Les hypersensibilités

Présentation au sujet: "Les hypersensibilités"— Transcription de la présentation:

1 Les hypersensibilités

2 Hypersensibilité Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

3 Allergie Capacité pour un organisme présensibilisé à une substance exogène de réagir spécifiquement, et ce d’une façon « altérée » lors de la réintroduction de cette substance Au sens large, l’allergie désigne le développement d’un phénomène d’hypersensibilité face à un antigène de l’environnement

4 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

5 Réactions de type I Réaction qui suit immédiatement l’exposition à un antigène de l’environnement (allergène) Notion de sensibilité anormale à un antigène banal Atopie : terme qui regroupe les différentes présentations cliniques des réactions de type I : asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et allergie alimentaire Le terme d’allergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction d’hypersensibilité immédiate. En fait, le terme d’allergie n’implique pas nécessairement un phénomène de type I (question d’usage)

6 Rôle des IgE et des mastocytes
Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines » Expériences d’Ishisaka et al. (1967) neutralisation de l’activité réagine par des antisera de lapin

7 Ishisaka et al. 1967

8 Rôle des IgE et des mastocytes
Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines » Expériences d’Ishisaka et al. (1964) l’activité réagine est neutralisable par un sérum de lapin anti-sérum humain complet mais par un sérum de lapin anti-IgG, IgM, IgD ou IgA nouvelle Ig baptisée IgE (de l’antigène E de la jacobée)

9 IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

10 La synthèse d’IgE est généralement restreinte à la réponse antiparasitaire
indépendemment de leur spécificité antigénique, certains extraits protéiques de nématodes favorisent la synthèse d’IgG1 et d’IgE soit en stimulant directement les lymphocytes B soit en favorisant la différenciation Th2 des lymphocytes T CD4 (IL-4 & IL-13)

11 Certains individus produisent des IgE contre des antigènes non parasitaires de l’environnement

12 Les individus sont dits atopiques, les antigènes (non parasitaires) en question sont dits allergènes

13 Chez les atopiques, tous les antigènes ne sont pas des allergènes

14

15 Exemple pollen de jacobée (ragweed)
Cinq fractions allergéniques E et K responsables de réponses allergiques chez 95% des sujets atopiques Ra3, Ra4 et Ra5 responsables de réponses allergiques chez 20% des sujets atopiques seulement

16 Les allergènes sont généralement des petites protéines (15. 000 à 40
Les allergènes sont généralement des petites protéines ( à kd) ou des haptènes mais le déterminisme physico-chimique de l’allergénicité reste mal compris

17 Rôle de la dose et de la voie de présentation de l’antigène
Une introduction de l’antigène au niveau des épithélias (respiratoires ou digestifs) est généralement plus propice au développement de phénomènes atopiques

18 IgE

19 IgE faible concentration dans le sérum (beaucoup plus faible que les autres classes), même chez les atopiques concentration exprimée en UI/l et non g/l Demi-vie très courte (2-3 jours) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs

20 Deux types de récepteurs pour les IgE
Lymphocytes B, macrophages, éosinophiles Mastocytes et basophiles

21 Les cellules FceRI+ sont les acteurs de l’atopie : mastocytes et basophiles

22

23

24 Mastocyte Forme tissulaire du basophile, associée aux épithelias (peau, arbre respiratoire, système digestif)

25 Mastocyte

26 Mécanismes de la dégranulation des mastocytes et des basophiles
Mécanismes dépendants des récepteurs FceRI (et des IgE qui y sont liées) Mécanismes indépendants des FceRI anaphylatoxines C3a, C4a, C5a médicaments divers (ACTH synthétique, morphine, codéine, ...) lectines (fraises,...) ionophores calciques

27 Mécanismes IgE dépendants

28 L’agglutination croisée (crosslinking) de plusieurs FceRI par une même molécule d’allergène est indispensable

29 Transduction du signal de dégranulation

30 Grande importance des flux calciques dans la dégranulation
Mécanismes « classiques » via IP3 et réticulum endoplasmique mécanismes propres aux mastocytes conversion de la phosphatidylsérine (PS) en phosphoéthanolamine (PE) méthylation de la PE en phosphatidylcholine (PC) par les phosphatidyl-methyl-transférases (PMT I et II)

31 Importance d’un accroissement fugace de l’AMPcyclique dans le processus de dégranulation

32 Les agents qui interfèrent avec les flux calciques ou avec le cycle de l’AMP cyclique inhibent la dégranulation

33 Dégranulation dégranulation de médiateurs préformés (médiateurs primaires)  effet immédiat synthèse de nouveaux médiateurs (secondaires)  effet plus tardif phospholipase A2 PC LysoPC+acide arachidonique leukotriènes et prostaglandines

34 Les médiateurs des réactions de type I

35 Histamine Constituant majeur des granules (10%)
Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

36 Leukotriènes et prostaglandines
Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

37 Cytokines Rôle immédiat : par exemple TNF-a des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles IL-8 : recrutement des polynucléaires IL-4 : diffusion de la réponse Th2

38 Quelques exemples cliniques
Choc anaphylactique Rhinite allergique Asthme Augmentation de la sensibilité de la trachée et des bronches à des stimuli variés qui induisent un rétrécissement diffus du calibre des voies respiratoires, dont le degré varie soit spontanément soit sous l’effet du traitement

39 Asthme asthme intrinsèque : stimuli non allergéniques
asthme extrinsèque : stimuli allergéniques

40 Les deux phases de l’asthme extrinsèque

41 Pourquoi certains individus développent-ils plus de phénomènes d’hypersensibilité immédiate?

42 Qu’est-ce qui rend un individu atopique?
Histoire familiale fréquente loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne b du récepteur de haute affinité pour les IgE Mais rôle importants de facteurs de l’environnement (concordance <50% chez jumeaux homozygotes)

43 Lymphocytes Th1 et Th2

44 Régulation Cytokines Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux
synthèse d’IgE différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 IL-5 maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

45 IL-4 et IgE

46 Amplification par l’IL-4
L’IL-4 produite localement par les mastocytes ou par des lymphocytes Th2 déjà différenciés influence la différenciation Th2 de clones qui interagissent pour la première fois avec leur antigène Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs pour l’IL-4, la présence d’IL-4 lors de leur activation initiale les oriente vers une différenciation Th1

47 IL-4 et différenciation Th2
Les détails moléculaires de cette figure ne sont pas matière d’examen pour les candidatures médecine ou SBIM

48 IFN-g et IgE

49 La polarisation Th1/Th2 des réponses dépend largement de la cellule présentatrice qui initie la réponse

50 Atopie et cellules présentatrices
Asthme atopique : sécrétion réduite d’IL-12 par les monocytes sanguins et les macrophages bronchiques; infiltration par des cellules dendritiques immatures Dermatite atopique : sécrétion accrue de PGE2 par monocytes (la prostaglandine E2 inhibe les réponses de type Th1)

51 Différenciation Th1/Th2 dans le poumon

52 Rôle des cellules dendritiques immatures (DC2) dans l’induction des réponses de type Th2
L’état fonctionnel des cellules dendritiques pulmonaires est différent chez les sujets atopiques Il y a plus de cellules dendritiques immatures qui, à la différence des cellules dendritiques matures, orientent préférentiellement les lymphocytes T naïfs vers une différenciation Th2

53 Rôle des facteurs de l’environnement
Rôle protecteur de l’allaitement maternel Infections respiratoires La moindre fréquence de certaines infections dans l’enfance (hygiène, vaccins) pourrait expliquer la plus grande fréquence de phénomènes atopiques Pollution (diesel) les particules de diesel sont de puissantes inductrices des réponses de type Th2 et de l’IL-4

54 Diagnostic tests cutanés
injection intradermique ou application épicutanée

55 RIST (quantification des IgE totales)

56 RAST (quantification des IgE spécifiques)

57 Traitement agir sur le phénomène de dégranulation et ses conséquences
tenter de moduler la balance Th1/Th2

58 Pas matière d’examen de candidature
+ antileukotriènes! Pas matière d’examen de candidature

59 Traitement agir sur la balance Th1/Th2 : désensibilisation

60 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

61 Réactions de type II Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple) Destruction directe de cellules par des anticorps soit via une activation du complément soit par phénomène d’ADCC soit par opsonisation

62 Exemple de réaction de type II : les réactions transfusionnelles

63 Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO
Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM réaction immédiate due aux IgM activation du complément hémolyse massive toxicité liée à l’hémoglobine libre

64 Autres groupes sanguins
Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc. Réactions plus tardives liées à des IgG Activation moins efficace du complément Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le foie Pas d’hémoglobine libre dans le sang

65 Maladie hémolytique du nouveau-né

66 Anémie hémolytique liée à des médicaments
Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge. D’éventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

67 Maladies autoimmunitaires
Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires d’IgG et de C3b)

68 La maladie de Goodpasture
Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

69 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

70 Phénomènes de type III Liés à la formation de complexes immuns
Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

71 Phénomènes de type III Formation des complexes dans les tissus
phénomène de type III localisé Formation dans le sang dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau

72 Phénomènes de type III localisés
Phénomène d’Arthus

73 Phénomènes de type III localisés
Phénomène d’Arthus Implications cliniques certains types d’atteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

74 Phénomènes de type III généralisés
Quand une grande quantité d’antigène entre dans la circulation et se lie à des anticorps La taille des complexes est déterminée par le rapport antigène/anticorps dans le complexe excès d’antigène : petits complexes excès d’anticorps : gros complexes

75 Importance de la taille des complexes immuns dans les phénomènes de type III
Les complexes de petit PM sont plus dangereux que les gros car il sont plus difficilement phagocytés La taille intervient aussi dans le degré de « pénétration du complexe » complexes de petit PM : pénétration sous l’épithélium complexe de PM moyen : dépôt sur la membrane basale

76 Maladie sérique

77 Maladie sérique Symptômes Fièvre Eruption Adénopathies Arthrite
Glomérulonéphrite

78 Phénomènes de type III Parfois postinfectieux
glomérulonéphrite postinfectieuses (certains streptocoques) hépatites mononucléose malaria ...

79 Phénomènes de type III Parfois médicamenteux Parfois autoimmuns
les réactions médicamenteuses peuvent impliquer plusieurs types d’hypersensibilité! Parfois autoimmuns Lupus érythémateux complexe d’anticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.

80 Phénomènes de type III Attention petite faute dans le Kuby
le Goodpasture n’implique pas de phénomènes de type III (l’anticorps se fixe sur l’antigène au sein du tissu, il n’y pas de formation de complexes immuns au niveau du sang); il n’y d’ailleurs pas de lésions disséminées dans le Goodpasture : les lésions restent strictement localisées là où l’autoantigène est présent (glomérule et poumon)

81 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

82 Phénomènes de type IV Aussi DTH : delayed type hypersensitivity
Hypersensibilité retardée Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome

83 Phénomènes de type IV le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III) la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

84 Phénomènes de type IV interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses ex. granulomes tuberculeux interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires

85 Phénomènes de type IV Diabète de type I