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Actualités dans les thérapeutiques du paludisme (P. falciparum) Avril 2002 J.F. FAUCHER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales. CHU Besançon.

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1 Actualités dans les thérapeutiques du paludisme (P. falciparum) Avril 2002 J.F. FAUCHER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales. CHU Besançon

2 Introduction Orientations des essais: Orientations des essais: traitements préventifs: traitements préventifs: alternatives (avenir des résistances?) alternatives (avenir des résistances?) simplification des schémas simplification des schémas femmes enceintes : alternatives la chloroquine femmes enceintes : alternatives la chloroquine traitements curatifs traitements curatifs ambulatoires ambulatoires efficaces, maniables (<3 jours, 1prise/j), bon marchéefficaces, maniables (<3 jours, 1prise/j), bon marché hospitalisés hospitalisés formes sévères: traitements adjuvantsformes sévères: traitements adjuvants

3 traitements curatifs les molécules les molécules artémisinine et dérivés artémisinine et dérivés pyronaridine pyronaridine benflumétol (luméfantrine) benflumétol (luméfantrine) atovaquone atovaquone schémas thérapeutiques schémas thérapeutiques

4 traitements curatifs (molécules) artémisinine et dérivés artémisinine et dérivés principe actif du Qinghao (1975) principe actif du Qinghao (1975) endopéroxydes: alkylation de lhème et TCTP endopéroxydes: alkylation de lhème et TCTP neurotoxicité in vitro et in vivo (pré-cliniques) ; réfutée (utilisation large) ; pharmacovigilance. neurotoxicité in vitro et in vivo (pré-cliniques) ; réfutée (utilisation large) ; pharmacovigilance. dérivés éther et ester: solubilisation (lipo-, hydro-) accrue. dérivés éther et ester: solubilisation (lipo-, hydro-) accrue.

5 traitements curatifs (molécules) artémisinine et dérivés (suite) artémisinine et dérivés (suite) puissant, rapide (anneau jeune-schizonte jeune), PRR= 10 4 puissant, rapide (anneau jeune-schizonte jeune), PRR= 10 4 clearance fièvre: 24 h (halofantrine=36 h) clearance fièvre: 24 h (halofantrine=36 h) clearance parasitémie: 32 h (halofantrine= 48h) clearance parasitémie: 32 h (halofantrine= 48h) « gamétocytocide » (bénéfice collectif?) « gamétocytocide » (bénéfice collectif?)

6 Spectres de la quinine et de lartémisinine

7 Pharmacodynamie des antimalariques

8 Pharmacodynamie

9 traitements curatifs (molécules) artémisinine et dérivés (suite) artémisinine et dérivés (suite) bien toléré bien toléré 1/2 vie courte ( mais 1 prise par jour) 1/2 vie courte ( mais 1 prise par jour) 5 jours minimum en monothérapie (cf modèle) 5 jours minimum en monothérapie (cf modèle) autres indications: schistosomes autres indications: schistosomes Afrique francophone: artémether (Paluther®, Co-artem®) et artésunate (Arsumax®, Plasmotrim®) Afrique francophone: artémether (Paluther®, Co-artem®) et artésunate (Arsumax®, Plasmotrim®)

10 traitements curatifs (molécules) pyronaridine pyronaridine benzonaphtyridine (mépacrine) benzonaphtyridine (mépacrine) actif sur P. falciparum et vivax actif sur P. falciparum et vivax Cl parasites = 72 h (Cl h) Cl parasites = 72 h (Cl h) paludisme non compliqué chloroquino-R: efficace, bon marché paludisme non compliqué chloroquino-R: efficace, bon marché Développement en association (artésunate) Développement en association (artésunate)

11 traitements curatifs (molécules) benflumétol (luméfantrine) benflumétol (luméfantrine) amino-alcool ; 1/2 vie=36 heures amino-alcool ; 1/2 vie=36 heures daction plus lente que la méfloquine et lhalofantrine daction plus lente que la méfloquine et lhalofantrine tolérance > méfloquine et halofantrine (QTc) tolérance > méfloquine et halofantrine (QTc) association (artémether) association (artémether) biodisponibilité= 10% à jeun biodisponibilité= 10% à jeun

12 traitements curatifs (molécules) atovaquone atovaquone hydroxynaphtoquinone hydroxynaphtoquinone transport délectrons / mitochondries transport délectrons / mitochondries schizonticides: puissant, lent schizonticides: puissant, lent bien toléré bien toléré monothérapie: 30% de récidive (souches R) monothérapie: 30% de récidive (souches R) association: tétracycline, proguanil association: tétracycline, proguanil

13 traitements curatifs (molécules) atovaquone (suite) atovaquone (suite) atovaquone-proguanil: paludisme non compliqué (>12 ans) atovaquone-proguanil: paludisme non compliqué (>12 ans) actif sur les souches chloroquine-R et méfloquine-R; infections mixtes actif sur les souches chloroquine-R et méfloquine-R; infections mixtes onéreux onéreux biodisponibilité: AUC (x2-3) et graisses biodisponibilité: AUC (x2-3) et graisses

14 traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué paludisme non compliqué zone dendémie zone dendémie pyronaridine (p.o.): 8 mg/kg x 2 (J0), 8 mg/kg (J1, J2) pyronaridine (p.o.): 8 mg/kg x 2 (J0), 8 mg/kg (J1, J2) artésunate (Arsumax, Plasmotrim): 2 mg/kg H0, H12, J1 à J4. artésunate (Arsumax, Plasmotrim): 2 mg/kg H0, H12, J1 à J4. Giao PT et al.. Artemisinin for treatment of uncomplicated falciparum malaria: is there a place for monotherapy? Am J Trop Med Hyg Dec;65(6): dapsone-proguanil( 2,5 mg/kg- 2mg/kg ; 3 jours) : dapsone-proguanil( 2,5 mg/kg- 2mg/kg ; 3 jours) : association inhibiteur DHPS/DHFR ; 1/2 vie courte(

15 traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué paludisme non compliqué zone dendémie zone dendémie associations :antimalarique action longue-dérivé artémisinine associations :antimalarique action longue-dérivé artémisinine accroître éventuellement lefficacitéaccroître éventuellement lefficacité protéger la molécule daction longue vis-à-vis des résistances des souches primaires (pharmacodynamie)protéger la molécule daction longue vis-à-vis des résistances des souches primaires (pharmacodynamie) réduire la transmission (gamétocytocidie)?réduire la transmission (gamétocytocidie)? –artéméther-benflumétol (Co-artem): 1,5 mg/kg A + 9 mg/kg B) H0, H8, J1, J2. Biodisponibilité. –artésunate 4 mg/kg (J0, J1, J2)+ méfloquine (15 mg/kg J1, 10 mg/kg J2). Etc…(TDR-OMS)

16 Associations à base dartésunate(1) Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. Nosten F et al. Lancet 2000 ;356:

17 Associations à base dartésunate(2)

18 Associations à base dartésunate (3)

19 traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué paludisme non compliqué zone dendémie zone dendémie Association de 2 antimalariques d action longue: Association de 2 antimalariques d action longue: SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-AMODIAQUINE?SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-AMODIAQUINE? Staedke SG,et al. Amodiaquine,S/P, and combination therapy for treatment of uncomplicated falciparum malaria in Kampala, Uganda: a randomised trial. Lancet Aug 4;358(9279):

20 traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué paludisme non compliqué paludisme dimportation paludisme dimportation atovaquone-proguanil (>12 ans): atovaquone 1 g + proguanil 400 mg (4 cp/j) pdt 3 jours. atovaquone-proguanil (>12 ans): atovaquone 1 g + proguanil 400 mg (4 cp/j) pdt 3 jours. efficaceefficace simple et courtsimple et court CI exceptionnellesCI exceptionnelles onéreuxonéreux

21 traitements curatifs (schémas) paludisme modéré ou sévère paludisme modéré ou sévère artémether (I.M.) artémether (I.M.) 8 mg/kg x2 J0, puis 8 mg/kg J1-J4 8 mg/kg x2 J0, puis 8 mg/kg J1-J4 artéméther = quinine artéméther = quinine Clearance parasitaire: artémether>quinineClearance parasitaire: artémether>quinine Clearance fièvre: artémether=quinineClearance fièvre: artémether=quinine durée coma et N convulsions:quinine>artémetherdurée coma et N convulsions:quinine>artémether séquelles neurologiques: artémether> quinine(NS)séquelles neurologiques: artémether> quinine(NS) relative déception: limites de lactivité antiparasitaire? traitements adjuvants,,, relative déception: limites de lactivité antiparasitaire? traitements adjuvants,,,

22 traitements curatifs (schémas) paludisme modéré ou sévère paludisme modéré ou sévère artéméther (I.M.) artéméther (I.M.) ATU nominative: ATU nominative: CI à la quinineCI à la quinine échec documenté à la quinineéchec documenté à la quinine associations quinine-AB associations quinine-AB quinine-clindamycine (24 mg/kg/j-15mg/kg/j ; 3 jours) quinine-clindamycine (24 mg/kg/j-15mg/kg/j ; 3 jours) quinine-doxycycline (24 mg/kg-3 mg/kg ; 7 jours) quinine-doxycycline (24 mg/kg-3 mg/kg ; 7 jours)

23 Prophylaxies les molécules les molécules azithromycine azithromycine atovaquone atovaquone amino-8-quinoléines: primaquine, tafénoquine amino-8-quinoléines: primaquine, tafénoquine schémas thérapeutiques schémas thérapeutiques

24 prophylaxies (molécules) azithromycine: azithromycine: pénétration tissulaire (hépatique) pénétration tissulaire (hépatique) 1/2 vie longue (plasma-tissu hépatique) 1/2 vie longue (plasma-tissu hépatique) efficace: in vitro, modèles animaux efficace: in vitro, modèles animaux inoculation: activité causale et suppressive inoculation: activité causale et suppressive terrain (vs placebo): terrain (vs placebo): Kenya : 83% de protection (95% CI: 68-91) Kenya : 83% de protection (95% CI: 68-91) Indonésie: 71% (P. falciparum)< doxycycline (96%) Indonésie: 71% (P. falciparum)< doxycycline (96%)

25 prophylaxies (molécules) atovaquone-proguanil: atovaquone-proguanil: activité causale: formes hépatiques activité causale: formes hépatiques bien tolérée bien tolérée protection puissante (Afrique, zone III: %) protection puissante (Afrique, zone III: %) durée: exposition + 7 jours durée: exposition + 7 jours cher ; autorisée CEE cher ; autorisée CEE

26 prophylaxies (molécules) primaquine primaquine amino-8-quinoléine ; activité causale amino-8-quinoléine ; activité causale taux de protection (0,5 mg/kg/j): taux de protection (0,5 mg/kg/j): Thaïlande: 94,5% Thaïlande: 94,5% Kenya: 85% ( méfloquine=77%, doxycycline= 84%) Kenya: 85% ( méfloquine=77%, doxycycline= 84%) tolérance comparable aux alternatives tolérance comparable aux alternatives C.I.: déficit en G-6-PD C.I.: déficit en G-6-PD

27 prophylaxies (molécules) tafénoquine tafénoquine dérivé de la primaquine dérivé de la primaquine demi-vie: 14 jours demi-vie: 14 jours qualités requises pour traitement radical et prophylaxie: qualités requises pour traitement radical et prophylaxie: active sur les formes hépatiques (P. falciparum, P. vivax) active sur les formes hépatiques (P. falciparum, P. vivax)

28 prophylaxies (molécules) tafénoquine tafénoquine bonne tolérance (0-600 mg) bonne tolérance (0-600 mg) C.I.: déficit en G-6-PD C.I.: déficit en G-6-PD inoculation: bonne activité (causale? suppressive?) inoculation: bonne activité (causale? suppressive?) traitement radical de P.vivax traitement radical de P.vivax prophylaxie de P. falciparum:: 4 semaines de protection prophylaxie de P. falciparum:: 4 semaines de protection

29 Tafénoquine-efficacité

30 prophylaxies (molécules) tafénoquine tafénoquine indications: indications: médecine des voyages: médecine des voyages: traitement radical: P vivax et P. ovaletraitement radical: P vivax et P. ovale prophylaxie de P. falciparumprophylaxie de P. falciparum zone dendémie: zone dendémie: population transitoirement exposée (migrations saisonnières, réfugiés)population transitoirement exposée (migrations saisonnières, réfugiés)

31 prophylaxies (schémas) atovaquone -proguanil (>12 ans): atovaquone -proguanil (>12 ans): 1 cp/jour (séjour + 7 jours) 1 cp/jour (séjour + 7 jours) tafénoquine (200 mg): tafénoquine (200 mg): dose de charge: 1 cp, 3 jours de suite avant le départ dose de charge: 1 cp, 3 jours de suite avant le départ 1 cp hebdomadaire jusquau retour 1 cp hebdomadaire jusquau retour

32 conclusions traitement curatifs: traitement curatifs: stratégie dassociations (pharmacodynamie) stratégie dassociations (pharmacodynamie) prophylaxies et traitement radical: prophylaxies et traitement radical: Schémas plus courts: Schémas plus courts: atovaquone+proguanil et tafénoquine atovaquone+proguanil et tafénoquine traitement radical de P. vivax et ovale : tafénoquine traitement radical de P. vivax et ovale : tafénoquine


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