Les Nouveaux traitements de la SEP en 2014

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1 Les Nouveaux traitements de la SEP en 2014
Professeur Pierre Labauge Unité de Prise en Charge de la Sclérose en Plaques CHU de Montpellier @:

2 CIS & SEP-RR: Traitements de 1ère ligne
En 2013= immunomodulateurs injectables IFN-β , acétate de glatiramer Bonne Sécurité +++: ES graves exceptionnels Tolérance moyenne: ES locaux Sd pseudo-grippal (IFN) Sd dépressif (IFN) Cytolyse /leucopénie  Adhérence !!!

3 La voie orale: un argument de poids

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5 PLAN Traitements de fond par voie orale
traitements classiques fingolimod (GILENYA®) nouveaux traitements Traitements symptomatiques spécifiques fampridine (FAMPYRA®) SATIVEX®

6 PLAN Traitements de fond par voie orale
traitements classiques fingolimod (GILENYA®) nouveaux traitements Traitements symptomatiques spécifiques fampridine (FAMPYRA®) SATIVEX®

7 Immunosuppresseurs oraux classiques
azathioprine mycophenolate mofetil methotrexate Utilisé depuis 1990 2000 Efficacité (PCB) 20% n patients avec poussée 70% poussées. Stabilisation à 1an Pas de différence. Efficacité (INF) Efficacité des 2 ttt Tolérance Gastro-Int+++ Gastro-Int++ Bonne Sécurité Risque à long terme? Surveillance Simple

8 PLAN Traitements de fond par voie orale
traitements classiques fingolimod (GILENYA®) nouveaux traitements Traitements symptomatiques spécifiques fampridine (FAMPYRA®) SATIVEX®

9 fingolimod : Mode d’action
Preclinical findings also suggest that fingolimod may promote neuroprotective and reparative processes within the central nervous system through modulation of sphingosine-1-phosphate receptors expressed on neural cells Barske. Neurol 2008 Coelho. J Pharm Exp Ther 2007

10 fingolimod: Efficacité
Critère principal Critère secondaire FREEDOMS suivi: 24 mois 1272 patients EDSS 0-5.5, âge 18-55a - tous les critères d’évaluation en faveur des 2 doses de fingo vs placebo ; pas de différence d’efficacité entre les 2 doses de fingo Taux annualisé de poussées 55% vs placebo Progression du handicap vs placebo NEJM 2010

11 fingolimod: Efficacité
Données IRM à 2 ans 10 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 p <0.001* vs placebo p <0.001* vs placebo 9.8 p <0.001** vs placebo p <0.001** vs placebo 1.1 8 6 Nombre moyen Nombre moyen 4 FREEDOMS: fingolimod 0.5 et 1.25 vs placebo (2 ans) TAP diminué de 52% vs placebo 2 2.5 2.5 0.2 0.2 Placebo (n = 339) Fingolimod 0.5 mg (n = 370) Fingolimod 1.25 mg (n = 337) Placebo (n = 332) Fingolimod 0.5 mg (n = 369) Fingolimod 1.25 mg (n = 343) Nouvelles lésions T2 ou de taille augmentée Nombre de lésions Gd+ NEJM 2010

12 fingolimod: Efficacité
Changement du volume cérébral à 2 ans p <0.001* vs placebo p <0.001* vs placebo -0.4 Changement moyen par rapport au volume de base -0.8 -1.2 -0.84 -0.89 -1.6 -1.31 -2 Placebo (n = 339) Fingolimod 0.5 mg (n = 370) Fingolimod 1.25 mg (n = 337) 35% 32% Arch Neurol 2012

13 fingolimod: Efficacité
Critère d’évaluation principal TRANSFORMS: fingolimod 0.5 et 1.25 vs IFN béta 1a 1292 patients. Suivi à 1 an patients: ans, EDSS < ou= 5.5 TAP diminué de 52% vs IFN 1a pas de différence sur progression du handicap (mais seulement 1 an de recul…) - 2 infections fatales ds le groupe 1.25: varicelle disséminée, encéphalite herpétique Taux annualisé de poussées 52% vs IFN NEJM 2010

14 fingolimod = Indications
SEP RR sévère et d’évolution rapide. 2 poussées invalidantes ou + dans une année 1 lésion gado+ ou augmentation de la charge lésionnelle par rapport à l’IRM antérieure récente SEP RR non répondeur à ttt de première ligne. Traitement interféron-β pendant 1 an 1 poussée dans l’année ET IRM avec 9 lésions ou 1 lésion gado+ pas de diminution du taux de poussées ou poussées sévères

15 fingolimod = Tolérance
ES non spécifiques lymphopénie, anomalies bilan hépatique infections (HSV, VZV) ES spécifiques bradycardie transitoire (1ère dose), BAV œdème maculaire (M3-M4) (0,5%) anémie hémolytique - Taux de Lyc réduit de 73% en moyenne Bradycardie surtout à H4-H5. Diminution FC 8bpm en moyenne (dose 0,5) Dans tous les cas, bradycardie régressive spontanément en < 24hr Varicelle disséminée: patient IgGnég, exposé à une varicelle infantile, alors qu’il était traité par bolus de SMD pour une poussée - Encéphalite HSV: patient initialement traité par bolus de CTCD pour suspicion de poussée ; trt antiviral 7jrs + tard

16 fingolimod en pratique…
GILENYA® 0,5mg, 1 fois par jour 1ère prise hospitalière (monitoring cardiovasculaire 6h) Bilan pré-thérapeutique NFS, ASAT, ALAT, bili, β-hCG, sérologie VZV, IDR consult ophtalmo si diabète/ ATCD ophtalmo consult cardio si BAV, cardiopathie Eviter vaccins vivants atténués Surveillance Bilan hépatique +NFS à M1, M3, M6 puis régulier consultation ophtalmo à 3-4 mois (œdème maculaire) Arrêt du traitement si: Lymphopénie < 0,2*109/L / Infection grave / Œdème maculaire Élévation ASAT / ALAT > 5N / grossesse.

17 PLAN Traitements de fond par voie orale
traitements classiques fingolimod (GILENYA®) nouveaux traitements Traitements symptomatiques spécifiques fampridine (FAMPYRA®) SATIVEX®

18 Nouveaux traitements attendus en 2014
diméthyl fumarate (BG-12): TECFIDERA® (Sept 2013 / Mars 2014 délivrance hospitalière) teriflunomide: AUBAGIO® (sept 2014) Indication: SEP rémittente Traitements immunomodulateurs PO Tolérance: bonne ? à confirmer Pas d’augmentation du risque infectieux dans les études

19 diméthyl fumarate (BG-12) TECFIDERA®
Utilisé depuis 20 ans dans le psoriasis efficacité dans la SEP découverte par hasard Prescription hospitalière (Mars 2014) Bilan pré-thérapeutique: NFS Dosage: 240mg, 2 fois par jour initiation: 120mg, 2 fois/jr pendant 7 jours - Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso - 2 doses de BG12 (240mg 2 fois ou 3 fois par jour) étudiées  efficacité similaire donc seul le dosage bi-quotidien a été retenu par la suite

20 BG-12: Mécanismes d’action
Propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires:  l’activation des cellules immunitaires  la libération des cytokines pro-inflammatoires production de cytokines anti-inflammatoires Th2 Action neuroprotectrice potentielle antioxydant mitochondrial (modèles expérimentaux de neurodégénérescence et de stress oxydatif

21 BG-12: Efficacité DEFINE CONFIRM Taux annualisé de poussées  53%
 44% Nombre de patients ayant présenté 1 poussée en 2 ans  49%  34% Accumulation de handicap sur 2 ans  38%  21% (NS) Lésions gado+  90%  74% Nouvelles lésions hyperT2  85%  71% Progression atrophie cérébrale  21%  30% 2 études phase III ( patients ans, EDSS 0-5), randomisées, double aveugle contre placebo. DEFINE et CONFIRM (+ Copaxone en comparateur dans CONFIRM) Résultats études 2 doses de BG12 (240mg 2 fois ou 3 fois par jour) étudiées  efficacité similaire donc seul le dosage bi-quotidien a été retenu par la suite Diminution de 44% et 53% du TAP (29% pour Copaxone) Proportion du nb de patients ayant présenté une poussée sur 2 ans : diminué de 34 et 49% (29% pour Copaxone) en analyse post-hoc : efficacité clinique et IRM apparaît après 10 à 12 semaines accumulation de handicap sur 2 ans : diminué de 38% (D) et 21% © Mesures IRM lésions gado+ diminuées de 74 à 90% (61% copax) nouvelles lésions T2 de 71 à 85% (54% copax) lésions hypoT1 de 57 à 72% (41% copax) diminution de la progression de l’atrophie cérébrale : 21 à 30% NEJM 2012

22 BG-12: Tolérance ES fréquents ES rares
cutanés: prurit, érythème, flush ++ abdominaux: diarrhées +++, nausées, vomissements, douleurs abdos (1er mois++) ES rares cytolyse hépatique, protéinurie, lymphopénie Pas d’augmentation du risque infectieux vs placebo  meilleure tolérance si prise au cours des repas  aspirine peut éviter les flush Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso

23 Fumarate en Pratique… TECFIDERA® 120mg matin et soir pendant 7 jrs
puis 240mg matin et soir prise au moment des repas Pharmacie des Hôpitaux Pas de CI Principaux ES: flush, digestifs Bilan pré-thérapeutique: NFS, ASAT, ALAT, fonction rénale Surveillance: NFS, ASAT, ALAT 1 fois/mois Cohorte régionale: 25 Malades LR

24 Teriflunomide AUBAGIO®
Posologie: 14mg, 1 cp /jour Métabolite actif du Leflunomide (ARAVA®) CI: grossesse, allaitement, insuffisance hépatique sévère, IR sévère non dialysée, hypoprotéinémie sévère, immunodéficience sévère, anémie/leucopénie/thrombopénie significative Pas d’adaptation de dose si Insuff rénale ou hépatique Liasion à 99% aux protéines plasmatiques

25 Teriflunomide: mécanismes d’action
Réplication cellules hématopoietiques et Ly mémoires préservée Inhibiteur de la DHODH (dihydro-ororate-dehydrogenase) DHODH: enzyme mitochondriale impliquée dans la synthèse de pyrimidines dans les cellules à prolifération rapide Mécanismes d’action inhibe prolifération Ly T et Ly B auto-réactifs inhibe production de cytokines module l’expression des molécules de surface cellulaire

26 Teriflunomide: Efficacité
TEMSO TOWER Taux annualisé de poussées  31.5%  36% Accumulation de handicap sur 2 ans  29.8% Patients libres de poussée à 2 ans HR 0.72 ( ) - Lésions gado+ RR 0,20 Nouvelles lésions hyperT2  76% Progression atrophie cérébrale pas de différence TEMSO 1088 patients - EDSS < = 5.5 - avec 7 et 14 mg. Effet sur TAP est dose-dépendant. Pas d’effet significatif sur handicap avec 7mg Résultats donnés pour 14 mg (+ efficace, à priori car cette posologie sera commercialisé en Europe ?) Résultats avec 14 mg NEJM 2011, Lancet Neuro 2014

27 Efficacité identique IFN β-1a SC et Teriflunomide 14mg sur critères principaux ( TAP et délai jusqu’à prochaine poussée) Score EDSS < 5.5 Efficacité inférieure de Tériflunomide 7mg sur TAR MS Journal 2013

28 Teriflunomide dans le CIS ?
TOPIC 37% réduction 43% réduction Etude en cours dans les CIS: TOPIC - 618 patients CIS - 3 bras (placebo, Teriflunomide 7 ou 14mg) - Safety bonne ECTRIMS Copenhague 2013

29 Teriflunomide: tolérance
ES fréquents nausées, diarrhée, alopécie, céphalée, cytolyse hépatique diminution modérée PNN/Ly (se stabilise à 3 mois) discrète augmentation PA Pas d’infection opportuniste sévère dans les études Recul de 14 ans pour le Leflunomide dans la PR 1.9 Milllionpatients-années utilisation Leflunomideds PR : seulement 2 cas LEMP (patient avec immunosuppression antérieure) Suivi à 8.5 ans phase II: safety correcte

30 Teriflunomide en pratique…
AUBAGIO® 14mg, 1 fois par jour Principaux ES: nausées/diarrhée, alopécie, céphalée, cytolyse hépatique,  PA,  PNN/Ly Bilan pré-thérapeutique: NFS, ASAT, ALAT, IDR, Pression Artérielle Surveillance: ASAT, ALAT tous les 15jrs pdt 6 mois puis tous les 2 mois NFS si point d’appel pression artérielle

31 Situation en 2014 Teriflu BG12

32 Protocoles Autres traitements par voie orale dans le cadre de protocoles de recherche en 2014 Biotine (MS-SPI et MS-ON) ONO Autres traitements / SEP progressives Tecfidera: SEP SP

33 PLAN Traitements de fond par voie orale
traitements classiques fingolimod (GILENYA®) nouveaux traitements Traitements symptomatiques spécifiques fampridine (FAMPYRA®) SATIVEX®

34 FAMPYRA® 10mg, 2 fois par jour (12hr) Test thérapeutique à J 14 (T25W)
en dehors des repas Test thérapeutique à J 14 (T25W) CI: épilepsie, clairance créat. < 80mL/min, certains médicaments (AVLOCARDYL®, METFORMINE) Principaux ES: infections urinaires ++, vertige/instabilité, insomnie (anxiété, paresthésies, tremblements, troubles digestifs, douleurs, asthénie) Bilan pré-thérapeutique: fonction rénale +++

35 SATIVEX® Modulateur du système endocannabinoïde 3 à 8 fois par jour
Indication spasticité modérée à sévère de la SEP en 2ème ligne, après échec des traitements de 1ère ligne Efficacité amélioration score de spasticité, confort, activités basiques vie quotidienne ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée, vertige, spasmes musculaires (O Fernandez, ECF 2013) 2 composantes: 9-THC et cannabidiol 15 essais phase III 1500 patients MS Amélioration spasticité. Amélioration dans activités basiques vie quotidienne, plus de patients capables de se lever, amélioration du confort Déjà commercialisé: UK, Allemagne, Canada, pays scandinaves, Espagne… Safety: registre anglais sur 2 ans, près de 2000 patients. ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée, vertige, spasmes musculaires

36 Remédiation Cognitive
Une nouvelle approche B. VIGNAL, A. DEMASI, M. MESSAOUDI & J. B. BLACHE, P. LABAUGE

37 Contexte 43 % à 70 % des patients: troubles cognitifs
Limitations socioprofessionnelles Influence de la qualité de vie Diminution de l’estime de soi Réduction de la sensation d‘efficacité personnelle > 50 % des patients perdent leurs emplois dans les 5 ans qui suivent le diagnostic

38 Enjeux Plasticité cérébrale
Flexibilité Remédiation cognitive = Ré entrainement à l’effort ?

39 Objectifs « Améliorer le fonctionnement cognitif d’un patient devenu déficitaire suite à une atteinte cérébrale » Cela implique l’amélioration : Des fonctions cognitives Des conditions générales de vie du patient Objectif principal: qualité de vie et autonomie Seron & Van Der Linden

40 ProCog-SEP Brissart H. Leroy M. & Debouverie M. 2010
24 Patients Evaluation post & pré programme EDSS <4 Plainte cognitive Technique de réorganisation 10 Sessions sur 6 mois

41 Résultats

42 Applications 4 groupes de 6 à 8 sujets EDSS <4 Plainte cognitive
M0 / M6: évaluation Bccog-SEP TAP GREFEX SF36

43 ProCog-SEP: 1 / 15 jours / 6 mois
Séance 1 : Langage et mémoire sémantique Séance 2 : Mémoire sémantique Séance 3 : Mémoire épisodique visuelle Séance 4 : Mémoire épisodique verbale Séance 5 : Mémoire de travail Séance 6 : Mémoire associative Séance 7 : Fonctions frontales Séance 8 : Accès au lexique Séance 9 : Attention, vitesse de traitement Séance 10 : Plurifonctions 1 Séance 11 : Plurifonctions 2 Séance 12 : Plurifonctions 3

44 Sclérose en plaques et remédiation cognitive

45 Attentes Reproductibilité des résultats Durée du bénéfice ?.
Amélioration du programme ?

46 Conclusion Rééducation fonctionnelle: physique
Mais également cognitive

47 DEPARTEMENT DE NEUROLOGIE
HOPITAL GUI DE CHAULIAC – 80 Av Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER CEDEX 5 CHU de Montpellier Pr Pierre LABAUGE CLINIQUE DE LA SCLEROSE EN PLAQUES Neurologues Rééducateurs Pr Pierre LABAUGE Pr Isabelle LAFONT Dr Clarisse CARRA-DALLIERE Neuro-Ophtalmologue Dr Xavier AYRIGNAC Dr Frédéric MURA Dr Mahmoud CHARIF Neuro-Urologue Dr Charles FATTAL (PROPARA) Assistante Sociale Mme Marie GIBERT Neuropsychologue Protocoles thérapeutiques (CIC) Mr Mouloud MESSAOUDI Mme Cécile ROUGES Mr Jean-Baptiste BLACHE Dr Florence GALTIER Secrétaire: Mme Carine Pereira Tél: @: DEPARTEMENT DE NEUROLOGIE UNITE DE PRISE EN CHARGE DE LA SCLEROSE EN PLAQUES

48 Clarisse Carra Dallière Neurologue clarisse.carra@gmail.com
Isabelle Laffont Rééducateur Thierry Vincent Immunologie Clarisse Carra Dallière Neurologue Nicolas de Champfleur Neuroradiologue Xavier Ayrignac Neurologue