CARCINOGENÈSE ET SURVEILLANCE DE LA MUQUEUSE DE BARRETT

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1 CARCINOGENÈSE ET SURVEILLANCE DE LA MUQUEUSE DE BARRETT
Marlène NGUIMPI DJATSA CHU de STRASBOURG

2 PLAN A-Définition et diagnostic B-Épidémiologie
C-Mécanismes impliqués dans la carcinogenèse -De la métaplasie au cancer -Mécanismes moléculaires -Rôle de l’environnement D-Surveillance

3 Définition Présence d’une muqueuse d’allure glandulaire quelle que soit son étendue au dessus de la jonction oesocardiale. 3 types d’EBO (Sfed;2007) -EBO court: entre 5mm et 3cm de haut.peut être circulaire en manchon ou segmentaire en languettes. -EBO long : supérieur ou égal à 3cm -EBO ultra court <5mm(métaplasie intestinale sans lésion endoscopique visible) ,terme remis de plus en plus en cause.

4 DIAGNOSTIC ENDOSCOPIQUE
Classification « CM » de Prague de L’EBO; C : hauteur de l’atteinte circonférentielle M : hauteur maximale déduction ainsi de la hauteur des languettes. Trois repères anatomiques essentiels: JOG; ligne Z et l’empreinte correspondant à l’orifice diaphragmatique IWGCO Prague 2004;sharma et al gastroenterology (2006) 131:

5 Exemple EBO classé C3M5

6 Exemple

7 Exemple

8 Diagnostic histologique
Remplacement de l’épithélium malphigien œsophagien par un épithélium glandulaire comportant ou non une métaplasie intestinale. Muqueuse hétérogène avec 3 types d’épithélium décrits de manière isolée ou diversement associés: -épithélium de type intestinal(proximal)ou spécialisé considéré comme pathognomonique -épithélium de type jonctionnel ou cardial -épithélium de type fundique (distal) pathognomonique(surface avec relief d’aspect villositaire avec cellules cylindriques de type intestinal ,cellules caliciformes muco-secrétantes, cellules de paneth, cellules neuro-endocrines). glandes claires et cryptes longues tapissées de cellules muco-secrétantes à pôle fermé). semblable à l’épithélium du corps gastrique avec cellules pariétales et principales

9 Épidémiologie Prévalence Facteurs de risques:
malades ayant une endoscopie toutes indications confondues : 1% Sujets ayant une endoscopie pour reflux : 5 à 15 % Facteurs de risques: RGO chronique+++++ Le sexe (H>F sex ratio entre 2 et 3,1) L’âge (plateau à partir de 60 ans) Origine caucasienne Obésité (qui favorise le RGO) tabac ; alcool Hépatogastro et oncologie digestive ;vol. 18 n° 1 ,janvier-février 2011

10 Épidémiologie Principale complication : transformation maligne en adénocarcinome; risque 30 à 125 fois plus élevé que celui de la population générale. Séquence : métaplasie intestinaledysplasie de bas gradedysplasie de haut gradecancer Fréquence de survenue d’une DHG et d’un cancer en cas de DBG sur EBO varie de 10 à 40 % S.J.,Chejfec G. et al. Gastroenterology 2001;120: Schnell T.G.,Sontang Skacel M.,Petras R.E.,Gramlich T.L et al. Am J Gastroenterol 2000;95:3383-7 Freq plus élevée qd le dg de dbg a été approuvé de façon indépendante par 2 à 3 anapath .en cas de survenu de dhg,la freq de survenue d’un adk est de 16 à39% entre 2 à 7 ans

11 Épidémiologie La présence d’une dysplasie est un facteur très pathologiste dépendant. Concordance inter observateur médiocre:43% lorsqu’une classification en 4 grades était appliquée vs 66% si classification en 3 grades Nécessité de trouver d’autres marqueurs d’évolutivité de l’EBO vers l’adénocarcinome. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, et al. Hum Pathol ;32:368-78 La plupart des études ayant comparé la concordance des diagnostics de dysplasie parmi différents pathologistes, à la fois de façon prospective et rétrospective, ont montré qu’il existait une importante variabilité inter- et intra-observateur, même parmi des pathologistes « spécialisés » en pathologie digestive. Cette variabilité est importante en cas de dysplasie de bas grade, mais s’estompe aux deux extrémités du spectre lésionnel, c’est-à-dire en cas de lésions non dysplasiques et de lésions de dysplasie de haut grade. Il est donc recommandé par les sociétés savantes d’effectuer une double lecture lorsque le diagnostic de dysplasie est porté ; (iii) la dysplasie doit être distinguée de l’adénocarcinome invasif. Le diagnostic de dysplasie se fait sur la coloration standard par l’Hématéine-Eosine.trvail portant sur la comparaison des diagnostic portés par 12 pathologistes spécialisés en pathologie digestive sur 125 biopsies.

12 CLASSIFICATION DE RIDELL
Muqueuse non dysplasique Architecture normale Noyaux réguliers situés au pôle basal des cellules(des anomalies minimes peuvent être présentes en cas d’inflammation) Lésions douteuses ou indéfinies pour la dysplasie Minimes anomalies architecturales Anomalies cytologiques au niveau des glandes , similaires à celle d’une dysplasie mais absentes au niveau de l’épithélium normal Dysplasie de bas grade Anomalies architecturales modérées Anomalies cytologiques modérées , sans stratification nucléaire.les anomalies sont identiques en surface et en profondeur. en cas d’inflammation aiguë , la présence de ces lésions ne permet pas d’affirmer la dysplasie mais doit faire rester au stade de lésion indéfinie pour la dysplasie Dysplasie de haut grade Anomalies architecturales marquées Anomalies cytologiques modérées ou sévères. en cas d’anomalies cytologiques sévères , les anomalies architecturales peuvent être moins intenses . Les anomalies sont identiques en surface et en profondeur , l’inflammation est en général minime.

13 MECANISMES DE LA CARCINOGNESE
Bmj 2010;341:c4551

14 Carcinogenèse Hanahan et Weinberg: six changements majeurs pour une cellule avant de devenir maligne:-la cellule reçoit de signaux de croissance-ignore les signaux inhibiteurs de croissance-évite l’apoptose-se réplique sans limite-maintient l’angiogenèse- envahit et prolifère. la plupart des mutations génétiques affectent les gènes impliqués dans la régulation du cycle. Nombre important de cellules dans la muqueuse métaplasique engagées en phase S surtout quand dysplasie présente Nombre de cellules en phase S et G2(adn tétraploïde) = facteur prédictif de dysplasie Jf flejou; Gut 2005 durant la carcinogenèse de l’OB

15 PROTEINE P53 Codée par le gène suppresseur de tumeur TP53 situé sur le bras court du chromosome 17 facteur de transcription majeur qui bloque le cycle cellulaire , répare l’adn et induit l’apoptose P53activation de la transcription de la protéine CKI p21contrôle du cycle cellulaire blocage du cycle avant la transition G1/S. régule la transition G2/M , rôle dans le point de contrôle mitotique sensible à la ségrégation des chromosomes juste répliqués lors de la transformation maligne, perte de fonction de p53 disparition du point de contrôle G1/S. mutations de p53 relativement précoce dans la carcinogenèse œsophagienne : pertes d'hétérozygotie au locus TP53 (17p) précèdent l'apparition de clones malins et aneuploïdes. Rôle de « gardien du génome » de p53 en empêchant la multiplication des cellules ayant subi des mutations. les cellules épithéliales de la muqueuse de Barrett sont pour une fraction élevée engagées en phase G1 du cycle. Les adénocarcinomes développés à partir de la muqueuse de Barrett présentent une augmentation de la fraction des cellules en phases S et G2 [19].

16 p53 Pertes d’allèles au niveau du 17p habituellement avant celles au niveau du 5q (qui porte le locus APC) Fréquence des mutations ( perte d’hétérozygotie) augmente drastiquement dans la DHG et l’adk. Expression anormale de la protéine p53 (immunohistochimie) 5 à 9% des muqueuses spécialisées non dysplasiques 16 à 18 % des DBG 62 à 83 % des DHG(rétrospectivement) Plusieurs études prospectives ont montré que la sensibilité et la spécificité de l’immunomarquage p53 étaient entre 75 et 100% et 93 et 97% respectivement. Kim R, Clarke MR; Melhem MF , et al. Dig Dis Sci 1997;42: Younes M, Ertan A ,Lechago LV, et al. Dig Dis Sci 1997;42:

17 p16 Codée par le gène CDKN2 situé sur le bras court du chromosome 9(9p21) inhibitrice des CDK(CDK4;CDK6):forme un complexe avec les cdk inhibe phosphorylation de la prb (protéine du rétinoblastome)via les cdk empêche entrée des cellules en phase S Si mutée incapable d’inactiver la phosphorylation de prb entrée massive des cellules en phase S Altérations fréquentes du gène CDKN2A : hyperméthylation de son promoteur perte d’hétérozygotie du locus chromosomique9p21 et différentes mutations du gène lui-même qui peuvent être Mutations détectables dans les cellules diploïdes avant le développement de l’aneuploïdie donc apparition précoce au cours de la progression néoplasique corrélation positive et hautement significative avec la longueur du segment d’EBO et la présence de lésions du gène p53. Certaines anomalies sont spécifiquement retrouvées dans des groupes de cellules épithéliales, ce qui suggère une expansion clonale des cellules dans lesquelles une ou deux copies du gène, ont été inactivées. Distribution clonale des altérations cytogéniques dans l’EBO non dysplasique, en particulier de type intestinal.

18 apc -Gène suppresseur de tumeur situé au niveau du bras long du chromosome 5 locus 21. -mutations retrouvées dans 60 à 80 % des adk -Mais à la différence de p53 et de p16 mutations rarement retrouvées dans les tissus précancéreux indiquant une apparition tardive dans la progression néoplasique observée dans la muqueuse de Barrett

19 PCNA ET KI67 PCNA ( proliferative cell nuclear antigen)
exprimé fortement par le cellules en phase S Marqueur de prolifération ou de différenciation cellulaire Contrôle le cycle cellulaire en se liant au cdkip21 KI67 exprimé uniquement par les cellules engagées dans le cycle cellulaire(phases G1, G2, S et M)et pas par les cellules quiescentes. Exposition séquentielle à l’acide  augmentation de la prolifération cellulaire par expression de facteurs nucléolaires pro-mitotiques (PCNA, MAP kinases) induction de la COX2 qui intervient dans l'augmentation de la prolifération. Augmentation de l'index de prolifération parallèle à l'intensité des phénomènes inflammatoires. Augmentation du nombre de cellules marquées leur Ac parallèle à la progression vers la métaplasie et la dysplasie croissante

20 PLOIDIE En CMF : quantité anormale d’ADN dans les tissus tumoraux : ADN-aneuploïdes. Étude prospective Muqueuse non dysplasique ou en DBG: absence d’adn aneuploïdie et pas d’augmentation de la phase G2-M : pas de cancer après cinq ans de surveillance. 28 % dans le cas contraire. Augmentation de la phase G2-M, ADN aneuploïdie ou DHG : risque respectif de cancer à 5 ans de 56% 43% et 59% Mais problèmes de reproductibilité inter laboratoire importants Reid BJ, Levine DS , Longton G, et al.AM Gastroenterol ;95:

21 Cdx2 Gène homéotique Exprimé de façon normale dans l’intestin grêle et le colon où il est suppresseur de tumeur et où sa mutation est en cause dans la carcinogenèse colique. Surexpression ectopique de cdx2 dans la muqueuse de Barett où il précède le début de la métaplasie La bile active le promoteur de cdx2 via la voie NF-kB et stimule la production de la protéine cdx2 par les kératinocytes œsophagiens avec production de mucine de type intestinal Muc2. Gut 2006; 55:16-25.doi :1136 Mucine:entre dans la composition de mucus.gène homéotique:détermine le plan d’organisation d’un être vivant càd l aplace des organes les unes par rapport aux autres selon des axes de polarités.

22 Egfr Surexprimé durant la progression histologique de l’œsophage de Barrett Protéine membranaire exprimé au pole luminal de la muqueuse oesophagienne; pourrait constituer une clé pour le guidage des biopsies pendant l’endoscopie (endomicroscopie confocale)

23 Cox 2 Augmentation de l’expression de Cox 2 au sein de la muqueuse dysplasique et de l’adénocarcinome. Les inhibiteurs de Cox 2 inhibent la synthèse de PGE2 entraînent l’apoptose et inhibent la prolifération des cellules cancéreuses. Rôle de Cox 2 dans l évolution de l’OB vers l’adk en cours d’étude dans plusieurs modèles expérimentaux.

24 Facteurs environnementaux
Agression de l’épithélium par l’acide et la bile  mutations génétiquesapparition des lésions dysplasiques Exposition séquentielle à l’acide  augmentation de la prolifération cellulaire par expression de facteurs nucléolaires pro mitotiques(PCNA;MAP Kinases) expression de cox2 qui interviendrait dans l’augmentation de la prolifération Le reflux biliaire: métaplasie glandulaire  métaplasie intestinale La présence de bile dans le liquide de reflux retrouvée chez plus de 2/3 des patients ayant un ebo. Une partie des cellules qui tapissent l’ebo sont probablement issues des glandes sous muqueuses de l’œsophage Présence d’une métaplasie sur la muqueuse glandulaire indépendante de l’infection par H.pylori (facteur plutôt protecteur)

25 Récapitulatif évènements Types de chgts Utilité diagnostique
gènes suppresseurs de tumeur p53 APC Rb Cell adhesion E-cadherin b catenin Mutations fréquentes DHG et cancer Perte de l’hétérozygotie précoce et méthylation du promoteur Implication directe rare Diminution de l’expression dans le cancer Diminution d’expression et les chgts nucléaires ++ _ +/_

26 Récapitulatif évènements Types de changements Utilité diagnostique
COX-2 Augmentation de l’expression, résulats dans aug de l’angiogenèse et la baisse de l’apoptose ? Telomerase Aug de l’expression // à la dysplasie _ DNA ploïdie adn aneuploïde précoce + Bcl2/bax Rupture d’équilibre instabilité de microsatellites Très rare dans les cancers Bcl2:antiapoptotique.bax:pro apoptotique

27 Surveillance Pourquoi : à l’échelon individuel : diagnostic précoce de l’adénocarcinome. Pas d’intérêt à l’échelon de la population générale car : Défaut d’observance du protocole de surveillance Fréquence élevée des EBO asymptomatiques Qui: Les EBO longs et courts Patients potentiellement curables Age physiologique avancé : que si les 1ères biopsies sont dysplasiques 95% des adk sont diagnostiqués sans connaissance préalable d’un ebo:près de la moitié des gens qui développent un adk n’ont pas de symptômes de reflux.la grande majorité des gens ayant un ebo connu ne développent pas d’adk et 95%décèdent d’une autre cause.

28 Surveillance Protocole biopsique :
EBO long circulaire : 4 biopsies(une par cadran) tous les deux centimètres à partir de la jonction oesocardiale. toutes les anomalies de relief ou de couleur répertoriées et biopsiées. EBO court < 3cm ou en languette : 4 biopsies (une par cadran) par cm.

29 Surveillance Résultats des biopsies Recommandations
EBO non dysplasique EBO court<3cm: endoscopie +biopsies tous les 5 ans EBO long>3cm,<6cm: endoscopie+biopsies tous les 3ans EBO long> 6cm: endoscopie+biopsies tous les 2ans Dysplasie de bas grade douteuse ou probable IPP double dose pendant 2 à 3 mois avant nouvelle endoscopie+biopsies Dysplasie de bas grade certaine Endoscopie+biopsies tous les 6 mois(double lecture anatomopathologique) la première année puis tous les ans SNFGE 2009

30 Surveillance Résultats des biopsies recommandations
Dysplasie de haut grade IPP double dose pendant 1 à 2 mois avant nouvelle endoscopie+protocole planimétrique Dysplasie de haut grade confirmée(double lecture anatomopathologique) Bilan pré thérapeutique sous anesthésie(endoscopie grossissante+acide acétique ou bleu de méthylène et /ou NBI ou FICE) Protocole planimétrique+biopsies ciblées Echoendoscopie si adénocarcinome associé. SNFGE 2009

31 Conclusion Pathologie relativement peu fréquente.
Risque principal : adénocarcinome. Le diagnostic de dysplasie est déterminant mais peu reproductible. Carcinogenèse pas complètement élucidée Marqueurs moléculaires en cours d’évaluation afin de mieux prédire le risque d’évolution vers l’adénocarcinome.