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Immunité intestinale et flore Pr Matthieu ALLEZ Service de Gastroentérologie Hôpital Saint-Louis.

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1 Immunité intestinale et flore Pr Matthieu ALLEZ Service de Gastroentérologie Hôpital Saint-Louis

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3 Microbiote intestinalImmunité intestinale

4 Microbiote intestinal •Composition Mise en place - Structure Biodiversité Stabilité •Fonctions

5 Composition

6 Naissance : tube digestif sterile acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans) Biodiversité Stabilité Fonctions (protection) Colonisation espèces bactériennes Environnement & Facteurs hôte

7 Estomac Streptococcus Lactobacillus Streptococcus E.coli Clostridium Bacteroides Eubacterium Veillonella Intestin grêle(ileum) Distribution des bactéries le long du tube digestif bactéries (tube digestif) cellules (corps humain) Bacteroides Eubacterium Clostridium Ruminococcus Bifidobacterium Streptococcus Lactobacillus E.coli non-E.colicoliformes Colon

8 Seulement 20 à 30 % du microbiote intestinal humain est cultivable à ce jour

9  Utilisation d’outils moléculaires indépendants de la culture Seulement 20 à 30 % du microbiote intestinal humain est cultivable à ce jour

10 Cible moléculaire: ARNr 16S bactérien Structure de la molécule d’ARNr 16S: 5S Ribosome 23S 16S Bactérie Intérêts de cette molécule:  Ubiquitaire  Molécule naturellement amplifiée  Structure primaire mosaïque  Régions conservées  domaine Bacteria  Régions variables  groupes bactériens  Régions hypervariables  espèces bactériennes

11 Le microbiote intestinal humain Actinobacteria Bacteroidetes Firmicutes Abondance : bactéries /Diversité : ~ 1000 espèces Trois phyla (divisions) majeurs

12 Le microbiote intestinal humain • Abondance : bactéries • Diversité : ~ 1000 espèces • ‘Niches’ écologiques (iléon /côlon) • Trois phyla majeurs • Métagénome (ADN bactériens) ~10 8 gènes • Fonctions bénéfiques pour l’hôte  ‘Organe’ symbiotique

13 COMPLEXITE Unique pour chaque individu « Code barre »

14 Microflore dominante profiles de TTGE - ADNr 16S  code barre variabilité inter individuelle

15 Microflore dominante profiles de TTGE - ADNr 16S S1 S2 S5 S4 S3 Healthysubjects:Stabilityof the dominant faecalfloraovertime Seksik P et al.Gut. 2003;52: % similarity stabilityover2years Thedominanthumanfaecalmicrobiotaisstable Stabilité chez un même individu  code barre variabilité inter individuelle

16 Effet de l’erythromycine sur diversité d’especes dominantes (De la Cochetiere et al. JCM 2005) Ery. 500mg/day for 4 days

17 Effet de l’erythromycine sur diversité d’especes dominantes (De la Cochetiere et al. JCM 2005) La microflore fécale est résiliente Ery. 500mg/day for 4 days

18 Fonctions

19 Fonctions de la microflore Fermentation (sucres / protéines) Métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques… Effet «barrière» s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro- organismes pathogènes Développement des réponses immunitaires

20 Fonctions Métaboliques Hydrolyse et fermentation H2, CO2, CH4, AGCC Putréfaction Amoniaque, phénols, amines, indoles Acides biliairesdéconjugaison, déshydroxylation Xénobiotiquesdégradation, (in)activation

21 Microflore intestinale Clostridium difficile Temps (jours) L’effet de barrière Antibiotique Log

22 Immunité intestinale

23 Système immunitaire associé à la muqueuse intestinale • Rôle dans la défense contre les microorganismes pathogènes • Nécessité d’une tolérance  Vis-à-vis de la flore intestinale  Vis-à-vis des aliments (antigènes alimentaires)

24 Tolérance orale

25 Barrière intestinale Système immunitaire intestinal Flore bactérienne Vaisseau Intestin normal: inflammation contrôlée

26 Barrière intestinale Système immunitaire intestinal Microflore Vaisseau Inflammation intestinale

27 From A.McPherson. Nature Reviews Immunology Maturation du système immunitaire: rôle de la flore intestinale

28 Exemples de microorganismes pathogènes chez l’homme Infections intestinales • Bactéries: Salmonelles, shigelles, Campylobacter, Yersinia, E.coli (ECEI, ECEP,…)… • Virus: Rotavirus, adénovirus, calicivirus, … • Parasites: Amibes, Giardia, Cryptosporidie (SIDA), … Un germe pathogène pour l’estomac Helicobacter pylori Agent responsable des ulcères gastriques et duodénaux Impliqué dans la carcinogénèse

29 Exemples de pathologies humaines impliquant la flore intestinale • Diarrhée associée aux antibiotiques – 5 à 20% des traitements antibiotiques – Mécanismes multiples – Une entité à connaître: Colites à Clostridium difficile • Obésité, diabète • Maladies inflammatoires de l’intestin – Maladie de Crohn – Rectocolite hémorragique

30 Colites à Clostridium difficile Germe non invasif, Bacille anaérobie Gram + / Toxines A et B Microflore intestinale Clostridium difficile Temps (jours) Antibiotique Log • Rupture de l’effet barrière

31 Colites à Clostridium difficile Germe non invasif, Bacille anaérobie Gram + / Toxines A et B Microflore intestinale Clostridium difficile Temps (jours) Antibiotique Log • Présentation clinique: diarrhée, ± douleurs, ± fièvre • Colite pseudo-membraneuse • Rupture de l’effet barrière

32 Dysbiose déséquilibre dans la composition du microbiote

33 Modifications du microbiote intestinal chez l’obèse  Dysbiose Ley et al., PNAS 2005 Rapport Firmicutes /Bacteroidetes chez les souris obèses et les non-obèses Souris ob/ob : mutation sur le gène de la leptine Augmentation relative des Firmicutes au détriment des Bacteroidetes Actinobacteria Bacteroidetes Firmicutes

34 ob/ob Dysbiose Microbiote confère le phénotype

35 Sauvage Transfert microbiote Dysbiose ob/ob Microbiote confère le phénotype

36 Phénotype obèse Dysbiose ob/ob Transfert microbiote Microbiote confère le phénotype Sauvage Sauvage

37 Atteinte continue, homogène Atteinte discontinue, segmentaire Lésions superficielles Lésions transmurales, fissures, fistules, sténoses Granulomes: 30-60% Rectocolite hémorragique Maladie de Crohn

38 MICI: inflammation non contrôlée

39 Modèles animaux d’inflammation non contrôlée

40 Gènes Environnement Tabac, … Perte de tolérance vis-à-vis de la flore Activation du système immunitaire Maladie inflammatoire de l’intestin (MICI)

41 Modulations de la flore • Environnement (aliments) • Antibiotiques • Probiotiques • Prébiotiques

42 Probiotiques • Définition Microorganismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantités adéquates, produisent un effet bénéfique pour la santé de l’hôte • Bactéries ou levures vivantes – Transitent dans le tube digestif sans le coloniser – Effets directs dans la lumière (apport d’enzymes digestives) – Modulation du système immunitaire muqueux – Influence sur la flore intestinale endogène

43 Prébiotiques • Définition Ingrédients alimentaires non digestibles qui stimulent de manière sélective, au niveau du côlon, la multiplication d’un nombre limité de groupes bactérien susceptibles d’améliorer la physiologie de l’hôte – Fructanes (FOS), …

44 Ley et al, science 2008 L’alimentation détermine la biodiversité

45 Conclusions Flore intestinale • Stable, propre à chaque individu • Fonctions métaboliques • Effet protecteur – Barrière – Maturation du système immunitaire Système immunitaire intestinal • Défense contre les pathogènes • Tolérance – Orale (Ag alimentaires) – Vis-à-vis de la flore • De nombreuses maladies sont associées à une dysbiose


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