Modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique Approche traditionnelle / approche population Dr Jean-Sébastien Hulot Service de Pharmacologie C.H.U.

Présentation au sujet: "Modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique Approche traditionnelle / approche population Dr Jean-Sébastien Hulot Service de Pharmacologie C.H.U."— Transcription de la présentation:

1 Modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique Approche traditionnelle / approche population Dr Jean-Sébastien Hulot Service de Pharmacologie C.H.U. Pitié-Salpêtrière Hulot J.S.

2 bases théoriques pharmacocinétique pharmacodynamique sang plasma
cascade d ’ effecteurs ...stimulus site d ’action dose récepteur élimination effet(s) « mouvements » « activités » Hulot J.S. J.-S. HULOT - 2

3 Dose  Effet Une cascade d’événements:
Pharmacocinétiques Pharmacodynamiques Une succession de sources de variabilité: Selon les étapes De nature diverses (gène, physique, environnement…) Une dose  Plusieurs concentrations  effets variables Hulot J.S.

4 Réservoirs libre liée liée libre Circulation systémique Absorption
Lieu d ’action au niveau des récepteurs Réservoirs libre liée liée libre Circulation systémique Absorption Substance libre Excrétion Substance liée métabolites Biotransformations Hulot J.S.

5 Comment évaluer une PK? Quelles données PK ?
Concentrations plasmatiques / urinaires Molécule mère / métabolites Profil pharmacocinétique ? Naît de la cascade et de l’importance des différentes phases PK Caractérisation de ces phases mathématiquement Hulot J.S.

6 Imaginons un protocole PK
Responsable du départment de pharmacocinétique Produit nouveau = nouvel immunosuppresseur Hulot J.S.

7 Le Mycophénolate Mofétil Mécanisme d’action
Inhibiteur réversible et non-compétitif de l’inosine monophosphate deshydrogénase (IMPDH), préférentiellement l’isoforme-2: Inhibition de la prolifération des lymphocytes. Inhibition de la production d’anticorps. Inhibition de la glycosylation et de l’expression des molécules d’adhésion. Hulot J.S.

8 Le Mycophénolate Mofétil Caractéristiques pharmaco
MMF = prodrogue, inactif Absorption ~ complète Métabolisme pré-systémique en acide mycophénolique (AMP) par des estérases intestinales, hépatiques et plasmatiques. Taux de fixation protéique moyen 97.5% L’AMP est principalement métabolisé par des mécanismes de phase II impliquant 2 types d’enzyme : les UDP-glucuronosyltransférases AMPG (inactif) AMPaG (actif) les UDP-glucosyltransférases AMP--phenyl-glucoside (inactif) Élimination biliaire des glucuroconjugués cycle entéro-hépatique rebond de l’AMP plasmatique. Hulot J.S.

9 Protocole clinique PK => C = f(t)
Sujets sélectionnés : volontaires sains puis populations particulières Nombre limité de sujets (3 à 20) Beaucoup de mesures par sujets (6 à 20) Etude courte Gamme de doses Protocole de recueil très encadré Typiquement Phase I Analyse des infos sujet par sujet puis synthèse Hulot J.S.

10 Protocoles PK Approche individuelle: analyse sujet par sujet
Nombre minimal de mesures (10) pour pouvoir proposer donner des estimations individuelles Hulot J.S.

11 Matériels et Méthodes Suite:
Plan expérimental: Patients à jeun. Prélèvements à : H0, 20min, 40min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12h après l’administration. Repas à H1, H5 et H10. Méthode analytique: H.P.L.C, à partir de 100µl de plasma Détection UV, LOQ = 0.1µg/ml de l’AMP et 0.5µg/ml de l’AMPG, CV=5 et 12% Détection par fluorescence , LOQ = 5ng/ml de l’AMP, CV =4% Hulot J.S.

12 Population Age 37,75  12,2 Sexe 11 ; 1 Poids 62,08  8,3 Créatinine
77,33  23,05 Albumine 40.5  6.2 Leucocytes 6.29  1.98 Plaquettes 290,91  111,9 Anti-ADN (FARR) 76.33  Hulot J.S.

13 Résultats globaux Hulot J.S.

14 Résultats / sujet Hulot J.S.

15 Analyse ? Individu par individu Approche non compartimentale
Paramètres descriptifs simples d’exposition: Tmax Cmax C0 (résiduelle) Aire sous Courbe Présentation moyenne +- SD Hulot J.S.

16 Dose de Cellcept (mg/prise) Cmax /g de la dose (mg/L)
Résultats Suite : AMP n=12 Dose de Cellcept (mg/prise) 958.3  221,8 C0 (mg/L) 1,14  0,59 C0/g de la dose (mg/L) 1.29  0.63 Cmax (mg/L) 15,45 7,36 Cmax /g de la dose (mg/L) 17.59 8.26 Tmax (h) 0,83  0,43 AUC0-12 (mg.h/L) 37,79  18.82 AUC0-12 / g de la dose (mg.h/L)  17.8 CL (L/h) 29.52  13.2 Hulot J.S.

17 Etudes descriptives pharmacocinétiques
Nombreuses Essentielles pour la connaissance initiale de la pharmacocinétique d’un produit Souvent menées chez des sujets sains Exemple de protocole d’interaction Hulot J.S.

18 Interaction Glucocorticoïdes – Itraconazole B. Lebrun-Vignes et al
Interaction Glucocorticoïdes – Itraconazole B. Lebrun-Vignes et al. BJCP 2001; 51(5):443-50 Traitements par glucocorticoïdes oraux favorisent les infections notamment fungiques Association corticoïdes oraux – antifungiques fréquentes Antifungiques (Itraconazole)  Inhibiteur enzymatique (3A4) puissant Methylprednisolone  Substrats de 3A4 Hulot J.S.

19 Quelle question pharmacologique vous posez-vous ?
Quel protocole proposeriez-vous pour y répondre ? Hulot J.S.

20 Protocole d’interactions PK + effets PD
14 sujets sains PK corticoïdes seul puis PK corticoïdes + itraconazole (5 jours de ttt) Mesure de l’effet sur la sécrétion de cortisol 14 prélèvements en 24 heures Hulot J.S.

21 Résultats Noir : MP + Itra Blanc : MP seul Cmax: 452,9 +- 99,3
712, ,9 AUC: Hulot J.S.

22 Effet sur la sécrétion cortisolique
Hulot J.S.

23 Pourquoi procéder à une modélisation pharmacocinétique ?
Hulot J.S.

24 Paramètres pharmacocinétiques
Paramètres principaux : 1/ Biodisponibilité = La fraction de substance absorbée qui atteint la circulation systémique 2/ Volume de distribution = une mesure du volume dans lequel se répartit la substance dans l ’organisme 3/ Clairance = une mesure de la vitesse avec laquelle l ’organisme élimine le produit 4/ Demi-vie d ’élimination = temps nécessaire à la décroissance de moitié des concentrations plasmatiques du médicament Hulot J.S.

25 Modélisation PK Ces paramètres essayent de refléter le comportement du médicament Modèle= structure hypothétique mathématique qui va ‘agencer’ ces paramètres pour permettre de décrire de la façon la plus exacte le comportement d’un médicament dans l’organisme C = f(t) Hulot J.S.

26 Exemple modélisation PK
voie orale, concentrations = f(t) 30 25 20 Concentration Plasmatique 15 10 5 10 20 30 40 50 60 70 Temps (min) Hulot J.S.

27 Comment mettre en relation C = f(t) ?
solution : Modèle qui reflète les évts PK approche compartimentale V1 compt 1 Ka K10, CL G D dG/dt = -Ka.G G(0) = D dX/dt = Ka.G – K10.X X(0) = 0 Hulot J.S.

28 Modèle pharmacocinétique compartimenale
Clearance L/h KA k V L Hulot J.S.

29 Autres modèles : Exemple de l’administration intraveineuse
Modèle à un compartiment dA/dt = -kA dC/dt = -kC C A0 k C = C0. e-kt Hulot J.S.

30 C = C0e-kt log C = logC0 - kt Modèle mono-compartimental Pente = - k
10 C0 1 Pente = - k 5 0.1 temps temps K = constante de vitesse correspondant à l ’ensemble des processus d ’élimination Hulot J.S.

31 carboplatine Dose K0 (B) bound species (1) unbound species (2)
Q CL1B plasma binding process CLB0 CL10 Hulot J.S.

32 Saik URIEN Hulot J.S.

33 Un bon modèle Explique les faits / observations
Permet d’étendre la connaissance du profil À partir d’un nombre réduit de données Appréhende l’importance de chaque phase PK / PD Hulot J.S.

34 ‘Résultats’ de la modélisation
1. Quantifier les paramètres PK et/ou PD moyens Leur variabilité 2. Tester des hypothèses Influence variables : sous-groupes Linéarité PK Type de relation PK / PD 3. Prédire : Simuler Autres schémas posologiques Essais thérapeutiques 4. Optimiser : individualiser Prédiction bayesienne Hulot J.S.

35 Intérêt de la modélisation PK/PD
Explique les faits observés Hulot J.S.

36 Comment procéder pour faire une modélisation PK, PD, PK / PD ?
Hulot J.S.

37 Protocole clinique PK => C = f(t)
Sujets sélectionnés : volontaires sains puis populations particulières Nombre limité de sujets (3 à 20) Beaucoup de mesures par sujets (6 à 20) Etude courte Gamme de doses Protocole de recueil très encadré Typiquement Phase I Analyse des infos sujet par sujet puis synthèse Hulot J.S.

38 Exemple modélisation PK
voie orale, concentrations = f(t) 30 25 20 Concentration Plasmatique 15 10 5 10 20 30 40 50 60 70 Temps (min) Hulot J.S.

39 Comment mettre en relation C = f(t) ?
solution : Modèle qui reflète les évts PK approche compartimentale V1 compt 1 Ka K10, CL G D dG/dt = -Ka.G G(0) = D dX/dt = Ka.G – K10.X X(0) = 0 Hulot J.S.

40 Profil Pk classique Clearance L/h 0.67687 KA 0.1932 k10 0.07315
V L Hulot J.S.

41 Méthode en 2 étapes . Estimation des paramètres PK pour chaque
0.36 3.55 0.25 sd 0.79 9.65 0.22 mean 1.21 5.6 0.15 n ..etc. 0.85 10.5 0.45 2 0.67 9.25 0.19 1 CL V KA ID . Estimation des paramètres PK pour chaque Individu . Puis moyenne et ecart type dans la Population étudiée Hulot J.S.

42 Problématique (1) Données riches chez tous les patients  Nombre de prélévement ++ Représentativité par rapport à la population cible Faisabilité dans certaines populations ? Patients les plus compliqués N modélisations individuelles = N modèles (1 cpt ; non compartimental) Hulot J.S.

43 Problématique (2) Analyse de la variabilité:
Moyenne et variance des paramètres PK: Analyse de la variabilité ? Catégorisation d’individus ? Composantes de la variabilité: Inter-individuelle Intra-individuelle Résiduelle Hulot J.S.

44 variabilité inter-sujet
Profil PK plusieurs individus variabilité inter-sujet 30 25 20 concentration plasmatique, µg/mL 15 10 5 10 20 30 40 50 60 70 time, h Hulot J.S.

45 variabilité inter-occasion
Variabilité pour un même individu: Intra-individuelle variabilité inter-occasion Hulot J.S.

46 Variabilité résiduelle
Inexpliquée Erreur liée à la mesure de concentration Erreur de timing Méthodes en 2 étapes: variabilité globale  Autres approches de modélisation PK ? Hulot J.S.

47 Exemple de la variabilité de profil PK de l’acide mycophénolique
Prémaud A. C.H.U. Limoges Hulot J.S.

48 Objectifs de l’approche population
Proposée par L. Scheiner & coll Caractériser et estimer des caractéristiques PK typiques d’une population et leur variabilité: Identifier les facteurs pertinents de variabilité entre les sujets / variabilité résiduelle (mesures, temps…) Etudier la PK/PD dans des sous-groupes de patients Prédire la posologie à utiliser pour obtenir un effet défini Hulot J.S.

49 Principe pharmacocinétique de population NONMEM
[t,C(t)] pour ch. sujet, ID +covariables(t) Hulot J.S.

50 Plus de raisonnement pour l’individu
Raisonnement pour la population dont on peut tirer l’information pour retourner à l’individu En conséquence: pas besoin de beaucoup d’info sur 1 individu mais beaucoup d’info sur 1 population = population représentative des sujets à traiter en limitant les exclusions Typiquement adapté à des données de routine Hulot J.S.

51 Quelles Données ? Estimer les p. pk : données [t, posologie(t), C(t)]
Sources de variabilité : N d'IDs "raisonnablement" grand admis N>=30 () Caractéristiques ID : recueil de covariables X, Poids, Taille, Age… Bio. SCr, Alb., Hb… Medic. associés Phénotypes (metab., CYP450…) Hulot J.S.

52 Richesse d’info sur les données+++ Phase II, III, post AMM
Analyse des informations sur l’ensemble des sujets = analyse pour une population Beaucoup de sujets Peu de mesures N de prélts/ID petit, 1-3 compensé par N IDs grand Richesse d’info sur les données+++ Phase II, III, post AMM Hulot J.S.

53 Quels patients ? Ensemble de sujets avec les caractéristiques les plus diverses possibles / très proches des sujets à traiter Acceptation dans le protocole d’une variabilité forte == Approche classique Nombre de sujets ? Pas de calcul simple disponible Raisonnement en nombre de points ? N > 30 de base + 10 à 20 patients / covariables Hulot J.S.

54 Déroulement pratique 1ère étape: Construire le modèle structural
PK et / ou PD: Utilisation de modèles prédéfinis Ex: modèle monocompartimental … Modèle Emax… Modèles libres : création d’un modèle structural Choix selon les connaissances préalables Le meilleur modèle structural est celui qui décrit le mieux les données Modèle appliqué à la population Hulot J.S.

55 Données ‘PK pop’ et modèle typique
Hulot J.S.

56 Modèle ‘ré-ajusté’ pour un individu
Hulot J.S.

57 Même modèle pour tous ! 2 notions importantes: 1 conséquence:
L’analyse des variabilités inter-individuelle n’est pas encore effectuée Grâce à une estimation bayesienne des paramètres, on peut revenir à l’individu 1 conséquence: A cette étape la prédiction typique du modèle est ‘médiocre’ Hulot J.S.

58 Comment juger ? Comparaison des prédites typiques et des observées
Symétrie / dispersion Sur- ou Sous-estimation systématique Comparaison des prédites individuelles et des observées Estimation bayesienne d’un paramètre individuel selon les paramètres Popu et le/les points du sujet = vision probabiliste Valeurs des paramètres PK/PD Graphiques des résidus Hulot J.S.

59 Modèle biaisé: Asymétrie: Sur-estimation valeur basses
PRED Asymétrie: Sur-estimation valeur basses Sous-estimation valeur hautes OBS Hulot J.S.

60 … Modèle structural correct
PRED OBS Hulot J.S.

61 Evaluation d'une modélisation PKPOP
. analyses graphiques individuelles Hulot J.S.

62 Prédictions ajustées pour un individu
Hulot J.S.

63 Principe de l ’analyse des données = modélisation pharmaco-statistique
2ème étape Principe de l ’analyse des données = modélisation pharmaco-statistique modélisation statistique des variabilités . erreur intra-sujet . erreur inter-sujet . erreur inter-occasion Hulot J.S.

64 2ème étape: Modéliser les variabilités
Intra-individuelle: Y = f(P) + Epsilon Hulot J.S.

65 Epsilon ? Modèle pour l’observation j au temps tj
Yj = f (P,tj) + epsilon Ecart entre les prédits et observés pour un sujet Erreur: Ecart lié au modèle de structure Erreur due à l’essai (collecte temps de prélévements…) Variabilité inter occasion Hulot J.S.

66 Hypothèses sur Epsilon ?
Moyenne nulle Sinon problème de structure Différents modèles: Obs = Pred ±  Obs = Pred +  Obs = Pred*(1 + ) Obs = Pred*e Distribution ? normale Hulot J.S.

67 Erreur est la même quelque soit la grandeur de P
Types d’erreur . erreur additive O = P +  Erreur est la même quelque soit la grandeur de P . erreur proportionnelle O = P*(1 + ) Plus P est grand, Plus l’erreur grandit . Erreur mixte : Proportionnel + part additif Hulot J.S.

68 Caractéristiques des variabilités
Epsilon est un paramètre de population Sa variance (sigma) est dite, en PK pop, Variabilité résiduelle Variabilité intra-individuelle Additive: écart type des erreurs Multiplicative:CV (%) Hulot J.S.

69 Effets mixtes: Inter-individuelle: Pi = Ppop + Eta
Hulot J.S.

70 Hypothèses Tous les individus peuvent être décrits par le même modèle structural Variabilité entre les sujets peut être modélisée en observant les différences des paramètres entre les individus Cette variabilité est un paramètre popu : ETA - distribution - moyenne - variance  omega Hulot J.S.

71 Codage de l’erreur inter-individuelle ?
. erreur inter-sujet « eta » CLi = CLm ±  Additif: PKi = PKm +  Multiplicatif: PKi = PKm*(1 + ) PKi = PKm*e Hulot J.S.

72 Modèle pop Modèle de structure:
Reflête un processus biologique Modèle de l’erreur résiduelle (Epsilon) Le même pour tous Inclus intra-individuelle Modèle variabilité entre les individus (Eta) Caractérise la population observée Peut incorporer des covariables Modèle inter-occasion (Kappa) Hulot J.S.

73 Hypothèses sur les ISV Méthode paramétrique Méthode non paramétrique
Hypothèses sur la distribution Loi normale (µ, omega²) NONMEM Méthode non paramétrique Pas d’hypothèse sur la distribution Mathématique plus lourde mais potentiellement plus précise NPML / NPEM Hulot J.S.

74 2. pharmacocinétique de population NONMEM
Résultats: Paramètres pop: V=14l Cl=2.7l/h et Ka=1.1/h Hulot J.S.

75 De la population à l’individu
Couplage à la formule Bayes Loi probabiliste Compte-tenu des informations sur les paramètres dans la population et leur variabilité, quels sont les paramètres les plus probables pour un individu ? Estimation individuelle des paramètres Option Post Hoc NONMEM Hulot J.S.

76 Résultats: Paramètres pop: V=14l Cl=2.7l/h et Ka=1.1/h
2. Conséquences ++ Résultats: Paramètres pop: V=14l Cl=2.7l/h et Ka=1.1/h V1 10 L CL 2 L/h KA 1.5/h V1 15 L CL 2.5 L/h KA 1/h Hulot J.S.

77 . erreur intra-sujet/ résiduelle « sigma » .. quantification
Quelle utilité ? . erreur intra-sujet/ résiduelle « sigma » .. quantification .. recueil t .. Erreur bio . erreur inter-sujet « eta » ISV .. explicables par des différences de caractéristiques entre les patients fct renale, hep. par. pondéraux intérêt des covariables .. non explicables . erreur IOV .. v. orale, période obs. longue .. patients, PKPD Hulot J.S.

78 Tester l’influence des covariables sur les paramètres PK
Clpopu=Théta(1) *age + Theta(2) Hulot J.S.

79 3. exemple 3.1.4 covariables continues
Hulot J.S.

80 3ème étape prise en compte des covariables
. « eta » .. explicables physio. V1 10 L, BW= 50 Kg V1 15 L, BW= 75 Kg PK moyens V, CL,KA V = V0 + k.BWi PK moyens CL,KA amélioration de la performance prédictive du modèle Hulot J.S.

81 si une covariable a un effet significatif sur le modèle,
Comment juger ? si une covariable a un effet significatif sur le modèle, amélioration de la prédiction du modèle (graphiques + critère statistique), diminution de la variabilité inter-sujet associée à ce paramètre, acceptable si bases physiologiques autres critères, TV, précision, Cov(min-max), N IDs etc… Hulot J.S.

82 Avant Après Hulot J.S.

83 Critère statistique : Objective Function
Avec une régression linéaire: - jugement de la valeur de la prédiction Par l’estimation de la somme du carré des écarts Même principe lors d’une régression non linéaire Mais pas même formule:  Maximum de vraisemblance OBJ function = 2 ln vraisemblance Plus elle diminue meilleure est la prédiction Elle suit une loi du Chi2 Si diminution > 3.84, Le modèle est Statistiquement meilleur p<0.05 Hulot J.S.

84 Construction du modèle final
Rentrée progressive des covariables sur les paramètres PK Univarié puis Multivarié Test final par retrait un à un des covariables sur les paramètres PK Backward elimination Hulot J.S.

85 Validation d’un modèle
Externe Méthode de référence Une autre étude -> analyse vérifie les prédictions Interne Data spliting Bootstraping Jackknife Hulot J.S.

86 4ème étape validation interne d'une modélisation
. Data splitting 2/3 – 1/3 2/3, apprentissage, "learning" 1/3, validation . techniques de simulation statistique bootstrap ré-échantillonage de la population 400 (au -) retirages avec remise estimation des paramètres/ch. tirage m ± SD, médiane, percentiles… Hulot J.S.

87 Bootstraping Principe 1/2: Unité statistique = l’individu
Si n individus: On tire au hasard n fois dans la base de données MAIS en remettant à chaque fois l’individu dans la base (=> Un même individu peut être tiré plusieurs fois) On refait l’analyse PK en utilisant le modèle final -> donne de nouvelles estimations des paramètres de population. Le processus est répété au moins 200 fois. Hulot J.S.

88 Principe 2/2: Les paramètres sont synthétisés sous forme de moyenne, sd, intervalle de confiance… Les paramètres estimés avec la base de données originale doivent être équivalent à ceux donnés par le bootstraping. Si un paramètre est ‘différent’ du bootstrap, il faut remettre en cause la stabilité et la performance du modèle. Hulot J.S.

89 Modèle final 1 modèle structural
Estimation des paramètres PK de population (dits typiques) Estimation des variabilités Influence des covariables permettant de prédire les paramètres du modèle Hulot J.S.

90 ‘Résultats’ de la modélisation
1. Quantifier les paramètres PK et/ou PD moyens Leur variabilité 2. Tester des hypothèses Influence variables : sous-groupes Linéarité PK Type de relation PK / PD 3. Prédire : Simuler Autres schémas posologiques Essais thérapeutiques 4. Optimiser : individualiser Prédiction bayesienne Hulot J.S.

91 Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 409-416
Population pharmacokinetics of tacrolimus in full liver transplant patients : Modelling of the post operative clearance Marie ANTIGNAC1, Jean Sebastien HULOT2, Emmanuel BOLESLAWSKI4, Laurent HANNOUN4, Yvan TOUITOU4, Robert FARINOTTI1, Philippe LECHAT2, Saïk URIEN2 Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: Hulot J.S.

92 Problématique Tacrolimus : immunosuppresseur indiqué dans post-greffe d’organe PK: Forte variabilité inter-individuelle Marge thérapeutique étroite Pour maintenir des concentrations résiduelles entre 5 et 20 ng/ml chez des transplantés stables les doses vont de 1 à 44 mg/j. Fort métabolisme hépatique Quid post-greffe hépatique immédiat (<15j) ? Comment se fait l’évolution de clairance Tacro ? Hulot J.S.

93 Patients Données démographiques : 37 patients (26 M/ 11F)
greffés hépatiques (foie entier) sur cirrhose post hépatite virale B ou C ou alcoolique. Durée d’hospitalisation moyenne : 28.9 ± 11.7 jours [11-66] Dose initiale de tacrolimus (Prograff®) : mg/kg (± ) [ ] Hulot J.S.

94 concentration (ng/ml)°
Tacrolimus Modèle : Modèle à 1 compartiment 728 concentrations Résiduelles Ka fixé à h-1, aucun effet sur V/F Covariable : POD : nombre de jour post opératoire Diminution de 87 unités de FO sur le modèle de base Tacrolimus residual whole blood concentration (ng/ml)° TIME (hours)° Hulot J.S.

95 Estimation de la valeur typique de la clairance selon le temps post-opératoire
Figure 1 : Evaluation de la valeur typique de CL/F pour chaque jour post opératoire Hulot J.S.

96 Description par un modèle sigmoïde de l’évolution de la clairance
CL/F = TV (CLm) h x TV (TCL50) h3 TV (GAM) (1 + POD) avec TV(CLm), TV(TCL50), TV(GAM) valeur typique de CLm : clairance apparente max, TCL50 : temps pour obtenir 50% de la clairance max GAM : coefficient de sigmoidicité Chute de FO / base : 266 unités Hulot J.S.

97 Identification de facteurs biologiques pouvant prédire la récupération
Effet de l’Albumine (g/l)  Cl max Hulot J.S.

98 Identification de facteur biologique pouvant prédire la récupération de clairance
Effet des ASAT (UI/l)  CL 50 Hulot J.S.

99 ‘Résultats’ de la modélisation
1. Quantifier les paramètres PK et/ou PD moyens Leur variabilité 2. Tester des hypothèses Influence variables : sous-groupes Linéarité PK Type de relation PK / PD 3. Prédire : Simuler Autres schémas posologiques Essais thérapeutiques 4. Optimiser : individualiser Prédiction bayesienne Hulot J.S.

100 Syndrome Coronaire Aigu (SCA) sans sus-décalage du segment ST
Une pathologie fréquente : cas /an en France 60% des accidents coronariens Liée à la formation d’un thrombus intra-coronaire, développé sur une plaque athéromateuse déstabilisée Nécessitant un traitement anti-thrombotique : Anti-agrégants plaquettaires + Anti-coagulant Héparine de bas-poids moléculaire : Enoxaparine Hulot J.S.

101 Utilisation de l’enoxaparine chez l’insuffisant rénal ?
Chaines saccharidiques de bas poids moléculaire: PM : 5000 D (2000D – 10000D) Elimination mixte : par voie rénale et participation d’un système extra-rénal (Bruno R. 2003, Sanderink 2003, Hulot JS 2004) Augmentation significative du risque hémorragique sous Enoxaparine 1mg/kg/12h Données ESSENCE / TIMI11b (ESC Munich 2004) Hémorragies Majeures Enoxaparine HNF P value CLCR < 30 ml/min 7.5 % 5.8 % * 30-50 ml/min 3 % 1.1 % 50 – 80 ml/min 1.3 % NS >80 ml/min 0.7% 0.6% Hulot J.S.

102 1ère question : Modification pharmacocinétique précise de la PK de l’enoxaparine chez l’Irénal ?
Etude prospective Menée chez 60 patients hospitalisés en unités de soins intensifs coronaires et recevant de l’enoxaparine 36 H / 24F, ans, CLCR: ml/min Hulot J.S.

103 Basic PK model: one-compartment model, first-order absorption
Hulot J.S.

104 Influence de la fonction rénale sur la clairance d’énoxaparine
Hulot J.S.

105 Pas d’influence sur la distribution
P=NS Hulot J.S.

106 ‘Résultats’ de la modélisation
1. Quantifier les paramètres PK et/ou PD moyens Leur variabilité 2. Tester des hypothèses Influence variables : sous-groupes Linéarité PK Type de relation PK / PD 3. Prédire : Simuler Autres schémas posologiques Essais thérapeutiques 4. Optimiser : individualiser Prédiction bayesienne Hulot J.S.

107 Elargissement de la population
532 patients traités par Enoxaparine pour un SCA 2 sources de données: Données issues du suivi thérapeutique de plus de 600 patients ayant reçu de l’enoxaparine pour un AI/ NSTEMI (Registre PARIS) 472 patients avec une information Anti-Xa (heure, dose), 1 anti-Xa par patient 60 patients inclus dans EPOX (Hulot et al. TDM 2004) 661 activités anti-Xa Hulot J.S.

108 Caractéristiques Tous >80ml/min 50-80 ml/min 30-50 ml/min
532 182 (34%) 192 (36%) 103 (20%) 55 (10%) Male 72% 84% 73% 53% 65% Age 69 +-9 Poids BMI 28 +-4 Serum Creat Temps ttt Dose / kg Hulot J.S.

109 Analyse pharmacocinétique
Logiciel NONMEM, Méthode FOCE Modèle structural : modèle 1 compartiment avec cinétique de premier ordre (ADVAN2 TRANS2) Variabilité inter-individuelle proportionnelle sur CL/F et V/F Variabilité résiduelle additive CL/F=0,67 l/h ISV (%CV) CL/F: 36% V/F = 5,27l ISV (%CV) V/F : 62% Ka=0.32 /h Hulot J.S.

110 Influence des covariables
V/F Modèle Delta OF ISV (%CV) Poids total θax(Poids/73)θb - 97 50 % CL/F Clairance créatinine θax(CLCR/67)θb - 83 32% Ratio Poids/Créatininémie θax((Poids/Scr)/0,79)θb x θc si femme - 152 27% Hulot J.S.

111 La clairance de l’enoxaparine est réduite de 31% chez l’IR modérée et de 44% chez l’IR sévère, résultant dans une accumulation progressive Profil cinétique de l’Anti-Xa suivant le niveau de fonction rénale suivant Enoxaparine 1mg/kg/12h (Schéma thérapeutique habituel) : IR Sévère (CLCR<30 ml/min) IR modérée (30<CLCR<50 ml/min) IR débutante (60<CLCR<80 ml/min) Normal (CLCR > 80 ml/min) Anti-Xa au pic à l’équilibre: 1,30 UI/ml IR modéré 1,55 UI/ml IR sévère Hulot J.S.

112 Stratégie basée sur une réduction de posologie (Hulot et al
Cible: Anti-Xa au pic à l’équilibre (Amaxss) Nécessairement > 0.5 IU/ml (Montalescot et al. Circulation 2004) Idéalement compris entre 0.5 et 1.2 (Essai TIMI11A, Bruno et al. 2003) Estimée à partir des estimations bayesiennes des paramètres PK Réduction de dose proportionnelle à la réduction de CL/F : Amaxss < 0,5 IU/ml pour 5% des patients Réduction : - 21% chez l’IR modéré et –33% chez l’IR sévère : Aucun sujet avec Amaxss <0,5 UI/ml Entre 90 et 95% des sujets avec 0,5<Amaxss<1.2 UI/ml Hulot J.S.

113 Profil Anti-Xa / temps simulé sur un échantillon de 400 patients : 0
Profil Anti-Xa / temps simulé sur un échantillon de 400 patients : 0.8 mg/kg/12h – IR modérée (Median, 10th and 90th percentiles) Hulot J.S. Hulot JS. Et al, Clin Pharm Ther In Press

114 Profil Anti-Xa / temps simulé sur un échantillon de 400 patients : 0
Profil Anti-Xa / temps simulé sur un échantillon de 400 patients : 0.66 mg/kg/12h – IR sévère (Median, 10th and 90th percentiles) Hulot J.S. Hulot JS. Et al, Clin Pharm Ther :

115 La première dose peut être non-adaptée (1mg/kg) à la fonction rénale, évitant un délai pour obtenir une anticoagulation optimale IR sévère: 1mg/kg puis 0.66 mg/kg/12h Hulot JS et al, Clin Pharm Ther 2005; 77: (Median, 10th and 90th percentiles) Hulot J.S.

116 L’administration d’1 injection d’enoxaparine / 24h (recommandation FDA) prévient l’accumulation mais produit des larges fluctuations IR sévère = 1 mg/kg / 24 h (Median, 10th and 90th percentiles) Hulot JS et al Clin Pharm Ther 2005; 77 : Hulot J.S.

117 Conclusions Adaptation de posologie de l’enoxaparine dès que la ClCR < 50 ml/min Stratégie d’adaptation simple et pragmatique: IR modérée: 1mg/kg puis 0.8 mg/kg/12h IR sévère: 1mg/kg puis 0.66 mg/kg/12h Cette stratégie produit un profil d’anticoagulation Évitant l’accumulation Tout en évitant des taux « infra-thérapeutiques » (<0.5IU/ml) Et en maintenant la majorité des patients dans une marge ‘acceptable’ Ceci n’est pas le cas de la recommandation FDA Hulot J.S.

118 ‘Résultats’ de la modélisation
1. Quantifier les paramètres PK et/ou PD moyens Leur variabilité 2. Tester des hypothèses Influence variables : sous-groupes Linéarité PK Type de relation PK / PD 3. Prédire : Simuler Autres schémas posologiques Essais thérapeutiques 4. Optimiser : individualiser Prédiction bayesienne Hulot J.S.

119 Optimiser Evaluation des paramètres d’un sujet à partir des paramètres de population Simple: à partir des relations établies avec les covariables Exemple: clairance de créatinine Prédiction a priori Hulot J.S.

120 Principes de prédiction
A priori: 1 modèle PK ; PK/PD; PD Des prédictions de paramètres du modèle grâce à des covariables du patient CL = f(CLCR) + f(association med) Vd = f(Poids) 1 cible PK (et/ou PD) Résiduelle ; Pic; AUC; à l’équilibre CARBOPLATINE: Dose (mg) = AUC cible x CL  CL=0.134 x WT + (218xWT x( x age) x (0.686 si femme) Chatelut et al. 1995 Hulot J.S.

121 Principes estimation A priori Adapté Modèle pop
pour une population Quand une estimation PK/PD n’est pas possible Influence covariables fortes Modèle pop Formules pour estimer paramètres individuels Simuler Conc / Poso Hulot J.S.

122 Hulot J.S.

123 Hulot J.S.

124 Hulot J.S.

125 Hulot J.S.

126 Hulot J.S.

127 2 niveaux de prédiction Méthodes a priori: Simples
Souvent assez imprécises Correction par incorporation de mesures de contrôles Méthodes a posteriori Estimation bayesienne Hulot J.S.

128 Prédiction individualisée
Formules donnant les paramètres pour 1 individu selon ses caractéristiques Tous les individus de même caractéristiques ont les mêmes paramètres Imprécision Objectif: réviser la prédiction des paramètres en tenant compte de l’erreur de prédiction pour cet individu Cette info est contenue dans les observations PK / PD Hulot J.S.

129 Principes Estimateur Bayesien
A posteriori Modèle pop + 1 info PK/PD Adapté pour un individu Quand une estimation PK/PD est possible Marge therap étroite / Variabilité inexpliquée Révision du modèle Estimation bayesienne Simuler Conc / Poso Hulot J.S.

130 Sheiner et al. 1979 Prédiction de Digoxinémie
A priori  erreur entre – 0.6 et (µg/l) 1 concentration Erreur – 40% et µg/l 2 Concentrations Erreur – 67 % et µg/l  Adaptation Posologique Individualisée Hulot J.S.

131 Pré- requis Individualisation posologique
A partir des paramètres individualisés PK /PD A partir du modèle reliant concentration et effet Avoir une cible déterminée PK : AUC cible, Résiduelle , Pic cible PD Hulot J.S.

132 2ème pré-requis Outil informatique +++
Logiciel destiné à l’adaptation posologique Modèle pop Variance des paramètres Capable d’incorporer et de réviser le modèle à partir de la donnée PK/PD individu Hulot J.S.

133 L’ordinateur peut gérer certaines connaissances plus facilement que nous
Adaptation posologique individualisée = connaissance sur la variabilité des comportements inter-individuels 2 niveaux: Connaissance initiale: données morphologiques, biologiques, génétiques… Connaissance ajustée après mesure de contrôle Hulot J.S.

134 Intérêt thérapeutique?
Pour des médicaments à marge thérapeutique étroite Immunosuppresseurs Antibiotiques Pour des populations particulières Sujet âgé, insuffisant rénal Précision nécessaire ? A priori / A posteriori ? Hulot J.S.

135 Exemple Digoxine Idéalement, a posteriori
Eviter intoxication digitalique Avoir le meilleur bénéfice thérapeutique Marge  0.5 à 1.2 µg/l Mais exportabilité vers les prescripteurs? Délai de la prédiction Dosage fait en consultation Formule a priori Erreur résiduelle dans notre population Responsabilité Hulot J.S.

136 Digoxine orale Equation Biais ? Précision Konishi Non <30% Bauer 1
Cmin = D/(2.22 * Ccr(ml/mn) ) Non <30% Bauer 1 Cmin = D / ( * Ccr (ml / mn)) *  Bauer 2 Cmin = D / (19.08 * Screat * IBW 0.533)*  Oui > 30% Yukawa Cmin = D / CL *  CL = (0.036 * TBW * Ccr) * 0.77SPI * CCB Williams Cmin = F * D * exp[-Ke * ] / Vd / [1-exp (-Ke * )] F = 0.82 Vd = [ * Ccr (ml / mn) ] * IBW CL = [ * Ccr] * Quin Hulot J.S.

137 Résumé 1 :Application approche pop pour le médicament
Phase 1: Modèle préliminaire PK, PK/PD Simulation escalade de dose Simulation doses multiples Phase 2 PK et PK/PD dans des populations cibles Préparation phase III Phase 3 Modèle final avec covariables Sous-groupes / interaction Phase 4 Adaptation posologique sous-groupe / individualisée Hulot J.S.

138 Résumé 2: Comparaison approche classique / pop
Traditionnel Population Patients Sélectionnés Volontaires sains / sous-groupes Population cible Non sélectionnés Conditions Contrôle strict info médicament (dose; temps prlvt) Dose Simple ou répétée sur un temps défini Multiple / thérapeutique Nb de prélèvements Nombreux (Rich data) Limité (Sparse data) Lieu CRO Protocole délimité Hôpital Suivi thérapeutique Analyse Souvent non-compartimentale Individu par individu Données en 2 étapes Modélisation Analyse en bloc Effets mixtes Hulot J.S.

139 Avantages approche population
Approche population permet d’arriver À modéliser la PK/PD à partir de données rares Dans des populations cibles À expliquer la variabilité entre les individus À simuler des comportements du médicaments dans d’autres situations A envisager une utilisation personnalisée du médicament Hulot J.S.

140 Contraintes Mais: Outil informatique (lourd, expérience)
Définir une cible (concentration, activité, effet) De connaître les modèles permettant d’obtenir cette cible Hulot J.S.