une des deux Ig est monoclonale mixte de type 1 (type II de l’ancienne classification des cryoglobulines) –les deux types d’Ig sont polyclonales mixte de type 2 (type III de l’ancienne classification des cryoglobulines)

41 Cryoglobulinémies mixtes fixation du fragment Fab’ 2 de l’IgM sur le fragment Fc des IgG polyclonales (Ig 1 ou IgG 3 ) –activité de type facteur rhumatoïde présence fréquence d’autres protéines dans les complexes –complément –antigène microbien (complexe immun avec l’IgG)

42 Symptômes liés aux cryoglobulinémies deux grands types –précipitation intravasculaire avec obstruction et ischémie d’aval Raynaud, érythrocyanose, gonflement douloureux des extrémités exposées au froid, nécrose distale –dépôts de complexes immuns (sans précipitation sensu stricto), activation du complément et vascularite (phénomène d’Arthus) purpura vasculaire des membres inférieurs et du tronc (plus déclenchés par la station debout que par le froid néphropathie glomérulaire polyneuropathie

43 Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes 20 à 50% des patients infectés par le HCV ont des cryoglobulines mixtes, généralement paucisymptomatiques –soit mixtes à composant monoclonal –soit mixtes polyclonales certains génotypes de HCV sont favorisants

44 Hépatite C et cryoglobulinémies mixtes deux types de mécanismes responsables –présence de RNA viral et d’anticorps anti-HCV dans les cryoprécipitats –infection de clones lymphocytaires B par le HCV et sécrétion d’IgM monoclonales

45 Présence de cryoglobulines mixtes polyclonales (type III) dans beaucoup d’infections chroniques...

46 Passage occasionnel du type polyclonal au type monoclonal (mixtes monoclonales) dans les infections par des agents qui interfèrent avec la différenciation des lymphocytes B (HCV, HIV)

47 Cryoglobulines

48 Phénomènes de type III localisés Constitution des complexes immuns ailleurs que dans la circulation (peau, poumon, …)

49 Phénomènes de type III localisés Phénomène d’Arthus

50 Phénomènes de type III localisés Phénomène d’Arthus Implications cliniques –certains types d’atteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

51 Diagnostic des phénomènes de type III Démonstration des complexes immuns dans la circulation : test au C1q

52 Test au C1q Ne mesure donc pas la quantité de C1q dans la circulation mais la quantité des complexes immuns!

53 Diagnostic des phénomènes de type III Consommation des facteurs du complément –Baisse du CH50 –Baisse de C3 et/ou de C4 Démonstation d’un dépôt local d’immunoglobulines et de complément (biopsie)

54 Traitement des phénomènes de type III

55 Déficit du complément et hypersensibilité de type III Double rôle du complément dans les phénomènes de type III –Responsable des lésions lytiques et de l’attraction locale de cellules inflammatoires –Facilite l’opsonisation des complexes immuns et leur élimination par les phagocytes du sang et de la rate

56 Déficit du complément et hypersensibilité de type III Les sujets qui présentent certains déficits du complément ont un risque accru de développer des phénomènes d’hypersensibilité de type III –C1q : risque de lupus érythémateux de 93% –C1r ou C1s : 57% –C4 : 75%

57 Digression : activation inadéquate du système du complément Ce ne sont pas des hypersensibilités à proprement parler puisque cette activation inadéquate peut se dérouler indépendamment de toute réponse de l’immunité adaptative

58 Systèmes de régulation du complément

59 L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

60

61 Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit se caractérise par une formation accrue de C2 kinine qui entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences parfois fatales (voies respiratoires, tube digestif) Forme génétique –Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise –Apparition d’une protéine anormale qui inhibe l’activité de l’inhibiteur (syndromes lymphoprolifératifs)

62 Déficit en inhibiteur de C1 estérase Diagnostic –Mesure de l’activité inhibitrice de C1estérase –Chute de C4 Traitement –Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) –R

63 Protéines régulatrices ancrées par un lien GPI DAF : decay accelerating factor –Favorise la dissociation de la C3 convertase HRF (homologous restriction factor) –Inhibe le MAC

64 Déficit ancrage GPI Lyse par le complément des cellules les plus fragiles : les hématies –Hémoglobinurie paroxystique nocturne

65 Autre exemple d’activation inappropriée du complément Le facteur C3 néphritique –Facteur qui stabilise l’activité de la C3 convertase de la voie alterne –Ce facteur est un autoanticorps

66 Voie alterne Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s) C3Bb : C3 convertase de la voie alterne Properdine : augmente la ½ vie de la C3 convertase de la voie alterne (5  30 minutes)

67 Facteur C3 néphritique Conséquences –Glomérulonéphrites (membrano-prolifératives à dépôts denses) –Lipodystrophie

68 Facteur C3 néphritique

69 Facteur C3 néphritique et lipodystrophie Le tissu adipeux est le principal producteur de facteur D (principalement dans la moitié supérieure du corps) En présence de facteur C3 néphritique, lyse des adipocytes par la voie alterne du complément

70 Rappel : balance Th1/Th2 Les phénomènes de types I, II & III dépendent d’une réponse de type Th2 alors que les phénomènes de type IV dépendent typiquement d’une réponse de type Th1.

71 Balance Th1/Th2

72 Phénomènes de type IV

73 Phénomènes de type IV ou hypersensibilité retardée Infiltration d’un organe par des lymphocytes T CD4 + auxiliaires de type Th1 et activation de macrophages, de lymphocytes T cytotoxiques, de cellules natural killer par les cytokines des lymphocytes auxiliaires; cette activation abîme l’organe infiltré

74 Exemples de phénomènes de type IV Réponse à certaines infections, ou corps étrangers –Granulomes Rejet aigu et subaigu des greffes Sarcoïdose De nombreuses maladies autoimmunes

75 Granulome

76 Diagnostic des phénomènes de type IV Biopsie Intradermoréaction

77 Sarcoïdose Granulomatose « tuberculoïde » d’étiologie inconnue Plusieurs antigènes impliqués, pas d’autoantigène identifié Activation continue de lymphocytes Th1 Polymorphismes HLA, TNF, …

78 Sarcoïdose Adultes jeunes (20-40 ans), plus souvent noirs Différentes localisations –Atteinte médiastino-pulmonaire –Atteintes cutanées Sarcoïdes Érythème noueux –Atteinte oculaire, cardiaque,…

79 Sarcoïdose

80 Diagnostic –Aucun test spécifique Enzyme de conversion de l’angiotensinogène Syndrome inflammatoire Hypercalcémie, accroissement de la 1,25 OH vitamine D –Fonction pulmonaire, lavagage alvéolaire etc.

81 Les inclassables Pénétration intracellulaire de certains anticorps –Certains autoanticorps (p.ex. anticorps antineutrophiles, anti-DNA) peuvent pénétrer dans les cellules et y provoquer des lésions Antigènes plantés et formation du complexe immun in situ Formation du complexe immun sur un support acelllulaire (p.ex. membrane basale glomérulaire dans la maladie de Goodpasture) Effets fonctionnels d’un anticorps (sans lésion tissulaire) : p. ex. anticorps dirigé contre un récepteur avec effet agoniste ou antagoniste

82 Les superpositions Dans dans de nombreux cas, on assiste à une superposition de phénomènes de plusieurs types.

83 Autoimmunité Développement d’une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi –Dans cette définition, on ne spécifie pas que c’est l’autoantigène lui-même qui a dû induire la réponse : il est donc possible qu’un agent infectieux initie une réponse dont les produits pourront interagir avec des éléments du soi.

84 Autoimmunité et maladie autoimmunitaire Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des individus asymptomatiques –Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

85

86 Hypersensibilité et inflammation, les bras armés d’un phénomène autoimmunitaire qui tourne mal et devient une maladie

87 Comment est maintenue la tolérance? Séquestration des autoantigènes –Tissulaire –Cellulaire –moléculaire Délétion centrale des clones autoréactifs –thymus Anergie des clones autoréactifs qui ont pu gagner la périphérie –Restriction du 2ème signal d’activation –Lymphocytes T régulateurs

88 Tolérance centrale (thymus)

89 Sospedra et al. 1998

90 Rupture de tolérance centrale Défaut d’expression d’une protéine du soi dans le thymus? Défaut d’apprêtement d’une protéine du soi par une cellule présentatrice d’antigène dans le thymus? Défaut d’apoptose des lymphocytes T autoréactifs dans le thymus

91 APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Distrophy

92 Régulateur transcriptionnel AIRE

93 APECED KO WT KO

94 Rupture de tolérance centrale Les altérations du thymus peuvent entraîner une rupture de tolérance centrale –Exemple : thymomes et myasthénie grave

95 Comment maintenir la tolérance périphérique? 1. Restreindre l’accès de l’organe aux lymphocytes T potentiellement autoréactifs 2. Réguler étroitement leur activation –Modèle d’activation à deux signaux et rôle des décisif des cellules présentatrices d’antigènes (en particulier les cellules dendritiques) –Rôle essentiel des lymphocytes T régulateurs (lymphocytes T CD4+ CD25+ FOX-P3)

96 Sites immunoprivilégiés Les lymphocytes pénêtrent difficilement dans certains sites soit parce qu’ils en sont séparés par une barrière physique (p.ex. barrière hémato-encéphalique) soit parce que l’organe exprime des facteurs solubles ou membranaires qui sont immunosuppresseurs (p. ex. œil, testicule, placenta)

97 Un exemple de « rupture de barrière » : la sclérose en plaques Tous les individus sains possèdent des lymphocytes dirigés contre la protéine basique de la myéline

98 La Sclérose en Plaques maladie démyélinisante du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes évolution par poussées de qq jours à qq semaines entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale plaques de destruction de la myéline avec une disparition locale des oligodendrocytes

99

100 Mais tous les individus ne font pas de SEP Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les molécules d’adhésion qui leur permettraient d’entrer dans le SNC La maladie peut apparaître si quelque chose induit l’activation périphérique de ces lymphocytes naïfs autoréactifs

101

102 Comment maintenir la tolérance périphérique? 1. Restreindre l’accès de l’organe aux lymphocytes T potentiellement autoréactifs 2. Réguler étroitement leur activation –Modèle d’activation à deux signaux et rôle des décisif des cellules présentatrices d’antigènes (en particulier les cellules dendritiques)

103 Modèle d’activation à deux signaux : Pour activer un lymphocyte T naïf, l’antigène (peptide + CMH II) ne suffit pas! Il faut absolument un second signal!

104 CD28 TCR CD4 CD80 ou CD86 TCR CD4 Activation (prolifération, différenciation) Pas d’activation Anergie

105 CD28 CD80 ou CD86 Lymphocyte T CD4 + Cellule présentatrice

106 + CD28 TCR CD4 CMH II Lymphocyte T CD4 + Seules les cellules présentatrices « professionnelles » peuvent exprimer CD80 et CD86 Cellule présentatrice d’antigène CD80 ou CD86

107 C’est le niveau d’activation de la cellule présentatrice d’antigène qui va déterminer si une tolérance ou une réponse immunitaire vont être induites…

108 Qu’est-ce qui active les cellules présentatrices d’antigènes? Des signaux de danger –Produits bactériens –Cellules nécrotiques (vs. apoptotiques) –Cytokines de l’inflammation

109 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD80 CD86 ContrôleLPS Galucci et al Majorité de cellules dendritiques tolérogènes

110 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD80 CD86 ContrôleLPS Galucci et al Majorité de cellules dendritiques activatrices (anti- tolérance)

111 CD11c (marqueur des cellules dendritiques) CD86 Galucci et al ContrôlesVivantsApoptotiquesNécrotiques Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi) Mort cellulaire non naturelle, résultant d’une agression

112 Donc, toute agression (infection, nécrose ischémique ou physicochimique) sera propice à la rupture de tolérance, à l’initiation d’un phénomène autoimmunitaire

113 Mimétisme moléculaire et infection Les lymphocytes T ne sont pas monoréactifs… Mason et al. 1998

114 Réactivité croisée Peptide du soi Peptide microbien A

115 Mimétisme moléculaire Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure) Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance (voir plus haut), un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi

116 Mimétisme moléculaire

117 Donc une infection peut initier un phénomène autoimmunitaire par plusieurs mécanismes Activation des cellules présentatrices d’antigènes et surexpression de CD80/CD86 Mimétisme moléculaire Présence de superantigènes microbiens

118 Determinant spreading Une phénomène autoimmunitaire débutant limité à un ou à quelques déterminants antigéniques va peu à peu s’étendre à d’autres déterminants de la même protéine puis à d’autres protéines de la même cellule puis du même organe  la rupture de tolérance fait « tache d’huile »

119 Determinant spreading Le climat inflammatoire créé par la première agression autoimmunitaire favorise la rupture de tolérance contre des autoantigènes qui n’étaient pas initialement impliqués… On trouve généralement de multiples autoanticorps dans une maladie autoimmunitaire donnée

120 Facteurs génétiques Histoire familiale « Cluster » de plusieurs maladies autoimmunitaires différentes chez le même patient ou dans une même famille Caractère polygénique Haplotypes HLA

121 Facteurs génétiques Histoire familiale « Cluster » de plusieurs maladies autoimmunitaires chez le même patient ou dans une même famille Caractère polygénique Impact sur l’autoimmunité elle-même ou sur ses conséquences possibles en aval (régulation de l’hypersensibilité ou de l’inflammation) Gènes codant pour cytokines, récepteurs de cytokines, autres molécules intervenant dans l’immunorégulation Molécules HLA

122 gènes potentiellement impliqués

123 HLA et maladies autoimmunitaires Implication directe d’une molécule HLA de classe I ou II ou déséquilibre de linkage avec gène immunorégulateur de la région centrale?

124 Un exemple : l’haplotype HLA A1B8DR3 nombreuses associations –perte accélérée de lymphocytes CD4 + dans l’infection par le VIH –diabète de type 1 (et dans une moindre mesure autres endocrinopathies autoimmunes) –maladie coeliaque –lupus érythémateux systémique –sclérodermie

125 L’haplotype HLA A1B8DR3 nombreuses associations –hypogammaglobulinémie commune variable (CVI) –déficit en IgA –sarcoïdose –cirrhose éthylique –cryoglobulinémie sur hépatite C

126 Un profil immunoinflammatoire intrinsèquement différent

127 HLA et autoimmunité vs. HLA et maladie autoimmunitaire La génétique des maladies autoimmuni- taires est complexe : –un contexe génétique favorisant l’autoimmunité elle-même est nécessaire, mais un contexte génétique particulier est en plus requis pour que cette autoimmunité se révèle sous la forme d’une maladie

128 Très important : avoir des anticorps ou des lymphocytes T dirigés contre un autoantigène ne veut pas dire qu’on est malade De nombreux sujets âgés ont des anticorps antinucléaires mais ne sont pas pour autant malades de lupus ou d’autre chose… Importance des critères cliniques dans le diagnostic des maladies autoimmunitaires

129 Sexe et maladies autoimmunitaires De nombreuses maladies autoimmunitaires sont plus fréquentes chez la femme : –8.5 x 10 6 patients souffrent de maladies autoimmunitaires aux Etats-Unis et 80% sont des femmes Pourquoi?

130 Sexe et maladies autoimmunitaires Réponses immunitaires plus vigoureuses chez les femmes (effet direct des oestrogènes sur les cellules immunitaires) Profil Th1 et proinflammatoire marqué sauf pendant la grossesse –Les maladies de type Th1 vont mieux (p.ex. sclérose en plaques) –Les maladies de type Th2 (anticorps) vont plus mal (p.ex. lupus)

131 Sexe et maladies autoimmunitaires –Influence d’un microchimérisme après les grossesses? –Gènes protecteurs sur le chromosome Y?

132

133 Deux grands types de maladies autoimmunitaires Rupture de tolérance fortuite et ponctuelle survenant sur un SI adaptatif « normal » –Problème « exogène » - spécificité d’organe Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer Rupture de tolérance survenant comme conséquence d’une dérégulation profonde des réponses du SI adaptatif –Problème « endogène « – maladie systémique – autres manifestations non autoimmunitaires Lupus, sclérodermie, Sjögren, …

134 Dans beaucoup de maladies de système, l’autoimmunité est une conséquence parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative Elle n’est donc pas nécessairement spécifique d’une maladie donnée (cf. anticorps antinucléaires dans de multiples maladies) Elle n’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie

135

136 Les maladies autoimmunitaires sont aussi classées selon le mode d’agression du tissu Anticorps (hypersensibilités type II, III et effets fonctionnels) Infiltration cellulaire (hypersensibilité de type IV)

137

138 Des exemples de maladies autoimmunitaires classées selon leur mode d’hypersensibilité par lequel elles se révèlent surtout…

139 Autoimmunité et hypersensibilité de type II Anémies hémolytiques autoimmunes –Voir cours d’hématologie –En bref : Classification selon la température à laquelle l’autoanticorps se fixe sur l’hématie (4° ou 37°), cette température dépend en fait des antigènes reconnus –Cf. agglutinines froides (autoanticorps antiérythrocytaires qui entraînent une agglutination à froid Importance de l’isotype de l’anticorps –IgM : bons activateurs du complément  hémolyse intravasculaire –IgG : moins bons activateurs  capture dans la rate (extravasculaire)

140 Autoimmunité et hypersensibilité de type II Purpura thrombopénique idiopathique ou maladie de Werloff

141 Goodpasture glomérulonéphrite et hémorragie pulmonaire (dépôts linéaires IgG et C3) autoanticorps contre un épitope de la chaîne  3 du collagène de type IV (membrane basale du glomérule, du poumon, de la cochlée, des plexus choroïdes, …) Forte association avec certains haplotypes HLA-DR, autres maladies autoimmunes Toxiques favorisant la révélation d’un épitope cryptique : hydrocarbures, tabac, pénicillamine

142 Goodpasture

143 Autoimmunité et hypersensibilité de type III Lupus érythémateux systémique Vascularites … En fait, mélange de phénomènes de type II, III et d’effets cytotoxiques directs des autoanticorps

144 Lupus érythémateux

145 Lupus érythémateux systémique systémique (ou disséminé) vs localisé à la peau (lupus discoïde) maladie inflammatoire touchant surtout les femmes jeunes et évoluant par poussées très largement multifactoriel ensemble de syndromes possédant des mécanismes en partie distincts

146 Lupus discoïde Rare évolution vers le lupus systémique : 5%

147 Lupus érythémateux systémique prévalence des symptômes du LED Arthrite et arthralgies (91.6%) Fièvre (83.6%) Lésions cutanées (71.5%) Adénopathies (58.6%) Anémie (56.5%) Lésions digestives (53.2%) Myalgies (48.2%) Lésions rénales (46.1%) Pleurésie (45%) Péricardite (30.5%) SNC (25.5%)

148 Lupus érythémateux systémique anticorps antinucléaires –cellules de Hargraves (LE) (1948) phagocytose par des neutrophiles de noyaux cellulaires opsonisés (grand phagosome coloré en rose par le MGG et positif en Feulgen) –immunofluorescence sur cellules Hep-2 (lignée tumorale humaine) très sensible mais peu spécifique d’un état pathologique donné : 5% des sujets normaux ont des anticorps antinucléaires

149 Anticorps antinucléaires

150 Biais de sélection positive des lymphocytes B vers la production d’anticorps possèdant une affinité pour les antigènes ubiquistes du milieu intracellulaire Sélection négative (incomplète) Séquestration des antigènes nucléaires sauf en cas d’apoptose

151 Immunité antinucléaire Banale : tout le monde présente des anticorps nucléaires La pathologie peut résulter –D’un défaut de sélection négative –D’une stimulation périphérique des clones qui ont échappé à la sélection négative (exhibition des antigènes nucléaires par les cellules en apoptose) Apoptose accrue (médicaments, UV) Déficit de clairance des cellules apoptotiques –D’une aide accrue des lymphocytes T (hypermutation somatique, commutation isotypique)

152 Anticorps antinucléaires

153 Immunofluorescence Hep-2 homogène –diffuse : dsDNA, histones, topoisomérase –annulaire : dsDNA moucheté –fréquents, peu spécifiques –ribonucléoprotéines, centromères nucléolaire cytoplasmique appareil mitotique

154 Lupus érythémateux systémique Grande variété d’autoanticorps Dirigés contre les acides nucléiques et les protéines associées à la réplication du DNA et à la transcription –ribonucléoprotéines (RNP) snRNP scRNP (Ro/SSA et La/SSB) Sm (épissage du pré-RNA) –Chromatine et ses composants –DNA double brin –Histones

155 Anticorps anti-DNA Anticorps dirigés contre le DNA simple brin, double brin ou les deux (1957)

156 Anticorps anti-DNA chez les sujets normaux, présence d’IgM anti-DNA simple brin –anticorps naturels, de faible affinité, réactivité croisée pour autres autoantigènes comme la myosine ou la thyroglobuline dans les conditions pathologiques –anticorps contre DNA double brin –IgG plutôt qu’IgM forte affinité pour le DNA, activation du complément, charge des anticorps ou des complexes immuns

157 Détection des anti-DNA 60-83% des patients lupiques ont des anticorps anti-dsDNA 0% des sujets normaux ont des anticorps anti-dsDNA

158 Détection des anticorps anti- dsDNA

159 Détection des anticorps in situ Biopsie cutanée –Peau pathologique –Peau saine Spécifique : IgG et C1q Moins spécifique : IgM et C3

160 Caractère pathogène des anticorps anti-DNA complexes immuns circulants reconnaissance d’antigènes « plantés » pénétration intracellulaire Polyspécificité

161 –structures protéiques laminine, protéoglycanes, tubuline, vimentine, spectrine –structures polysaccharidiques polysaccharides bactériens –structures phospholipidiques cardiolipine

162 Syndrome antiphospholipidique Anticoagulant lupique=anti-cardiolipine anticorps dirigés contre des néoépitopes de certaines protéines circulantes (ß2-glycoprotéine I (ß2GI) et prothrombine) créés par la liaison à des phospholipides Phénomènes thrombotiques, thrombocytopénie, avortements spontanés, anémie hémolytique activation du système de la coagulation, activation de la protéine C, diminution de la protéine S libre

163

164 Vascularites

165 Autre exemple : les vascularites à ANCA Anti-Neutrophile Cytoplasmic Antibodies –95% des patients atteints de maladie de Wegener ont des ANCA Deux types d’ANCA – réactivité cytoplasmique (c-ANCA) protéinase 3 –réactivité périnucléaire (p-ANCA) myélopéroxydase élastase

166 Caractère pathogène direct des ANCA Anti-Pr3 –pénètrent dans la cellule intacte –effets fonctionnels (préviennent l’inactivation de la Pr3 par l’  1-antitrypsine) –amplifient l ’activation des neutrophiles (chémotactisme, adhésion à l’endothélium, sécrétion d ’IL-8,…) –Présence de Pr3 dans cellules endothéliales?

167 Autoimmunité et autoanticorps agonistes ou antagonistes de récepteurs Anticorps anti-récepteurs de la TSH Anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (myasthénie grave) Anticorps anti-facteur intrinsèque (maladie de Biermer)

168 Maladie de Graves-Basedow (voir cours d’endocrinologie) Thyroïdite autoimmune de type 3 avec autoanticorps anti-récepteurs de la TSH et hyperthyroïdie

169 Maladie de Biermer (voirs cours de gastro- et d’hématologie) Autoanticorps anti-facteur intrinsèque –Malabsorption de la vitamine B12 Autoanticorps anti-récepteur de la gastrine –Achlorhydrie

170 Myasthénie grave

171 Autoimmunité et hypersensibilité de type IV Infiltration d’un organe par des lymphocytes T activés dont le TCR est spécifique d’un autoantigène présent dans l’organe considéré

172 Thyroïdite de Hashimoto Altération fonctionnelle de la thyroïde par des réactions de type IV

173 Diabète de type 1 (voir cours de diabétologie) destruction à médiation immunitaire des îlots de Langerhans

174 Superposition de phénomènes de type IV et de développement d’autoanticorps Diabète de type 1 : îlots agressés par des lymphocytes T mais présence d’autoanticorps peu ou pas pathogènes mais utiles au diagnostic (ICA : Islet cell antibodies) Thyroïdites de Hashimoto : présence d’anticorps anti-thyroglobuline, anti-thyroperoxidase (peu pathogènes), parfois développement d’anticorps anti-récepteurs de la TSH Biermer : en plus des autoanticorps, infiltration de la muqueuse par des cellules mononuclées (phénomène de type IV) et atrophie

175 Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi Réponse autoimmunitaire Hypersensibilité (I, II, III, IV, …) Inflammation Lésion d’organe, maladie Stimuli non immunitaires Régulation inadéquate des réponses

176 Maladies qui se manifestent par une hypersensibilité de type IV mais dont l’élément déclenchant est inconnu (autoimmunité, agent infectieux??)

177 Polyarthrite rhumatoïde Maladie fréquente (4% de la population féminine, 1% de la population masculine) Rhumatisme inflammatoire chronique Manifestations extra-articulaires nombreuses Multiples autoanticorps mais aucun pathognomonique (ni pathogène?)

178 Polyarthrite rhumatoïde Affection très hétérogène Contexte génétique –DR4 séquence « à risque » de certains allèles de DBR1 –TNF- , IL-1 et IL-10 Environnement –EBV, rétrovirus, toxiques (silice, tabac), transfusions

179 Polyarthrite rhumatoïde

180 Facteur rhumatoïde –Waaler-Rose : agglutination par le sérum de PR de globules rouges de mouton sensibilisés par un anticorps de lapin à concentration subagglutinante. Test moderne : latex –Le plus souvent IgM qui lient 5 molécules d ’IgG par leur fragment Fc –Reconnaissance du domaine CH2 de l’IgG –plus rarement IgG, IgA voire IgE

181 Polyarthrite rhumatoïde Facteur rhumatoïde –présent chez 90% des malades –présent chez 2-10% des normaux –titre non corrélé avec sévérité affection –présent dans les plasmocytes infiltrant la synoviale –intervention possible dans l’initiation de la synovite rhumatoïde (phénomène de type III) (reste à prouver!)

182 Polyarthrite rhumatoïde Infiltration des synoviales articulaires par des lymphocytes T CD4 + de type Th1 –Spécificité antigénique inconnue Autoantigène : protéine citrullinée, gp39 du cartilage? Antigène viral? Via l’IFN- , induction d’une production importante de cytokines inflammatoires par les macrophages locaux

183

184 Cytokines inflammatoires TNF-  –Rôle central car effet autocrine et paracrine sur la sécrétion des autres cytokines inflammatoires IL-1, IL-6, IL-8 (chimiotactisme des polynucléaires), GM-CSF –Stimule la dégradation du tissu conjonctif en entraînant la libération de métalloprotéinases

185 Les maladies inflammatoires de l’intestin (rectocolite, Crohn)

186 Réponse Th1 explosive dirigée contre les antigènes de la flore intestinale normale

187

188 Accroissement du nombre de macrophages sécréteurs de TNF-  dans la lamina propria des patients atteints de Crohn

189 Stratégies pour neutraliser l’action du TNF-  dans la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l’intestin et les autres phénomènes de type IV

190 Récepteur soluble Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig pour stabiliser) Anticorps monoclonal Infliximab (IgG1 chimérique)

191 Le problème avec les mAb murins ou chimériques

192 NF-  : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

193

194 Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-  B

195 Inducteurs de NF-  B

196 Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a qui passe par le NF-  B

197 Régulation de l’activité NF-  B par le facteur I-  B lui même contrôlé par la kinase IKK (I-  B Kinase) phosphorylation  ubiquitination  dégradation dans le protéasome

198

199 Sels d’or Corticoïdes : Synthèse accrue d’I  -B et/ou antagonisme direct de NF-  B

200 Beaucoup de médicaments anti- inflammatoires anciens ou nouveaux sont en fait des régulateurs de l’activité NF-  b, soit directement soit via I-  b ou via la kinase de I-  b (si la kinase est inhibée, I-  b n’est plus dégradé et NF-  b n’entre plus dans le noyau)


Télécharger ppt "Hypersensibilités, inflammation, autoimmunité. Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et."

Présentations similaires


Annonces Google