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Les hypersensibilités. Hypersensibilité Mode de réponse de limmunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des.

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1 Les hypersensibilités

2 Hypersensibilité Mode de réponse de limmunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour lhôte Lhypersensibilité est à leffet protecteur de limmunité ce que leffet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

3 Allergie Capacité pour un organisme présensibilisé à une substance exogène de réagir spécifiquement, et ce dune façon « altérée » lors de la réintroduction de cette substance –Au sens large, lallergie désigne le développement dun phénomène dhypersensibilité face à un antigène de lenvironnement

4 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

5 Réactions de type I Réaction qui suit immédiatement lexposition à un antigène de lenvironnement (allergène) Notion de sensibilité anormale à un antigène banal Atopie : terme qui regroupe les différentes présentations cliniques des réactions de type I : asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et allergie alimentaire Le terme dallergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction dhypersensibilité immédiate. En fait, le terme dallergie nimplique pas nécessairement un phénomène de type I (question dusage)

6 Rôle des IgE et des mastocytes Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines » Expériences dIshisaka et al. (1967) –neutralisation de lactivité réagine par des antisera de lapin

7 Ishisaka et al. 1967

8 Rôle des IgE et des mastocytes Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines » Expériences dIshisaka et al. (1964) –lactivité réagine est neutralisable par un sérum de lapin anti-sérum humain complet mais par un sérum de lapin anti-IgG, IgM, IgD ou IgA nouvelle Ig baptisée IgE (de lantigène E de la jacobée)

9 IgE, mastocytes et réactions dhypersensibilité de type I

10 La synthèse dIgE est généralement restreinte à la réponse antiparasitaire indépendemment de leur spécificité antigénique, certains extraits protéiques de nématodes favorisent la synthèse dIgG 1 et dIgE –soit en stimulant directement les lymphocytes B – soit en favorisant la différenciation Th2 des lymphocytes T CD4 (IL-4 & IL-13)

11 Certains individus produisent des IgE contre des antigènes non parasitaires de lenvironnement

12 Les individus sont dits atopiques, les antigènes (non parasitaires) en question sont dits allergènes

13 Chez les atopiques, tous les antigènes ne sont pas des allergènes

14

15 Exemple pollen de jacobée (ragweed) Cinq fractions allergéniques –E et K responsables de réponses allergiques chez 95% des sujets atopiques –Ra3, Ra4 et Ra5 responsables de réponses allergiques chez 20% des sujets atopiques seulement

16 Les allergènes sont généralement des petites protéines ( à kd) ou des haptènes mais le déterminisme physico- chimique de lallergénicité reste mal compris

17 Rôle de la dose et de la voie de présentation de lantigène Une introduction de lantigène au niveau des épithélias (respiratoires ou digestifs) est généralement plus propice au développement de phénomènes atopiques

18 IgE

19 faible concentration dans le sérum (beaucoup plus faible que les autres classes), même chez les atopiques –concentration exprimée en UI/l et non g/l Demi-vie très courte (2-3 jours) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs

20 Deux types de récepteurs pour les IgE Mastocytes et basophiles Lymphocytes B, macrophages, éosinophiles

21 Les cellules Fc RI + sont les acteurs de latopie : mastocytes et basophiles

22

23

24 Mastocyte Forme tissulaire du basophile, associée aux épithelias (peau, arbre respiratoire, système digestif)

25 Mastocyte

26 Mécanismes de la dégranulation des mastocytes et des basophiles Mécanismes dépendants des récepteurs Fc RI (et des IgE qui y sont liées) Mécanismes indépendants des Fc RI –anaphylatoxines C3a, C4a, C5a –médicaments divers (ACTH synthétique, morphine, codéine,...) –lectines (fraises,...) –ionophores calciques

27 Mécanismes IgE dépendants

28 Lagglutination croisée (crosslinking) de plusieurs Fc RI par une même molécule dallergène est indispensable

29 Transduction du signal de dégranulation

30 Grande importance des flux calciques dans la dégranulation Mécanismes « classiques » via IP 3 et réticulum endoplasmique mécanismes propres aux mastocytes –conversion de la phosphatidylsérine (PS) en phosphoéthanolamine (PE) –méthylation de la PE en phosphatidylcholine (PC) par les phosphatidyl-methyl-transférases (PMT I et II)

31 Importance dun accroissement fugace de lAMPcyclique dans le processus de dégranulation

32 Les agents qui interfèrent avec les flux calciques ou avec le cycle de lAMP cyclique inhibent la dégranulation

33 Dégranulation dégranulation de médiateurs préformés (médiateurs primaires) effet immédiat synthèse de nouveaux médiateurs (secondaires) effet plus tardif PCLysoPC+acide arachidonique leukotriènes et prostaglandines phospholipase A 2

34 Les médiateurs des réactions de type I

35 Histamine Constituant majeur des granules (10%) Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs –H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue –H2 : stimulation sécrétion acide par lestomac –H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

36 Leukotriènes et prostaglandines Mêmes types deffets que histamine (notamment PGD 2 ) –plus tardifs –plus prolongés –beaucoup plus puissants que ceux de lhistamine

37 Cytokines Rôle immédiat : par exemple TNF- des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives –Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles –IL-8 : recrutement des polynucléaires –IL-4 : diffusion de la réponse Th2

38 Quelques exemples cliniques Choc anaphylactique Rhinite allergique Asthme –Augmentation de la sensibilité de la trachée et des bronches à des stimuli variés qui induisent un rétrécissement diffus du calibre des voies respiratoires, dont le degré varie soit spontanément soit sous leffet du traitement

39 Asthme asthme intrinsèque : stimuli non allergéniques asthme extrinsèque : stimuli allergéniques

40 Les deux phases de lasthme extrinsèque

41 Pourquoi certains individus développent- ils plus de phénomènes dhypersensibilité immédiate?

42 Quest-ce qui rend un individu atopique? Histoire familiale fréquente –loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF –loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne du récepteur de haute affinité pour les IgE Mais rôle importants de facteurs de lenvironnement (concordance <50% chez jumeaux homozygotes)

43 Lymphocytes Th1 et Th2

44 Régulation Cytokines –Rôle fondamental de lIL-4 à plusieurs niveaux synthèse dIgE différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 –IL-5 maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) –IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

45 IL-4 et IgE

46 Amplification par lIL-4 LIL-4 produite localement par les mastocytes ou par des lymphocytes Th2 déjà différenciés influence la différenciation Th2 de clones qui interagissent pour la première fois avec leur antigène Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs pour lIL-4, la présence dIL-4 lors de leur activation initiale les oriente vers une différenciation Th1

47 IL-4 et différenciation Th2 Les détails moléculaires de cette figure ne sont pas matière dexamen pour les candidatures médecine ou SBIM

48 IFN- et IgE

49 La polarisation Th1/Th2 des réponses dépend largement de la cellule présentatrice qui initie la réponse

50 Atopie et cellules présentatrices Asthme atopique : sécrétion réduite dIL-12 par les monocytes sanguins et les macrophages bronchiques; infiltration par des cellules dendritiques immatures Dermatite atopique : sécrétion accrue de PGE 2 par monocytes (la prostaglandine E 2 inhibe les réponses de type Th1)

51 Différenciation Th1/Th2 dans le poumon

52 Rôle des cellules dendritiques immatures (DC2) dans linduction des réponses de type Th2 Létat fonctionnel des cellules dendritiques pulmonaires est différent chez les sujets atopiques –Il y a plus de cellules dendritiques immatures qui, à la différence des cellules dendritiques matures, orientent préférentiellement les lymphocytes T naïfs vers une différenciation Th2

53 Rôle des facteurs de lenvironnement Rôle protecteur de lallaitement maternel Infections respiratoires –La moindre fréquence de certaines infections dans lenfance (hygiène, vaccins) pourrait expliquer la plus grande fréquence de phénomènes atopiques Pollution (diesel) –les particules de diesel sont de puissantes inductrices des réponses de type Th2 et de lIL-4

54 Diagnostic tests cutanés –injection intradermique ou application épicutanée

55 RIST (quantification des IgE totales)

56 RAST (quantification des IgE spécifiques)

57 Traitement agir sur le phénomène de dégranulation et ses conséquences tenter de moduler la balance Th1/Th2

58 + antileukotriènes! Pas matière dexamen de candidature

59 Traitement agir sur la balance Th1/Th2 : désensibilisation

60 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

61 Réactions de type II Ce type dhypersensibilité sobserve quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple) Destruction directe de cellules par des anticorps –soit via une activation du complément –soit par phénomène dADCC –soit par opsonisation

62 Exemple de réaction de type II : les réactions transfusionnelles

63 Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM réaction immédiate due aux IgM activation du complément hémolyse massive toxicité liée à lhémoglobine libre

64 Autres groupes sanguins Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc. Réactions plus tardives liées à des IgG Activation moins efficace du complément Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le foie Pas dhémoglobine libre dans le sang

65 Maladie hémolytique du nouveau-né

66 Anémie hémolytique liée à des médicaments Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge. Déventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

67 Maladies autoimmunitaires Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires dIgG et de C3b)

68 La maladie de Goodpasture Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon La fixation de lanticorps sur lantigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

69 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

70 Phénomènes de type III Liés à la formation de complexes immuns Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

71 Phénomènes de type III Formation des complexes dans les tissus –phénomène de type III localisé Formation dans le sang –dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau

72 Phénomènes de type III localisés Phénomène dArthus

73 Phénomènes de type III localisés Phénomène dArthus Implications cliniques –certains types datteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans lair inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

74 Phénomènes de type III généralisés Quand une grande quantité dantigène entre dans la circulation et se lie à des anticorps La taille des complexes est déterminée par le rapport antigène/anticorps dans le complexe –excès dantigène : petits complexes –excès danticorps : gros complexes

75 Importance de la taille des complexes immuns dans les phénomènes de type III Les complexes de petit PM sont plus dangereux que les gros car il sont plus difficilement phagocytés La taille intervient aussi dans le degré de « pénétration du complexe » –complexes de petit PM : pénétration sous lépithélium –complexe de PM moyen : dépôt sur la membrane basale

76 Maladie sérique

77 Symptômes –Fièvre –Eruption –Adénopathies –Arthrite –Glomérulonéphrite

78 Phénomènes de type III Parfois postinfectieux –glomérulonéphrite postinfectieuses (certains streptocoques) –hépatites –mononucléose –malaria –...

79 Phénomènes de type III Parfois médicamenteux –les réactions médicamenteuses peuvent impliquer plusieurs types dhypersensibilité! Parfois autoimmuns –Lupus érythémateux complexe danticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.

80 Phénomènes de type III Attention petite faute dans le Kuby –le Goodpasture nimplique pas de phénomènes de type III (lanticorps se fixe sur lantigène au sein du tissu, il ny pas de formation de complexes immuns au niveau du sang); il ny dailleurs pas de lésions disséminées dans le Goodpasture : les lésions restent strictement localisées là où lautoantigène est présent (glomérule et poumon)

81 Les hypersensibilités Classification de Gell et Coombs

82 Phénomènes de type IV Aussi DTH : delayed type hypersensitivity Hypersensibilité retardée Implication de limmunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés Si ce recrutement devient chronique : formation dun granulome

83 Phénomènes de type IV le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III) la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

84 Phénomènes de type IV interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses –ex. granulomes tuberculeux interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires

85 Phénomènes de type IV Diabète de type I


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