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HYPERSENSIBILITES HS = Exacerbation inappropriée de mécanismes immunologiques normaux clinique : très variable mécanismes : intriqués composante inflammatoire.

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1 HYPERSENSIBILITES HS = Exacerbation inappropriée de mécanismes immunologiques normaux clinique : très variable mécanismes : intriqués composante inflammatoire traitement non spécifique caractère récidivant

2 HYPERSENSIBILITES CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I =Hypersensibilité Immédiate (HSI) AllergènesIgEMastocytes Basophiles Médiateurs Type II =HS cytotoxique Accellules-ciblescytolyse Type III =HS à immuncomplexes IC + complémentdépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = HSR LcT médiateurs cytotoxicité CTL

3 Hypersensibilité de Type I Allergène ( 2éme contact ) Ac IgE spécifique dun allergène ( 1er contact ) Dégranulation Hypersensibilité médiée par lIgE Récepteur du Fc de lIgE

4 HYPERSENSIBILITES CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I =HSI AllergènesIgEMastocytes Basophiles Médiateurs Type II =HS cytotoxique Ac IgG cellules-ciblescytolyse Type III =HS à immuncomplexes IC + complémentdépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = HSR LcT médiateurs cytotoxicité CTL

5 Cellule Cytotoxique Récepteur du Fc C C Activation du complément Hypersensibilité cytotoxique médiée par lIgG Antigène de surface Cellule cible : ADCC Hypersensibilité de Type II AC cytotoxiques (IgG,IgM)

6 HYPERSENSIBILITES (suite) CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I =HSI AllergènesIgEMastocytes Basophiles Médiateurs Type II =HS cytotoxique Accellules-ciblescytolyse Type III =HS à immuncomplexes IC + complémentdépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = HSR LcT médiateurs cytotoxicité CTL

7 Complexe immun Hypersensibilité médiée par des complexes immuns C3b Activation du complément Hypersensibilité de Type III Neutrophiles Réaction inflammatoire locale

8 HYPERSENSIBILITES (suite) CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I =HSI AllergènesIgEMastocytes Basophiles Médiateurs Type II =HS cytotoxique Accellules-ciblescytolyse Type III =HS à immuncomplexes IC + complémentdépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = Hypersensibilité Retardée (HSR) LcT médiateurs cytotoxicité CTL

9 Hypersensibilité à médiation cellulaire Cytokines Antigène T HSR (CD4 ) sensibilisé Macrophage activé Hypersensibilité de Type IV

10 HYPERSENSIBILITES à IgE HS de type I : « Allergies » (10 %) Contacts répétés Manifestations : bénignesmortelles Principe : Anaphylaxieexpérimentale passive LES ACTEURS Allergènes Anticorps IgE Cellules :Récepteurs IgE LA REACTION ALLERGIQUE Activation cellulaire Médiateurs

11 Interactions immunes dans la réaction allergique

12 I - LES ALLERGENES Définition Différents types : - Pneumallergènes - Trophallergènes - Substances injectées Conditions favorisantes : - Stimulation antigénique - Facteurs Environnementaux - Facteurs génétiques notion de « terrain atopique »

13 Facteurs génétiques de latopie Concordance pour latopie entre jumeaux Enfants avec atopie % Hérédité et risque dallergie Nombre de parents avec allergie MZ 2869 Jumeaux étudiés DZ 5039

14 Facteurs génétiques Mécanismes : - contrôle synthèse IgE totales (R/r) - contrôle production Ac IgE (CMH Cl II) - contrôle hyperréactivité (cutanée) CMH Cl I/II - mutations gènes Fc RI, TCR α IL - 4 R, IL – 4 TNFα, … Interactions mère-enfant

15 Chromosome Gene product Phenotype Gene loci relevant to allergic diseases 5q p q 13 Cytokine cluster MHC II TNF TCR chain Fc RI IgE Asthma BHR Specific IgE Asthma IgE IL-4, IL-13, IL-5 IL-3, IL-9

16 Daprès J.F.Bach New Engl. J. Med ( Sept 2002)

17 « Hypothèse de l hygiène » Diminution des infections dans lenfance (vaccinations) et utilisation dantibiotiques augmentent le risque datopie Sensibilisation Allergique moins fréquente chez les enfants dans les familles plus grandes Exposition aux pathogènes à voie dentrée alimentaire ou orofécale réduit le risque d atopie de 60 % Prévalence inférieure des allergies dans les PED Asthme plus fréquent dans zones urbaines que dans régions rurales

18 Déséquilibre entre réponses Th1 et Th2 ? OU Mécanismes de régulation?

19 II - LES ANTICORPS IgE IgE - Structure - Faible concentration sérique - Ig cytophile - Régulation (cytokines) Récepteurs à l IgE : Fc R Forte affinité = Fc RI - Structure 2 - Mastocytes, Basophiles - Autres cellules Faible affinité = Fc RII (CD23) - Structure - Lc B - Macrophages, Eosinophiles, Plaquettes

20 % de la population avec les taux dIgE indiqués Sujets avec atopie % < > 450 IgE sériques (UI / ml) Risque dallergie et taux dIgE IgE et Atopie Taux dIgE en cas de maladie IgE (UI / ml) Sériques totales Rhume des foins Eczéma atopique AsthmeRhinite perma Zone normale

21

22 IgE IgG Domaine des chaines lourdes Poids moléculaire Sucres Demi-vie sérique %2-3 % 2,5 jours21 jours

23

24 II - LES ANTICORPS IgE IgE - Structure - Faible concentration sérique - Ig cytophile - Régulation (cytokines) Récepteurs à l IgE : Fc R Forte affinité = Fc RI - Structure 2 - Mastocytes, Basophiles - Autres cellules ( APC, éosinophiles) Faible affinité = Fc RII (CD23) - Structure - Lc B - Macrophages, Eosinophiles, Plaquettes

25 Les Fc Récepteurs II. CD23 I.Fc RI

26 Mastocyte de rat

27 III - L ACTIVATION CELLULAIRE Mastocytes - basophiles - Histamine - Enzymes, Facteurs chimiotactiques Dégranulationmédiateurs préformés Néosynthèse de Médiateurs chimiotactiques - PGD2, TxA2, LTC4, LTB4 - PAF Synthèse de cytokines IL-1, 3, 4, 5, 6, 8 TNF, GM-CSF etc...

28 Cellule B Y Y Y Y Y Y Allergène IL - 4 CD4 Cellule T Mécanisme général de lhypersensibilité de type I IgE spécifique dun allergène Cellule de muscle lisse Petit vaisseau sanguin Glande des muqueuses Plaquettes sanguines Eosinophile Allergène Y Y Y Y Y Y Y Cellule à mémoire Plasmocyte Allergène + Dégranulation Amines vasoactives Récepteur du Fc de lIgE Mastocyte sensibilisé Terminaisons nerveuses sensorielles

29 Les mécanismes de la dégranulation Allergène Lallergène établit des liaisons entre les IgE fixées à la cellule Formation de liaisons entre les IgE Ac anti- isotype Ac anti- idiotype Ac anti-récepteur Formation de liaisons entre les IgE grâce à un réactif chimique Agent chimique Ca 2+ Ionophore Influx de Ca 2+ accru à la suite dune stimulation par un ionophore augmentant ainsi la perméabilité membranaire aux ions Ca 2+ Formation de liaisons entre les récepteurs du Fc de lIgE par un anticorps anti- récepteur

30 Médiateurs préformés Médiateurs néo formés Activation des mastocytes Acide arachidonique Prostaglandines thromboxanes SRS – A leucotriènes Voie de la cyclo-oxygénase Voie de la lipoxygénase Phospholipase A2 activéeLibération de granules Histamine, enzymes protéolytiques,héparine, facteurs chimiotactiques Lyso PAF PAF Ca 2+ médicaments C3a C5a

31 Effets physiologiques de médiateurs dérivés de mastocytes Chimiotactiques Activateurs Spasmogènes Vasodilatation & perméabilité vasculaire Microthrombi Les enzymes protéolytiques du C3 Kinines vasodilatation oedème Contraction des muscles lisses bronchiques Oedèmes des muqueuses Sécrétion muqueuse neutrophiles éosinophiles monocytes basophiles PDG 2 LTC 4 LTD 4 Médiateurs nouvellement formés LTB 4 PAF Histamine Tryptase kininogénase NCF ECF- A Médiateurs préformés Histamine

32 III - L ACTIVATION CELLULAIRE (suite) Autres cellules : Eosinophiles (Fc RII, Fc RI) Médiateurs préformés Médiateurs néoformés Cytokines

33 Eosinophile

34 ECP EDN EPO Enzymes MBP Fc RII Fc RI Fc RII Fc R sLe X L sélectin 1 intégrines 2 intégrines Récepteurs Cytokines Récepteurs Complément CD4,CMH I,II

35 EOSINOPHILE Cellule cytotoxique et inflammatoire Métabolisme oxydatif O2-, H2O2 O2.- Médiateurs lipidiques (LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, Thromboxane B2) Enzymes Lysophosphates Phosphalipase D Aryl-sulfatase Histaminase Catalase Phosphatase acide Estérases non spécifiques Hexosaminidase Protéines Cationiques MBP, ECP, EDN, EPO MBP ECP, EDN, EPO

36 Expression de cytokines Par les éosinophiles IL-4IL-5IL-10 IL-13 IL-2 IFN- CTL

37 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE l HSI 1 HSI généralisée = choc anaphylactique Bronchospasme Autres symptomes Etiologie Traitement d urgence=ADRENALINE 2 Manifestations locales Asthme allergique Rhinite, coryza, conjonctivites allergiques Allergies alimentaires Manifestations cutanées (eczéma/urticaire/œdème de Quincke) Collapsus cardiovasculairechoc

38 3 Traitement MANIFESTATIONS CLINIQUES DE l HSI Traitement symptomatique adrénergiques (bronchodilatateurs) Corticoïdes (anti-inflammatoires) Chromoglycate Théophylline (anti-dégranulants) Antihistaminiques Traitement plus spécifique Eviction allergène Désensibilisation

39 DIAGNOSTIC DE L HSI 1 Données cliniques - circonstances survenues (délai) - « Terrain » 2 In vivo - Tests cutanés - Tests de provocation 3 In vitro - Dosage IgE totales (IRMA-PRIST-RIST) - Dosage IgE spécifiques (Phadiatop, RAST, ELISA)

40 Le RIST (radioimmunosorbent test) Disque de papier ou bille dagarose Anti-IgE couplé à la phase solide Sérum du patient (IgE ) + + I 125 Anti – IgE radiomarqué I 125 Comptage du marqueur lié

41 Le RAST (radioallergosorbent test) Allergène couplé à une phase solide sérum du patient ( IgE ) + + I 125 Anti – IgE radiomarqué Comptage du marqueur lié I 125


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