Service de néonatologie

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1 Service de néonatologie
Corticothérapie post-natale dans la dysplasie bronchopulmonaire: au fil du temps… du tout au rien…ou un petit peu!!! GEN Nord-Pas de Calais 21 mars 2015 Mathilde LEPORT, CCA Cénéric ALEXANDRE, PH Service de néonatologie CHU CAEN

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3 Corticothérapie=sujet passionnel en néonatologie
Bétaméthasone anténatale à visée maturative DXM dans la BPD

4 (Pré)histoire des corticoïdes
Modèles animaux de surrénalectomie Addison (XIXe) à Londres : constatations autopsiques Osler (début XXe) : extraits surrénaliens Reichstein : chimie des stéroïdes, aboutissant a la CORTICOSTERONE (composé C) Extension des indications thérapeutiques: addisoniens, chocs, brûlures, fins militaires (Luftwaffe)

5 (Pré) histoire des corticoïdes
Philip S Hench ( ) : prix Nobel en1950 pour ses découvertes sur les hormones surrénaliennes => Synthèse complète de la CORTISONE en 1952 Depuis cette époque, dans l’esprit du public : Glucocorticoïdes=Cortisone …et les clichés ont depuis la vie dure : 2 visages de la Cortisone « elle libère le malade (adulte) de ses cannes MAIS elle fait « gonfler » le malade » QUESTION : « Est-ce que la cortisone libère le prématuré de son O2 mais empêche son cerveau de se développer?!?!?!? » Chast, Revue Med Int, 2013

6 Evolution de la chimie des corticostéroïdes

7 Historique des corticoïdes dans la pathologie respiratoire
Cohen (début XXe) : extraits surrénaliens pour traiter l’asthme Congrès de l’American Academy of Allergy années 50 : traitement de l’asthme bronchique par cortisone IM 200mg, validé ……et constations des premiers effets indésirables : retard de croissance chez l’enfant, ostéoporose, troubles métaboliques 1970s : développement de corticoïdes oraux plus « incisifs »: prednisolone, methylprednisolone Clark,1972 : aérosoltherapie par dipropionate de beclomethasone sans effets sur l’axe hypothalamo-hypophysaire Années 2000: action sur les gènes de l’inflammation dans l’asthme Chast, Revue Med Int, 2013

8 Rationnel de l’utilisation des corticoïdes dans la dysplasie bronchopulmonaire
Depuis les descriptions de Northway de la dysplasie bronchopulmonaire dans les années 60, plusieurs arguments physiopathologiques sont en faveur de l’efficacité des corticoïdes Northway, NEJM,1967 Synthèse par l’hypothèse de Jobe et Ikegami , Early Hum Dev, 1998 La maladie pulmonaire chronique du grand prématuré est liée à une inflammation de la membrane alvéolo-capillaire, liée à des facteurs périnataux (chorioamniotite, RPM), à la ventilation mécanique et à l’O2, et à des facteurs infectieux surajoutés

9 Historique des corticoïdes à visée respiratoire en néonatologie
23 enfants prématurés avec dysplasie bronchopulmonaire, traités par corticoïdes le 2e mois de vie Résultats : 56,5% montrent une amélioration de la fonction respiratoire (delta AA O2, PACO2) et une diminution de la durée de ventilation Conclusion : effet significatif mais nécessité d’études contrôlées

10 Historique des corticoïdes à visée respiratoire en néonatologie
Pediatrics Jan;75(1): Controlled trial of dexamethasone in respirator- dependent infants with bronchopulmonary dysplasia. Avery GB, Fletcher AB, Kaplan M, Brudno DS. 1ers essais randomisés DXM vs placebo (critère de jugement prinicpal: extubation dans les 72h) Efficacité significative mais (déjà!) questions sur les effets à long terme…

11 Historique des corticoïdes à visée respiratoire en néonatologie
A Controlled Trial of Dexamethasone in Preterm Infants at High Risk for Bronchopulmonary Dysplasia James J. Cummings, M.D., Diane B. D'Eugenio, M.A., O.T.R., and Steven J. Gross, M.D. N Engl J Med 1989

12 LE « PROTOCOLE CUMMINGS » originel
36 prématurés ≤ 30SA et ≤1250g oxygénodépendant à 2 semaines de vie : 3 bras : 42j DXM vs18j DXM vs placebo « Protocole CUMMINGS » de 42 jours: 0,5mg/kg/j pendant 3 j puis 0,3mg/kg/j pendant 3j puis décroissance de 10% tous les 3j jusqu’à J34 puis 3j stables puis 1 jour sur 2

13 LE « PROTOCOLE CUMMINGS » originel
DXM 42j (n=13) DXM 18j (n=12) Placebo (n=11) Ventilation mécanique 3/12 5/9 8/9 Durée ventilation en j 29 (21-34) * 73 (28-151) 84 (74-86) Durée O2 en j 65 (32-118)* 190 ( ) 136 ( ) Bayley MDI à 15m 95 ± 10* 72 ± 26 72 ± 25 Bayley PDI à 15m 100 ± 24* 70 ± 21 75 ± 27 Examen normal et Bayley> -1DS n(%) 7 (78%)* 2 (22%) 2 (40%) « We conclude that DXM therapy for 42 days improves pulmonary and neurodeveloppemental outcome in VLBW at high risk for BPD »

14 Corticothérapie dans la DBP : Fiche pratique pour le clinicien
Indication: grand prématuré présentant des signes cliniques et radiologiques de « Old BPD » avec ventilodépendance (avant ère de la corticothérapie anténatale, du surfactant, des stratégies ventilatoires adaptées…) Molécule : Dexaméthasone Voie : systémique (IV) Age d’initiation : très précoce (<4j), modérément précoce (J7-J14) et tardif (>J21) Posologie et durée: 42 jours au total (0,5mg/kg/j) progressivement diminué à 21 jours puis 10 jours Surveillance: principalement hémodynamique (HTA, CMH) et métabolique

15 Découverte progressive de la morbidité liée à la corticothérapie
Constatation d’hyperéchogénicités périventriculaires chez enfants traités par DXM Noble-Jamieson,Euro j Ped 89 Complications métaboliques, HTA, perforations intestinales avec DXM Shinwell,Arch Dis Child,96 Effets à moyen terme (6 mois) sur croissance pondérale, PC, accrétion minérale osseuse avec DXM Weiler,Early Human Dev, 97

16 Liste des effets indésirables de la corticothérapie post-natale
Modification de la maturation cérébrale Augmentation du risque de Rétinopathie Cochrane,2003 Hyperglycémie HTA, CMH Digestifs : perforations digestives, ECUN Retard de croissance Insuffisance surrénalienne Altération de l’alvéolarisation, temps-dose-molécule dépendant, avec diminution de la surface d’échange alvéolaire Bourbon, Pediatr Research,2005

17 Mécanismes de l’altération du développement cérébral par les corticostéroïdes
Augmentation de l’apoptose neuronale Perturbation de la différenciation neuronale en faveur de la transmission GABAergique Atteintes des fonctions neuroendocrines Aggravation de la cascade excito-toxique par les stéroïdes, dans des modèles animaux de leucomalacie

18 Toxicité cérébrale de la DXM
Aggravation de l’apoptose neuronale Modification de la perméabilité de la barrière hémato- encéphalique Modification du récepteur NMDA au glutamate Rôle démontré in vitro des sulfites

19 Halliday, Cochrane,2002

20 Liste des effets indésirables de la corticothérapie post-natale
Modification de la maturation cérébrale Augmentation du risque de Rétinopathie Cochrane,2003 Hyperglycémie HTA, CMH Digestifs : perforations digestives, ECUN Retard de croissance Insuffisance surrénalienne Altération de l’alvéolarisation, temps-dose-molécule dépendant, avec diminution de la surface d’échange alvéolaire Bourbon, Pediatr Research,2005

21 Corticoïdes et CMH Glucocorticoid-induced hypertrophic cardiomyopathy in premature infants: apropos of 4 cases. Boeuf B1, Maragnes P, Belzic I, Lacotte J, Bonte JB, Guillois B. Arch Pediatr,1997 4 observations de CMH symptomatiques, Population : 26SA , poids g, traités par DXM ou bétaméthasone avec doses cumulées de 1,82 à 3,86mg/kg, Délai d’apparition : 4 à 15 jours

22 Liste des effets indésirables de la corticothérapie post-natale
Modification de la maturation cérébrale Augmentation du risque de Rétinopathie Cochrane,2003 Hyperglycémie HTA, CMH Digestifs : perforations digestives, ECUN Retard de croissance Insuffisance surrénalienne Altération de l’alvéolarisation, temps-dose-molécule dépendant, avec diminution de la surface d’échange alvéolaire Bourbon, Pediatr Research,2005

23 POUR NOURRIR LA CONTREVERSE…
K J Barrington, BMC Pediatrics, 2001

24 POUR NOURRIR LA CONTREVERSE…
Cole, 2001

25 Recommandations AAP 2002 puis 2010
Indication de corticothérapie laissée à l’appréciation du clinicien devant un prématuré VLBW ventilodépendant après 2 semaines de vie Mais pas de DXM même à faible dose Intérêt probable de l’hydrocortisone en curatif précoce, mais dans une population restant à définir… Pediatrics , 2010

26 PH Jarreau

27 Enquête de pratique française en 2006
Glucocorticoide therapy in premature infants: French practices in 2006. Autret-Leca E1, Bauer S, Alberti C, Jonville-Béra AP, Aujard Y, Bensouda- Grimaldi L, Baud O. Arch Pediatr,2009 186 services français 147 (79%) ont un protocole de corticothérapie post-natale : 76 systémique ou inhalée, 30 systémique seul, 41inhalée seul Indications : préventive précoce (<J4) : 1 centre; curatif précoce (J4-J21) : 23 (22%); curatif tardif (>J21):74 (70%) Molécule : bétaméthasone, pour une durée<4j (dans les centres avec corticothérapie inhalée : budésonide) Plus d’indications dans les CHU

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29 Synthèse du groupe d’experts réuni par l’AFSSAPS et présidé par PH Jarreau
Absence d’indication précoce (<J4 càd en préventif) Pas d’indication avant J21 Pas d’indication chez l’enfant extubé DXM : rapport bénéfice/risque défavorable Bétaméthasone : rapport bénéfice/risque inconnu, efficacité proche de DXM, argument du rapport favorable de la bétaméthasone vs DXM en anténatal… Hydrocortisone : intérêt probable, y compris en préventif mais manque de données… Dose cumulée la plus faible possible : 0,125mg/kg/j pendant 3j de bétaméthasone PROPOSEE Voie inhalée : aide à l’extubation efficace mais efficacité sur la dysplasie et effets à long terme non connus…

30 Corticothérapie dans la DBP : Fiche pratique pour le clinicien
2010 Indication: (très) grand prématuré avec ventilodépendance , après J21, après plusieurs échecs d’extubation, dans le seul but d’aide à l’extubation (ou éviter une réintubation secondaire)=ère de la « New BPD » Molécule : bétaméthasone (ou hydrocortisone?) Voie : systémique Posologie et durée: 0,125mg/kg/j pendant 3j Surveillance: (hémodynamique et métabolique), neurodéveloppementale ….mais peu d’études sur bétaméthasone!!! Decastro, J Perinatol,2008

31 …et depuis 2010…

32 Modifications des pratiques et de la population des prématurés
« OLD BPD » « NEW BPD » Ère du surfactant, de la corticothérpie anténatale, des stratégies ventilatoires adaptées (invasive, VNI, INSURE/LISA), soins de développement…. …avec une population de plus en plus immature et donc au cerveau de plus en plus immature!!!!

33 Aérosolthérapie vs systémique
Inhaled versus systemic corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates. Shah SS1, Ohlsson A, Halliday HL, Shah VS. Cochrane Database Syst Rev. 2012 3 essais retenus, pas de différence significative sur BPD Pas de recommandations d’utilisation de la voie inhalée Perspectives : dose, galénique, technique d’administration du corticoïde inhalé…

34 …..mais en pratique!! Enquête de pratique US sur corticoïdes inhalés :
35 centres, 1429 enfants <30SA et <1500g, entre 2007 et 2011 25% ont reçu des corticoïdes inhalés dans les 2 premiers mois : 14% béclométhasone, 9% budésonide, fluticasone Facteurs de risque d’être traité : AG<26SA, PN<1000g,ventilodépendance prolongée Variabilité intercentre+++ (0-60% des enfants) Slaughter, Plos one, 2014

35 Est-ce que l’hydrocortisone est une alternative efficace?
Etude bicentrique , comparant hydrocortisone (5mg/kg/j pendant 22j) vs placebo dans un centre et DXM vs placebo dans l’autre Résultats : efficacité équivalente sur durée ventilation et durée O2 entre hydrocortisone et DXM plus d’EI avec DXM : métaboliques, RCEU, évaluation neurodéveloppemental à 5-7ans Van der Heide-Jalving, Acta Ped, 2003

36 Efficacité de l’hydrocortisone
Revue de la littérature : 8 RCTs avec hydrocortisone la 1ère semaine de vie (0 RCT en curatif tardif), sans effet bénéfique significatif sur la BPD Doyle, Neonatology,2010 Etude pilote chez <1000g, ventilodépendant entre J10 et J21 : hydrocortisone 17mg/kg en dose cumulée…..pas de différence sur BPD ni sur volume cérébral à l’IRM Parikh, J Pediatr,2013 Etude SToP-BDP: prématuré <30SA ou <1250g et ventilodépendant entre J7-J14: hydrocortisone 22j(dose cumulée 72,5mg/kg) vs placebo Résultats en attente… Onland, BMC,2011

37 Morbidité neurologique et hydrocortisone
IRM cérébrale à terme chez 73 prématurés traités par hydrocortisone vs 73 contrôles : volume cérébral identique dans les 2 groupes Kersbergen, J Pediatr, 2013 Devenir à l’âge scolaire (IMC, WISC) chez <32SA ou <1500g traités (n=226) ou non (n=164): pas de différence Rademaker, J Pediatr,2007 Etude de GM (General Movements) chez 56 prématurés (17 hydrocortisone, 17 DXM, 22 contrôles) : score significativement inférieur dans groupe DXM mais pas dans groupe hydrocortisone Hitzert, Pediatr Res,2012

38 Corticothérapie dans la DBP : Fiche pratique pour le clinicien
2015 C’est quoi la question????? - aide à l’extubation devant (très) grand prématuré ventilodépendant à J21? - diminution de l’incidence de la CLD S36? - stratégie préventive précoce dans une population à haut risque de ventilodépendance ou CLD S36 càd <28SA? - place de la corticothérapie dans la prise en charge respiratoire globale du très grand prématuré : LISA/INSURE, VNI, soins de développement

39 Corticothérapie dans la DBP : Fiche pratique pour le clinicien
2015 Pistes pratiques : - on sait ce qu’il ne faut pas faire!! (DXM, corticoïdes systémiques précoces en dehors de l’hydrocortisone) - on sait que la question se situe en entre améliorer la fonction respiratoire et ne pas altérer le neurodéveloppement

40 CORTICOTHERAPIE DANS LA BPD =RECHERCHE DE L’EQUILIBRE

41 Corticothérapie dans la DBP : Fiche pratique pour le clinicien
2015 Options thérapeutiques proposées : 1) garder les recommandations du groupe d’expert de l’AFSSAPS 2010 (CELESTENE° 3j après J21 pour aide à l’extubation) 2) documenter la place de l’hydrocortisone en curatif tardif (5mg/kg/j?) 3) réserver les stratégies préventives précoces par hydrocortisone systémique ou corticoïdes inhalés à une population à risque (<28SA et <1000g) 4) bannir la corticothérapie….mais augmenter la durée de ventilation mécanique voire l’incidence de la CLD S36!

42 PERSPECTIVES Etudes nécessaires pour répondre aux questions persistantes : - intérêt de l’hydrocortisone - intérêt des stratégies préventives - place de la corticothérapie inhalée : préventive, aide à l’extubation, relais de la voie systémique ? PREMILOC (hydrocortisone systémique, stratégie préventive) NEUROSIS (budésonide inhalé, stratégie préventive)

43 Service de néonatologie
Corticothérapie post-natale dans la dysplasie bronchopulmonaire: au fil du temps… du tout au rien…ou un petit peu!!! GEN Nord-Pas de Calais 21 mars 2015 Mathilde LEPORT, CCA Cénéric ALEXANDRE, PH Service de néonatologie CHU CAEN