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Génétique de lautisme Marion Leboyer Département Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie Groupe Hospitalier Chenevier-Mondor CHU Créteil,

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1 Génétique de lautisme Marion Leboyer Département Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie Groupe Hospitalier Chenevier-Mondor CHU Créteil, Université PARIS XII Et Equipe de Psychiatrie Génétique INSERM U-513

2 Psychiatrie Génétique INSERM U 513 TROUBLES BIPOLAIRES Frank Bellivier, PHU Bruno Etain, poste accueil INSERM SUICIDE Frank Bellivier, PHU Frédéric Slama, PH AUTISME Nadia Chabane, PH Pauline Chaste, thèse SCHIZOPHRENIE Frank Schurhoff, PH Alexandre Méary, AHU Andréi Szoke, PA Trouble OBSESSIONNEL-COMPULSIF Richard Delorme, thèse TEMOINS Isabelle Roy, PH

3 AXES TRANSVERSAUX Psychiatrie Génétique INSERM U 513 EPIDEMIOLOGIE GENETIQUE Flavie Mathieu, ITA INSERM BANQUE DE DONNEES Rémy Druckert, CR1 Alain Philippe, ITA BIOLOGIE MOLECULAIRE Stéphane Jamain, CR2 Fabien Chevallier, technicien, CDD Jasmine Deshommes, technicien, CDD NEURO-PSYCHOLOGIE Andréi Szoke, PA Psychologues : Damien Fouques, Aurélie Raust, Amandine Mondoloni, PHARMACO-GENETIQUE Alexandre Méary, AHU

4 PSYCHIATRIE GENETIQUE CRETEIL LABORATOIRE GENETIQUE HUMAINE ET FONCTIONS COGNITIVES Pr Thomas BOURGERON (Institut PASTEUR, Paris) SERVICES DE PSYCHIATRIE Paris (Pr MC MOUREN-SIMEONI) Bordeaux (Dr Ch HENRY) Clermont-Ferrand (Pr P-M LLORCA) Nancy (Pr JP KAHN) Montpellier (Dr Ph COURTET) RESEAU INSERM en PSYCHIATRIE GENETIQUE PLATEFORME DE PSYCHIATRIE GENETIQUE ATC INSERM PHARMACO-GENETIQUE DES PYCHOTROPES INSERM U 513, « NEUROBIOLOGIE ET PSYCHIATRIE » Bruno GIROS Centre National de Génotypage, Evry

5 PSYCHIATRIE GENETIQUE Inserm U-513 TROUBLES BIPOLAIRES National : Créteil, Paris, Bordeaux, Nancy, Montpellier International : « Early onset Bipolar sib-pair study » (Allemagne, Angleterre, Italie, Roumanie, Slovénie, Suisse) SUICIDE Paris, Montpellier, Genève AUTISME « P.A.R.I.S. » International Autism Sib-pair Study Sweden, Norway, Italy, Belgium, Israel, Austria, USA SCHIZOPHRENIE Créteil, Clermont-Ferrand, Marseille Ottawa, CANADA TROUBLE OBSESSIONNEL-COMPULSIF Paris, Créteil, Bonn (Allemagne) Harvard (USA) PHARMACO-GENETIQUE Créteil, Paris, Lille, Clermont, Rouen, Besançon Collaborations Nationales et Internationales

6 Objectifs et Stratégies de Recherche Constitution des cohortes et Création des banques de données cliniques, de lignées cellulaires et dADN GENOTYPES Etudes dassociation Etude de sibs-pairs PHENOTYPES Symptômes candidats Endophénotypes POUR ETUDIER 1 23

7 1. Constitution des cohortes Proposants Trios Sibs-Pairs et apparentés Maladie maniaco-dépressive Schizophrénie Suicidants 962 Trouble obsessionnel-compulsif Autisme Témoins « hypernormaux » 150 Au total, une banque > 3500 sujets

8 Génotypes Etudes de liaison Caryotype ? Recherche de mutations Etudes dassociation Test de déséquilibre de transmission Cas Témoins Gènes candidats 2

9 3. Stratégies Phénotypiques : Nouvelles approches Chez les patients « Symptômes candidats » Composants du phénotype ayant une bonne validité génétique ressemblance intra-familiale formes cliniques homogènes Haut risque familial mode de transmission génétique associé à des gènes candidats Chez les apparentés non-atteints « Endophénotypes » Mesure biologique, électrophysiologique ou cognitive permettant l identification dune vulnérabilité génétique chez les apparentés non-atteints agrégation familiale mode de transmission génétique associée à un gène candidat Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Leboyer, Bellivier Methods in Mol Psychiatry, 2003

10 Génétique et Psychiatrie Résultats ? Autisme Maladie Maniaco-Dépressive

11 Lautisme et le syndrome dAsperger UNE TRIADE : 1.Absence ou Anomalie des interactions sociales 2.Absence ou anomalie du langage 3.Comportements et intérêts restreints, répétitifs et stéréotypés FREQUENTE : Autisme : 1 pour 1000 Asperger : 3.6 pour 1000 COMORBIDITE : 75 % de retard mental 30 % épilepsie 25 % maladies génétiques associées

12 Genetique de lautisme Prévalence Risque DZMZ fratrie Autisme 1/ % 0-6 % % Héritabilité > 90 %

13 Poids de lagrégation familiale Population Générale : 0,1% Récurrence: 4,5% Risque: X Myopathie de Duchenne Huntington Autisme Crown Schizophrénie, trouble bipolaire Psoriasis Diabète (NIDDM) Asthme Hypertension

14 Génétique de lautisme Autisme : la plus génétique des maladies psychiatrique Transmission Non Mendélienne : Une maladie génétique complexe Interaction de plusieurs gènes (3 à 15 ?) Hétérogénéité Génétique

15 Difficultés pour identifier les facteurs de susceptibilité génétique? 1. Hétérogénéité clinique, étiologique et génétique Ex:Association avec des maladies génétiques spécifiques (15 %) X fragile, Syndrome de Rett, Bourneville etc… 2. Pas de définition valide du phénotype Autisme ? « Spectre de lautisme » ? Asperger, phobie sociale, troubles du language Anomalies Socio-cognitive ? 3. Mode de transmission génétique inconnu ?

16 Identification des gènes de susceptibilité : stratégies Etudes de Sib-pair Transmission desequilibrium test Etudes dassociation (gènes candidats) Cas / témoins Caryotype ?

17 Paris Autism Research International Sibpair study P.A.R.I.S Coordinateurs: Pr Marion Leboyer (France) et Pr Christopher Gillberg (Sweden) Pays participant: Autriche, Belgique, France, Israël, Italie, Norvège, Suède, USA Critères d Inclusion :. DSM-IV. ADI-R (Autism Diagnostic Interview) Critères dexclusion : Retard mental profond Autisme Secondaire ( bilan métabolique, caryotype, recherche X fragile imagerie cérébrale)

18 Paris Autism Research International Sibpair study (PARIS) Pays France Sweden Israël USA Norway Italy Austria Belgium Total Sib pairs Trios Etude collaborative internationale

19 Resultats du génome scan (consortium PARIS) Identification de 11 régions candidates 264 marqueurs 51 familles de sibs 206 sujets génotypes Philippe et al, Hum Mol. Genet, 1999

20 DS283 : bipoint analysis, MLS = 2.23, P = ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,4 D6S1600 D6S470 D6S260 D6S1663 D6S291 D6S282 D6S294 D6S286 D6S283 D6S261D6S262D6S306 D6S442 D6S1599 D6S446 Chromosome 6 Chromosome 6q21 et autisme 51 familles avec 2 atteints par fratrie Etude de Gènes Candidats GRIK2 gene (Glutamate Ionotropic Kainate Receptor 2)

21 Région 6q16-q21 GRIK2 gene(Glutamate Ionotropic Kainate Receptor 2) Chromosome 6 6p24 6p23 6p21 6q21 6q16 GRIK2 schizophrénie autisme bipolaire dyslexie Bah et al, 2004Jamain et al. Mol Psychiatry, 2002 P = 0,0005 GRIK2 59 familles, Lod score = 3.28 p=0.0005

22 Predisposition Masculine à lautisme Le coin du puzzle Syndrome dAsperger : 8 garçon / 1 fille Autisme : 4 garçons / 1 fille Personnes autistes sans traits dysmorphiques Et avec une imagerie normale : 23 garçons / 1 fille ? 2. Gène Candidat

23 chromosome X et autisme Chromosome X Deletions schizophrénie Milunsky et al., 1999 Délétions autisme Thomas et al., 1999 X fragile (FMR1) Syndrome de Rett (MeCP2) NLGN4 Philippe et al., 1999 MLS = 0,89 P = 0,0210

24 NEUROLIGINES : de bons gènes candidats ? Protéines dadhésion Cellulaires Largement exprimées dans le cerveau Stimulent la differentiation pré-synaptique Coordonnent taille et position des éléments pré et post synaptique Assurent leur cohésion mécanique

25 La neuroligine-1 (vert) exprimée à la surface dune cellule rénale induit la différenciation présynaptique dans les axones en contact (rouge). Neuroligine : un facteur crucial dans la synaptogènese Dean et al. Nat Neurosci, 2003 cellule non neuronale neurone Neuroligin Scheiffele et al. Cell, 2000

26 Localisation et interaction des neuroligines à la synapse

27 Les cinq gènes des NEUROLIGINES (NLGN) : localisés dans les régions candidates pour lautisme Chromosome 3Chromosome 17Chromosome XChromosome Y Thomas et al., 1999 Philippe et al., 1999 MLS = 0,89 Auranen et al., 2002 MLS = 2,75 Shao et al., 2002 MLS = 2,54 Tentler et al., 2002 t(13;17)(q14;p13) Anneren et al., 1995 t(17;19)(p13;p11) Auranen et al., 2002 MLS = 4,21 NLGN4Y NLGN4 NLGN3 NLGN2 NLGN1

28 Une mutation du gène NLGN4 dans lautisme ACG CCC AAC GAC TTT TGA CTT CTC CGT GTC T PN D F Stop T PN D F D T L R ACG CCC AAC GAC TTT GAC TTC TCC GTG Control HNL4 Mutant HNL4 396 HNL4 D396Stop 200 témoins : pas de mutation Ins Thymidine C P I II III Control Mutant De novo mutation Jamain et al, Nature Genetics, 2003

29 mutation NLGN 4 wt HNL4 Soluble HNL4? NH2 TM COOH mutantHNL COOH NH2 [ nt] HNL4 (Xp22.31) Ins T nt1186 D396Stop

30 Mutation ponctuelle du gène NLGN3 dans l autisme C P R R/C K R451C C/T mutation Cys en Arginine 451 NLGN4 NLGN3

31 Laumonnier et al. Am J Hum Genet, 2004

32 Conséquences fonctionnelles des mutations NLGN NLGN3 (mutation ponctuelle) Perte de lactivité de stimulation de la différentiation des synapses Rétention Intra-cellulaire de la protéine mutante (dans le reticulum endoplasmique) Diminution de lactivité de liaison à la neurexin NLGN4 (mutation : codon stop) UNE INACTIVATION FONCTIONNELLE COMPLETE Perte de lactivité de stimulation de la différentiation des synapses absence de localisation de la protéine à la surface de la cellule Chih et al, Hum Mol Genetics, 2004 Cosmoletti et al, J Neurosci, 2004

33 Mutations NLGNs : - Associées à l autisme - Induisent un phénotype cellulaire responsable de la perte de lactivité de stimulation de la différentiation pré- synaptique Une preuve directe de lassociation de lautisme à des anomalies de la circuitrie neuronale Questions ? Fréquence des mutations des neuroligines (NLGN1,2,3,4,5) dans lautisme et le sd dAsperger ? Quel est le phénotype associé aux mutations Neuroligines ? Autisme, Asperger, retard mental? les NLGNs sont-elles impliquées dans dautres maladies ? Conclusions préliminaires

34 R451CN796SD396XT612A Les variations dans les NLGN chez les individus autistes NLGN1 (3q26) NLGN3 (Xq13) NLGN4 (Xp22) R717H absente chez 90 contrôles G737R absente chez 90 contrôles A738V 4 / 94 familles autistes 7 / 90 familles contrôles absente chez 200 contrôles absente chez 350 contrôles NLGN2 (17p13) aucun changement dacide aminé détecté chez 90 individus autistes aucun changement dacide aminé détecté chez les individus autistes NLGN4Y (Yq11)

35 Hypothèse Lautisme serait du à une altération de la formation des synapses créant une sélection anormale de groupes de neurones Autisme ? Molécules dadhésion cellulaire Connections anormales ?

36 Identification des mécanismes moléculaires impliqués dans lautisme mutations fonctionnelles mutations associée à lautisme protéines impliquées dans les retards mentaux

37 Autisme Autisme ? Autisme

38 2. Gène Candidat : Des résultats négatifs … Chromosome 7 (7q22) : Reelin gene Krebs et al, Molecular Psychiatry, 2002 Chromosome 17 (17 q12) Serotonin transporter gene Betancur et al, 2002, Molecular Psychiatry Chromosome Y : Haplogroupe Y Jamain et al., Mol Psychiatry 2002

39 Caryotype à haute résolution

40 Chez les apparentés non malades Endophénotypes Marqueurs Biologique/cognitif/ Electrophysiologique dune vulnérabilité génétique sous-jacente plus fréquent chez les apparentés indépendant de létat stable mode de transmissiongénétique associé à des gènes candidats ex : marqueurs cognitifs Chez les patients Symptômes candidats Composants du phénotype qui ont une bonne validité génétique ressemblance intra-familiale identifient formes cliniques augmente le risque familial mode de transmissiongénétique associé à des gènes candidats ex : trouble du langage 4. Nouvelles approches phénotypiques Leboyer et coll., Trends in Neurosciences 1998

41 Phénotype langage des parents connus Phénotype langage des parents inconnus Corrélations génotype/phénotype : chromosome 7q et langage ?

42 1. Troubles de la communication 2. Déficits sociaux 3. Comportements stéréotypés et répétitifs CliniquesCognitifs Retard de langage Asymétrie hémisphérique Retard lecture (Leboyer et coll., 1995) et écriture Synd Asperger Anomalies socio-cognitives Phobie sociale (Plumet et coll., 1999) Personalité schizoïde Intérêts restreints Fxns exécutives anormales obsessions / compulsions (Hughes et coll.,1997) Génétique de lautisme : Nouvelles définitions phénotypiques ? AutismeEndophénotypes ?

43 Remerciements Thomas Bourgeron Stéphane Jamain Christopher Gillberg Henrik Ankarsâter Catalina Betancur Bruno Giros Génétique humaine et fonctions cognitives AP-HP, Fondation France Télécom, Fondation pour la Recherche Médicale Nadia Chabane Marie-Christine Mouren- Siméoni HOPITAL ROBERT DEBRÉ Consultation Autisme et Centre Investigation Clinique


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