LES LYMPHOMES LE MYELOME Docteur CREIDY Rita Hématologie, Bicêtre.

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1 LES LYMPHOMES LE MYELOME Docteur CREIDY Rita Hématologie, Bicêtre

2 Précurseurs hématopoïétiques différenciation et maturation
Lignée lymphocytaire Précurseurs hématopoïétiques différenciation et maturation → lymphocyte mature et fonctionnel Lignées lymphocytaire T, B (comprenant les plasmocytes)

3 LNH / Epidémiologie Les plus fréquentes des hémopathies malignes (7/ habitants/an). Fréquence : Homme 60%, Femme 40% Plus fréquents chez le sujet âgé avec une médiane d'âge de 60 ans Parmi les affections cancéreuses les plus fréquentes de l'enfant, l'adolescent et l'adulte jeune Situations pathologiques prédisposant à l'apparition d'un LMNH : maladies autoimmunes immunosuppression acquise ou non

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5 LNH / Circonstances de découverte
Manifestations tumorales variées : - adénopathies ou localisations extra-ganglionnaires, - formes apparemment localisée ou disséminée

6 LNH / Diagnostic - Organiser le prélèvement chirurgical : - Fixation : Histologie, Immunohistochimie ; - Congélation : biologie moléculaire, cytogénétique - Histologie / anatomo-pathologie : a) Architecture totalement remaniée, structure diffuse ou folliculaire b) Identification des cellules lymphoïdes : Marqueurs immunologiques - Affirmer la monoclonalité des cellules lymphoïdes - Rechercher des anomalies cytogénétiques

7 LNH Bilan préthérapeutique
- Bilan d'extension : Performance status Absence de symptôme 1 - Symptômes mais activité ambulatoire normale 2 - Sujet alité < 50% de la journée 3 - Sujet alité > 50% de la journée 4 - Sujet alité en permanence, aide pour les gestes quotidiens

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9 LNH Traitement / Evolution
Traitements : Polychimiothérapie dont l'intensité et la spécificité dépend du type de la tumeur et de l'âge du malade. Renforcement thérapeutique à une autogreffe de moelle Traitements complémentaires : - Radiothérapie locorégionale sur les sites initiaux - Prophylaxie neuroméningée - Anticorps monoclonaux Evolution : - LNH de forte malignité du sujet jeune = guérison pour 2/3 des malades. - LNH de faible malignité, quelque soit l'âge, guérissent difficilement même s'ils ont une survie médiane de plusieurs années. - LNH de forte malignité du sujet âgé = plus mauvais pronostic

10 Lymphome Hodgkinien Tumeur maligne du tissu lymphoïde B

11 Maladie de Hodgkin / généralités
* Originale par : - Les cellules malignes lymphoïdes : cellules de Sternberg - L'environnement autour de ces cellules malignes : Lymphocytes T activés et réactifs, granulome (polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, histiocytes, plasmocytes...) et fibrose * Exemplaire par : - Evolutivité clinique limitée longtemps aux grands axes ganglionnaires et à la rate - Sa survenue, le plus souvent chez l'adulte jeune de 20 à 40 ans - Sa sensibilité remarquable aux traitements chimioradiothérapiques permettant le plus souvent la guérison avec des agressions thérapeutiques modérées

12 Maladie de Hodgkin / Circonstances de découverte
1 - Adénopathies superficielles : 80 % au moment du diagnostic. Généralement cervical médian ou sus-claviculaire Toute adénopathie isolée, non expliquée, doit être prélevée 2 - Adénopathies médiastinales isolées (10-15% des cas) : Souvent découverte radiologique systématique. Prélèvement par médiastinoscopie, plus rarement par thoracotomie 3 - Des Signes généraux : - d'une fièvre isolée, prolongée - de sueurs profuses souvent nocturnes - d'un amaigrissement - d'un prurit sans lésion dermatologique Au plan biologique, syndrome inflammatoire marqué, hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile et éosinophile

13 MDH / diagnostic Cytoponction : aspect évocateur = orientation lymphocytaire, peu de cellules de Sternberg Organiser le prélèvement chirurgical (Etude histologique, Bloc congelé)

14 MDH / préthérapeutique
Bilan d'extension : - Mesure des adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie ; - Adénopathies médiastinales : radiographies du thorax, scanner ; - Adénopathies sous-diaphragmatiques : scanner et échographie - Atteinte moelle osseuse : biopsie médullaire et non myélogramme - Atteinte ORL ( Cavum)

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16 MDH : traitement

17 MDH / évolution - Globalement : 95% de rémission complète - 85% de guérison - Si aucun facteur de mauvais pronostic (2/3 des malades au diagnostic) > 95 % de guérison Toxicité et séquelles - Hématologique : pancytopénie - Toxicité spécifique de chaque drogue (cardiaque, digestive, neurologique) - Problèmes sexuels et obstétricaux : . Femmes : aménorrhée, stérilité surtout par radiothérapie : réduction des champs ou transposition des ovaires au cours de la laparotomie . Hommes : stérilité par chimiothérapie (M.O.P.P.) : spermogramme et cryoconservation de sperme avant le traitement -Problèmes socioprofessionnels : potentiellement importants chez le sujet jeune : dépendance médicale, divorce, retard scolaire, perte du travail, difficultés d'embauche, assurances (législation encore inadaptée). - Cancérogénèse - Leucémogénèse

18 LLC Leucémie lymphoïde chronique : expansion clonale de lymphocytes matures B

19 LLC / généralités Ils expriment la même immunoglobuline de surface (même chaîne lourde et même chaîne légère) ce qui définit leur clonalité Le plus souvent normaux morphologiquement mais anormaux au plan fonctionnel. Epidémiologie Sujet âgé : exceptionnelle avant 40 ans ; Pic de fréquence entre 50 et 70 ans Leucémie ayant la plus grande incidence après 55 ans Circonstances de découverte Hémogramme fait à titre systématique (cas le plus fréquent) ; Apparition d'adénopathies Découverte d'une splénomégalie, plus rarement d'une hépatomégalie

20 LLC / bilan préthérapeutique
Examens biologiques à visée diagnostique Hémogramme, frottis : Hyperlymphocytose, monomorphe Anémie,thrombopénie, neutropénie. - Phénotypage des lymphocytes sanguins : (marqueurs du niveau de différenciation). Témoins de l'infiltration lymphocytaire : - Echographie sous-diaphragmatique, clichés du médiastin - Hyperuricémie Témoins des désordres immunitaires : - Electrophorèse des protéines sériques ; immunoélectrophorèse Hypogammaglobulinémie très fréquente, Dysglobulinémie monoclonale - Test de coombs Le caryotype : trisomie 12 ou des anomalies complexes = facteurs de mauvais pronostic

21 LLC / pronostic Les complications * Infectieuses : hypogammaglobulinémie, l'altération de l'immunité à médiation cellulaire, la neutropénie *Liées à une cytopénie : - Anémie, (hémolyse par mécanisme autoimmun, insuffisance médullaire), - Thrombopénie (insuffisance médullaire, destruction périphérique d'origine immune ou séquestration splénique) * Evolution lymphomateuse Syndrome de RICHTER : lymphome à grandes cellules Classication de BINET Stade A : moins de 3 aires ganglionnaires médullaire atteintes Stade B : plus de 3 aires ganglionnaires Stade C : anémie (Hb < 100 g/l) et/ou thrombopénie (plaquettes < 100 G/l) Stade A : survie comparable à celle d'une population témoin saine Stades C survie en moyenne de 5 ans

22 LLC / traitement Abstention thérapeutique si stade A.
Si stade B ou C : Chlorambucil (CHLORAMINOPHENE*) : en cures discontinues ou en continu. Fludarabine, polychimiothérapie de type CHOP (ONCOVIN*, ENDOXAN*, ADRIAMYCINE*, PREDNISONE), parfois autogreffe Anticorps monoclonaux Traitement des complications : - Gammaglobulines

23 Myélome : Définition Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse 2 des 3 critères suivants : Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou quantitative : > 10 % Composant monoclonal sanguin ou urinaire Lésions osseuses ostéolytiques

24 Myélome : Généralités Epidémiologie 1 à 2 % des cancers Incidence en augmentation Pas de facteurs d’environnement 2/3 des cas après 60 ans Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 60 ans Meilleur traitement des infections Bisphosphonates

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26 Le composant monoclonal
Electrophorèse des protéines sériques  pic monoclonal Immunofixation pour confirmer la clonalité et préciser l’isotype des chaînes lourdes et légères Présence de chaînes légères libres k ou l dans les urines dans 30% des cas

27 EP des protéines normale
Albumine : 40 g/l a1 glo : 3g/l a2 glo : 6g/l b glo : 9g/l g glo : 12g/l

28 Pic MC dans les Ig

29 Les lésions osseuses La principale cause de morbidité dans le myélome : 80 % des malades Lésions ostéolytiques Clinique : Douleurs, Fractures, Hypercalcémie Origine : Hyperrésortion osseuse au contact des plasmocytes tumoraux

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32 L'IRM dans le myélome Indications : Suspiscion de compression médullaire ou de la queue de cheval Plasmocytome solitaire Myélome de stade I Avant radiothérapie rachidienne

33 Modes de révélation Douleur osseuse ou fracture ou tassement Découverte systématique d’une VS accélérée Complication

34 Les complications Compression neurologique Tassement vertébral Compression médullaire Syndrome de la queue de cheval Hypercalcémie Polydypsie Troubles digestifs Troubles neurologiques Troubles de conduction  Urgence thérapeutique

35 Les complications L’insuffisance rénale La tubulopathie myélomateuse par précipitation de chaines légères II à l’hpercalcémie II à une glomérulopathie: amylose ou Randall Protéinurie faite d’albumine L’anémie et l’insuffisance médullaire Par envahissement

36 Les complications Les infections Principale cause de mortalité dans le myélome Pneumocoque ++ Infections liées au déficit de l’immunité humorale

37 Les complications liées au pic MC
Hyperviscosité Fausses anémies par hémodilution Dépôts : Amylose Maladie de Randall Cryoglobulinémie monoclonale

38 Les facteurs pronostiques
L’âge La masse tumorale Critères de Durie et Salmon b2-microglubuline sérique L’insuffisance rénale Les anomalies caryotypiques Délétion 13 ou 17 péjorative T(4, 14) péjorative T(11, 14) favorable

39 Les principes du traitement
Maladie curable exceptionnellement : Plasmocytome solitaire Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie Myélome de stade 1 sans lésion osseuse  pas de traitement Dans les autres cas: Objectif = rémission et non guérison Périodes de ttt et périodes sans ttt Souvent 3 à 4 lignes de ttt Survie médiane: 4 à 5 ans  le myélome devient une maladie chronique

40 La chimiothérapie initiale
La base du traitement Sujet > 65 ans Association Melphalan / Prednisone Sujet < 65 ans Chimiothérapie intensive puis autogreffe de cellules souches périphériques Allongement du temps de rémission Mais rechute quasi-inéluctable

41 L’allogreffe de moelle
Sujet < 55 ans avec facteurs de mauvais pronostic Donneur familial ou de fichier HLA compatible Peut-être l’une des seules chances de guérison Effet « greffe versus myélome » Mais: Toxicité forte: mortalité: 20 à 30%

42 Les traitements de 2ème ligne
Dexaméthasone seule à forte dose Pas de toxicité médullaire Toxicité infectieuse Chimio de type VAD ou AD Toxicité cardiaque de l’adriamycine Thalidomide 40% de réponses dans des formes résistantes à tout Toxicité neurologique périphérique Velcade Inhibiteur du protéasome

43 Les traitements adjuvants
Erythropoiétine Effet net sur l’anémie Nécessité quelque fois de grosses doses Les Bisphosphonates IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa) Po : Clodronate (Clastoban) Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles lésions osseuses Traitement aigu de l’hypercalcémie Améliorent la survie chez les malades en rechute

44 Tassement vertébral sans compression neurologique
Antalgiques : Morphine Chimiothérapie +++ Si pas d’efficacité antalgique de 1 à 2 cures de chimio : IRM Cimentoplastie ou kyphoplastie si pas d’épidurite Radiothérapie Chirurgie de fixation que si instabilité

45 Le traitement de la tubulopathie myélomateuse
Préventif ++ Eviter l’hypo-perfusion rénale AINS Diurétiques Déshydratation Eviter les médic néphrotoxiques Aminosides Iode: CI dans le myélome ++ Curatif Hydratation, alcalinisation de surines Chimiothérapie Quelquefois dialyse indispensable