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Le NO inhalé en anesthésie Dr Van Engeland Th. Dr Gourdin M.

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1 Le NO inhalé en anesthésie Dr Van Engeland Th. Dr Gourdin M.

2 Historique 1980 : relaxation vasculaire induite par Ach - Intégrité de l’endothélium - Présence d’un facteur humoral labile : EDRF Artérielle et veineuse Facteurs stimulants : Médiateurs circulants et Neuromédiateurs Médiateurs circulants et Neuromédiateurs Ac arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch Produits de l’aggrégation plaquettaire Produits de l’aggrégation plaquettaire Adénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates Contraintes mécaniques endothéliales Contraintes mécaniques endothéliales  Qsg,  viscosité, forces de cisaillement 

3 AcCh M- 146µl Phénylephrine M- 100µl Vasodilatation induite par l’Ach

4 Historique 1980 Endothelium-derived relaxing factor 1987 NO = principal EDRF ( facteur endothélial hyperpolarisant ) 1988 maintien TA syst avec NOi 1991 NOi vasodilatateur pulmonaire sélectif 1993 bénéfice dans ARDS ? 2000 FDA : NOi = Médicament dans le R/ des insuffisances respiratoires aiguës hypoxémiantes en néo-natologie

5 Formation du NO

6 NO Synthases ConstitutiveConstitutive Ca++ dpdt, calmoduline, picomoles, qq sec  Neuronal NOS (nNOS or NOS1) SNC & SNP, communication cellulaire  Endothelial NOS (eNOS or NOS3) vaisseaux sanguins, production basale de NO. InductibleInductible Ca++ indpdt, induite par INFγ, endotoxine, cytokines, nanomoles, qq heures ( choc septique )  Inducible NOS (iNOS or NOS2) Macrophages, PMN pour défence immunitaire.

7 Formation du NO Médiateurs circulants et Neuromédiateurs Ac arach, Ach, Arg, Brady, Vasopressine, Catéch. Contraintes mécaniques endothéliales  Qsg,  viscosité, forces de cisaillement Produits de l’aggrégation plaquettaire Adénosine, thrombine, sérotonine, diphosphates

8 Mode d’action NO Sildenafil (Viagra®) Vardenafil (Levitra®) Tadalafil ( Cialis® ) Donneurs de NO nitroprussiate,…

9 Le NO inhalé NO = gaz polluant pouvant être administré par voie inhalatoire en anesthésie-réanimation  médicament Inodore, incolore, peu hydrosoluble, très liposoluble. Composé instable ( e - non apparié ) A T° ambiante : 2 NO + O 2 2 NO 2 Selon : [NO 2 ] = k.t.[FiO 2 ].[NO]² NO = polluant ppb atm ( ppm = partie par million ) 1,5 ppm si traffic, 1000 ppm fumée tabac

10 Le NO inhalé

11 NitrosylHb Nitrosothiols Devenir du NOi MetHb Nitrates URINES 70% NO 48h

12 (b) In the partially deoxygenated red cell some NO of nitrosyl(heme)hemoglobin will react with oxygen or with oxyhemoglobin to form nitrate and methemoglobin. Spécificité pulmonaire ? NO binds to deoxyheme groups of hb to form nitrosyl(heme)hemoglobin (Fe II -NO) and possibly with oxyhemoglobin ß-globin cysteine-93 to form S-nitrosohemoglobin (ß-cys93-S-NO). (c) When hemoglobin saturation and tissue pO 2 are very low, these reactions are significantly reduced and NO release from the red cell becomes possible.

13 Le NO inhalé Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire   RVP Pas d’effet systémique Effet artériel et veineux Effet proportionnel au niveau initial des RVP Effet dose-dépendant, rapide, puissant ( 1  5-10 ppm ) Améliore oxygénation par redistribution du flux sanguin vers les zones ventilées   oxygénation Inactivé dans le sang Immédiatement réversible à l’arrêt de l’inhalation

14 Effets cardiovasculaires du NOi Vasodilatation pulmonaire sélective localisée aux territoires ventilés  RVP  PAP   postcharge VD Pas de modification du DC Effet proportionnel au niveau initial des RVP Risque d’OAP si défaillance gauche ou biventriculaire  Q sg pulm  PTDVG  OAP NB : NO endogène = effet inotrope - ( >< NOi inactivé )

15 Effets cardiovasculaires du NOi

16 Autres effets du NO  Adhésion – activation - aggrégation plaquettaire –  cGMP   Influx entrant de Ca++ induit par thrombine   liaison Fib-GPIIb/IIIa –  temps de saignement chez le sujet sain ( pas ARDS ) Système immunitaire – Inflammation – Infection cellules inflammatoires produisent du NO en réponse à l’endotoxine et cytokines   adhésion leucocytes paroi vasculaire, action cytotoxique propre Effet oxydant et antioxydant agent réducteur ( ROS leucocytaires ) >< action cytotoxique ( NO2) Résultante = effet protecteur

17 Autres effets du NO Surfactant : RNS – protéines Bronchodilatation : S-nitrosothiols Expérimentation animale

18 Indications Hypoxémie réfractaire du nouveau-néHypoxémie réfractaire du nouveau-né Cardiopathies congénitalesCardiopathies congénitales Support en chirurgie cardiovasculaireSupport en chirurgie cardiovasculaire Transplantation cardiaque/ pulmonaireTransplantation cardiaque/ pulmonaire ARDSARDS Anémie à cellules falciformesAnémie à cellules falciformes BPCOBPCO

19 Indications Hypoxémie réfractaire du nouveau-néHypoxémie réfractaire du nouveau-né = seule indication prouvée ( FDA, 2000) Persistance de RAP  à la naissance  hypoperfusion pulm + shunt D-G ( FOP, CA ) PAPm > PA syst   postcharge VD  défaillance cardio-circulatoire Maladie des membranes hyalines, Inhalation liquide méco, Sepsis néonat, hypoplasie pulm, idiopathique NOi  shunt,  recours à ECMO

20 Indications Cardiopathies congénitalesCardiopathies congénitales CIV-CAV-TAC-RVPA-RM- Cardiomyopathies,… HTAP très fréquente après cure chirurgicale. Poussées aiguës HTAP postop  mortalité 50% NO = seul agent thérapeutique Si HTAP préexistante : test diagnostic réversibilité vs fixée

21 Indications Chirurgie cardiaqueChirurgie cardiaque NO = support dans R/ des dysfonctions cardiaques droites CEC : libération de médiateurs ( cytokines, fraction du C3,…)  perméabilité alvéolo-capillaire   H2O intrapulmonaire Protamine – héparine  thromboxane endo Hypoxie – Hypercapnie µemboles – aggrégats plaquettaires  HTAP + CEC =  PAPm NO  20% PAPm après RVM Vasodilatation pulm sélective  pas  PA sys  pas  perf coronaire du VD

22 Indications Transplantation cardiaqueTransplantation cardiaque Insuffisance card G  HTAP avec VD hypertrophique Greffon ( prélèvement, ischémie-reperfusion ) avec VD non adapté + CEC Risque de décomp card droite. NO  levée du barrage pulmonaire Transplantation pulmonaireTransplantation pulmonaire Syndrome de reperfusion  oed pulm  HTAP  défaillance VD NO endogène est diminué après transplantation NOi = support ( Effet prophylactique ? ) Utile lors du clampage de l’AP Amélioration en terme d’oxygénation et de PAP Pas d’effet en terme d’extubation, % ECMO, mortalité Test diagnostic

23 Indications Acute lung injury – ARDSAcute lung injury – ARDS  oxygénation (PaO 2, PaO 2 /FiO 2 ) – (  HTAP ) Amélioration clinique mais pas sur le outcome ( durée de ventilation, mortalité,…) Répondeurs :  20 % de PaO 2 = 60% ( 40 % si choc septique associé ).  10 % de PAP,  15 % FiO 2. Variabilité interindividuelle, recrutement alvéolaire !  RVP d’autant plus marqué qu’elles sont  au départ  Oxygénation corrélée au niveau initial des RVP veineuse Vasodil art & veineuse  Pcap  filtration transvasculaire d’albumine  œdème alvéolaire & améliore fonction VD

24 Indications Anémie falciformeAnémie falciforme inflammation diffuse + ischémie – reperfusion par occlusions µvasc ( thromboses vasc pulm) BPCOBPCO 40% BPCO = HTAP O 2   survie, sans effets hémodynamiques NOi   HTAP MAIS  Hypoxie au repos ( >< effort )

25 Cytotoxicité Toxicité aiguë : MetHb Toxicité indirecte : NO – Reactive Nitrogen Species Etats d’oxydation des oxydes d’azote : Anion nitroxyl (NO - ), myorelaxant. NO radicalaire, biologiquement actif Cation nitrosonium (NO + ), nitrosant et mutagène. Nitrites (NO 2- ) mutagène Nitrates (NO 3- )

26 Le NO inhalé

27 NO – reactive nitrogen species

28 Cytotoxicité - Inflammation Toxicité du NO 2Toxicité du NO 2  Perméabilité alvéolocapillaire – oedème  Hyperéactivité bronchique – bronchospasme  Phagocytose des macrophages  Susceptibilité aux infections virales  FiMax 0,5 ppm 2 NO + O 2 2 NO 2 Selon : [NO 2 ] = k.t.[FiO 2 ].[NO]²

29 Modalités d’administration Voie d’administration – monitoringVoie d’administration – monitoring Ventilation mécanique – masque facial – canule nasale Branche inspiratoire vs amont respi ( stable mais ! NO 2 ) Synchronisé vs continu ( bolus ) Analyseurs : électrochimiques vs chimiluminescence

30 Modalités d’administration Relation dose – réponseRelation dose – réponse Effet max sur oxygénation et PAP entre 2 –10 ppm. Souvent  PaO 2 significative sans  PAP. Variabilité interindividuelle, temporelle ! Recrutement Alvéolaire Courbes modifiées dans le choc septique 80% de l’  PaO 2 pour doses < 10 ppm Max 15 ppm pour FiO 2 50% car risque  NO2

31 Modalités d’administration RecommandationsRecommandations Administration séquentielle synchronisée au respi Mesures NO et NO 2 via chimiluminescence ou électrochimie Dosages MetHb 4h après introduction puis 12-24h ! Nouveaux-nés, déficit en MetHb réductase Doses max 20 ppm FiO 2 plus basse possible (  NO 2 ) Sevrage progressif >< effet rebond

32 Conclusions Vasodilatateur sélectif de la circulation pulmonaire sans effet sur circulation systémique. Rapide, puissant, inactivation immédiate par Hb Effet spectaculaire sur oxygénation et pressions pulmonaires Max 20 ppm, si pas de réponse : Recrutement alvéolaire. Seules indications reconnues : Hypoxémie réfractaire du nouveau-né et poussées HTAP cardiopathies congénitales Support dysfonctions cardiaques droites ( CEC ) !!CI si défaillance cardiaque gauche Modalité d’administration – Monitoring – Toxicité?


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