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Oncogénétique Prédisposition au Cancer du Colon et au Mélanome Formes monogéniques, implications médicales.

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1 Oncogénétique Prédisposition au Cancer du Colon et au Mélanome Formes monogéniques, implications médicales

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3 Oncogénétique: étude des cancers « héréditaires » Quels sont les patients et les familles concernées? Quelles sont les modalités de prise en charge? Anomalies des cellules tumorales Observations épidémiologiques, formes monogéniques Lexemple du rétinoblastome Génétique de cancers familiaux Cancer colorectal Cancer du sein

4 Anomalies génétiques dans les cellules tumorales Les cellules tumorales comportent des anomalies génétiques Il existe une accumulation progressive des mutations Certaines mutations sont sélectionnées (évolution clonale) activation doncogènes inactivation de gènes suppresseurs de tumeur

5 Types daltérations génétiques - Activation doncogènes = 1 seul évènement Mutation gain de fonction, ex c-kit dans GST Translocation, ex bcr-abl dans LMC Amplification, ex Cyclin D1 - Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur= 2 évènements CDKN2a (p16) P53

6 G1 M S G2 G0 cdk2 cdk4 cdk5 cdk6 Cycline D cdk2 - Cycline E cdk2 -Cycline A cdc2 - Cycline B Point START P 16 CYCLE CELLULAIRE

7 Prédisposition génétique au cancer = Agrégation de cancers dans une même famille * Rare * Age plus précoce/ Cas sporadique * Plusieurs cancers chez un même individu - Pénétrance: Forte/faible - Transmission Autosomique dominante ++++: Gènes suppresseurs de tumeur (ex: BRCA1, hMLH1, CDKN2A, p53) + rares cas oncogènes (CDK4) Récessive (Xeroderma pigmentosum) Polygénique

8 RB-E2F G1 M S G2 Point START p53 E2F oncogènes gènes tumeur- suppresseurs MDM2 dégradation Cdk4-cyclin D Cdk6 P p16 INK4a p14 ARF CDKN2A transcrit p21 + Bax apoptose - - Arrêt du Cycle

9 Evolution clonale mutation Hypertrophie épithéliale adénomecarcinomemétastases

10 Observations épidémiologiques Etudes de population: risque relatif des apparentés augmenté (X 1,5- 3) Facteurs génétiques multiples+ environnement partagé implications individuelles modestes (Prévention, dépistage)

11 Arbres généalogiques évocateurs dune transmission mendélienne Cas « rares »: 2-5% des cancers CCR 68 ans CCR 53 ans CCR 45 ans K utérus (53 ans) Implications individuelles majeures

12 Lexemple du rétinoblastome Tumeur rare de la rétine chez lenfant Cas sporadiques et cas familiaux Bilatéralité des cas familiaux

13 Hypothèse de Knudson (1971) Deux anomalies génétiques sont nécessaires pour initier la formation d'un rétinoblastome. Dans les cas de rétinoblastomes héréditaires, une anomalie est héritée dun parent La deuxième anomalie résulte dune mutation somatique

14 Identification du gène Rb (1986) Etudes des cancers familiaux Dans quelques familles, des délétions d'une région chromosomique 13q14 se transmettent de façon héréditaire avec le phénotype Perte d'allèles dans les tumeurs au niveau de la même région

15 pRb P + Prolifération cellulaire Facteur de transcription Cycline D - cdk4 Expression des gènes de la phase S E2F Cellule normale: progression du cycle dépend de la phosphorylation de Rb La protéine Rb

16 pRb + Prolifération cellulaire Facteurs de transcription Expression des gènes de la phase S E2F Inactivation de Rb prolifération non contrôlée

17 Transmission héréditaire Mutation somatique Sporadique Premier mutation somatique Deuxième mutation somatique Mutation germinale transmise

18 Perte de lallèle normal Mutation ou methylation Perte de chromosome et duplication Deletion Allele mutéAllele normal Perte de Chromosome

19 Le deuxième évènement ne se produit pas toujours: pénétrance incomplète

20 En pratique: consultation doncogénétique Quels sont les patients et les familles concernées? Formes « monogéniques » de prédisposition aux tumeurs: Risque élevé pour les individus génétiquement prédisposés Possibilité de prévention Possibilité de diagnostic anténatal

21 Le conseil génétique Analyse précise et détaillée de lhistoire familiale Causes de décès et maladies des membres de la famille Age au moment du diagnostic Demande de complément dinformation (CR anatomopathologiques) Évaluer la probabilité de lexistence dune forme monogénique

22 Conseil génétique (2) - Confirmer le diagnostic (Formes syndromiques) - Organiser le conseil génétique * Test moléculaire : cas index * Diagnostic présymptomatique : apparentés (Mélanome familial, Syndrome de Birt Hogg Dube) * Diagnostic anténatal : si morbidité importante (Xeroderma pigmentosum) - Mesures de prévention

23 1ère consultation doncogénétique - Par un médecin généticien - Proposée, non imposée, consultation longue - En collaboration avec le staff de cancérologie - Information du patient : possibilités diagnostiques et de prévention - Arbre généalogique avec recueil de tous les cas de cancers - Prélèvement génétique + signature dun consentement éclairé - attestation - aide psychologique si besoin

24 (loi du 6 août 2004 modifiant la loi du 29 Juillet 1994) Démarche de génétique recueil dun consentement de cette personne par écrit médecin oeuvrant au sein dune équipe pluridisciplinaire agrément des laboratoires et des praticiens pour une période de 5 ans. Confidentialité Devoir dinformation Autonomie du sujet Informations sur la maladie Nature du test génétique Implications du résultat + ou - Consentement éclairé, prescription du test

25 dintérêt Graphisme : iconographie, Institut Curie 2

26 ANALYSE AU LABORATOIRE SEQUENCE CODANTE DES GENES Mutation identifiée OUI NON Mutation identifiée Recherche des grands réarrangements, analyse des promoteurs Confirme le diagnostic Permet létude des apparentés NON Nexclut pas le diagnostic Etude du cas index

27 Deuxième consultation - Rendu du résultat du test au patient - Explication : conséquences en matière de prévention et de suivi au sein de la famille - Proposition de diagnostic présymptomatique

28 Analyse moléculaire chez un sujet asymptomatique = diagnostic présymptomatique Arrêté du 02 mai 2001 : Dans le cadre dune équipe pluridisciplinaire Compétence en génétique Consultation individuelle Mutation familiale connue 1 ou 2 consultations avant prélèvement sanguin

29 chez un apparenté, Recherche de la mutation identifiée chez le cas index Par séquençage de lexon porteur de la mutation Exploration moléculaire

30 Résultat rendu lors dune consultation Absence de mutation : Pas de risque familial Risque général persiste Pas de transmission du risque à la descendance Mutation présente : Risque liée à la prédisposition familiale Prise en charge: prévention Risque de transmission

31 Rôles du médecin traitant ( du dermatologue) Dépiste les formes évocatrices Participe au diagnostic des formes génétiques Prend en charge le traitement du patient

32 Rôles de lonco-généticien Précise le risque Test génétique du cas index En cas de mutation > organise le suivi avec équipe pluridisciplinaire > organise le test des apparentés

33 Prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR) 5 à 10% des CRC prédisposition familiale 1.HNPCC (1% des CCR) 1.Polypose adénomateuse familiale Fréquence cancer du colon: 1/200 95% tumeurs sporadiques

34 Transmission autosomique dominante Age moyen 39 ans, multiples polypes du colon +/- intestin grêle et estomac Cancers associés : intestin grêle, estomac, thyroïde Mutations du gène APC (chromosome 5q) Traitement : colectomie totale ans POLYPOSE COLIQUE FAMILIALE

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38 Syndrome de LYNCH ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)

39 Systèmes de réparation de lADN Mutations de lADN Erreurs de Replication Mutagènes Systèmes de réparation de lADN SRM = couplé à lADN polymérase répare les incorporations de bases fautives dans les séquences répétées = Système de réparation des Mésappariements

40 SRM suite - Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6 - Altération du SRM: Taux de mutations dans la Cellule tumorale Vitesse daccumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs - SRM +/- pas daltération de la réparation - SRM -/- Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutations ponctuelles dans les gènes

41 AT NNNATATAT ATATAT NNNTATATA TATATATATATANNN NNNATATATATATATATATATNNN NNNTATATATATATATATATANNN NNNATATAT ATATAT NNNTATATA TATATATATATANNN TA SRM insertion deletion replication Correction des erreurs de réplication

42 Instabilité des séquences simples répétées (microsatellites) TATATATATATATATATA Sang tumeur ADN Analyse des Produits de PCR Phénotype tumoral MSI

43 SYNDROME HNPCC (1) (cancer du colon héréditaire sans polypose) = Hereditary Non Polyposis Cancer - Suspicion dun caractère héréditaire depuis le début du siècle - Mais : Hétérogénéité génétique, pénétrance incomplète, phénocopies Difficulté de clonage des gènes Etapes du clonage: Liaison génétique: 2 loci 2p16 et 3p21 Instabilité microsatellite des tumeurs Clonage chez E Coli des gènes MutH, MutL, MutS Clonage chez lhomme des homologues (hMSH2, hMSH1) Confirmation de leur rôle dans lHNPCC: Mutation germinale Correction du phénotype mutateur des tumeurs hMLH1 -/- par surexpression hMLH1

44 Transmission AD pénétrance incomplète 50-80% Fréquence hétérozygotes 1/500 Age moyen 44 ans Cancers associés ++ : risque élevé endomètre- rein-uretère risque plus faible intestin grêle-estomac- ovaire Tumeurs : phénotype RER (instabilité microsatellites) Mutations germinales de gènes impliqués dans la correction des misappariements (mismatch) de lADN : système RM (réparation des mismatchs) Syndrome HNPCC (2): Génétique

45 Syndrome HNPCC SPECTRE TUMORAL Spectre tumoral étroit: Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire) Cancer de lendomètre Cancer intestin grèle Carcinome urothélial voies urinaires supérieures Spectre tumoral élargi: Adénocarcinome gastrique Cholangio-carcinome Cancer de l ovaire (ADK endométrioïde) Glioblastome (syndrome de Turcot) Carcinome sébacé (Syndrome de Torre-Muir)

46 Cinq gènes différents 2p15hMSH2 (homologue de MutS)45% 3p21hMLH1 (homologue de MutL)49% 7p22hPMS2 (homologue de MutL)6% 2q31hPMS1 (homologue de MutL)rares 2p16hMSH6 (homologue de MutS)rares xx Progression tumorale Mutation germinale: Génome stable (SRM+) Inactivation du 2ème allèle: Instabilité génétique (SRM-)

47 MutS

48 1) Risque élevé (critères Amsterdam II): sensibilité 60-70% - Au moins 2 cas de cancer familial évocateur (CCR, endomètre, estomac grêle, rein, voies biliaires) dont au moins deux au premier degré - CCR sur au moins 2 générations - Age au Diagnostic 50 ans chez un des malades 2) Risque intermédiaire - CCR ou Cancer du spectre HNPCC < 40 ans - CCRs multiples ou CCR + K endomètre, CCR + autre K spectre HNPCC - Tumeur MSI + < 60 ans, cancer colique gauche ou rectal MSI + Nombre prévisionnel de cs doncogénétique = 5 à 10% des cas incidents, Soit 2000/ an Critères cliniques faisant suspecter un Syndrome HNPCC = indication à une consultation oncogénétique

49 - 2 mm Famille HNPCC ? CCR 68 ans Jean CCR 53 ans CCR 45 ans K utérus ??

50 Eléments en faveurs HNPCC - 3 cas de CCR - Transmission AD avec pénétrance incomplète - Age jeune - Cancer apparenté HNPCC

51 Etapes de démarche diagnostique 1)Analyse de lADN tumoral/ADN leucocytaire Présence dun phénotype MSI + 2) Si MSI +: recherche de mutations dans hMSH2, hMLH1 3) Si présence de mutations: recherche chez les apparentés (majeurs) pour diagnostic présymptomatique

52 Diagnostic indirect ADN leucocytaire hétérozygote 2 allèles Présente ADN tumoral homozygote n allèles Absente Mutation génétique Marqueurs Protéine Mutation germinale2ème événement somatique 50% activité résiduelle 0% activité résiduelle xx

53 Recherche du phénotype MSI - Procédure standardisée par le NIH - Génotypage de 5 marqueurs monomorphes: (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27) - sensibilité >10% dADN tumoral

54 Immunohistochimie -Anticorps anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6 - Perte dexpression dans la tumeur/ muqueuse normale - sensibilité < génotypage (92%) - Importantes variations dinterprétations inter-observateurs - indication sur la mutation causale (hMSH2 +++)

55 Recherche de mutations germinales -Recherche de mutation ponctuelles hMLH1 et hMSH2 -Puis séquençage de hMSH6 - Recherche de réarrangement de grande taille si forte suspicion

56 Conseil génétique: implications familiales * Mutation chez le cas index Recherche de mutation chez les apparentés - Si mutation: mise en place dun dispositif: Coloscopie dés 25 ans puis tous les deux ans, à compléter par un colorant de type rouge carmin Chirurgie prophylactique= pas dindication - Si pas de mutation: on rassure lindividu * Pas de mutation chez le cas index: on ne peut pas exclure HNPCC: Surveillance coloscopique de la famille

57 Prise en charge gynécologique - Oestroprogestatifs non Cind - Examen gynécologique annuel >30 ans * Mesure de lépaisseur endomètre par échographie * Hystéroscopie En cours dévaluation - Hystérectomie prophylactique ds certains cas (CCR)

58 Conseil génétique Diagnostic moléculaire MLH1, MSH2 Surveillance ciblée + Consultation doncogénétique Suspiscion HNPCC Phénotype MSI Test des apparentés + - Surveillance de tous les apparentés Cancer du colon +

59 Melanoma risk factors Genes (OMIM ) Other risk factors CDKN2A CDK4 BAP1 Nevus: number, dysplasia Pigmentation phenotype fair skin, freckles, clear eyes, blond or red hair Skin reaction to sun:Phototype I-II inability to tan, propensity to sunburn UV/sun exposure MC1R, OCA2, ASIP, TYR, MATP, MITF, ATM… Rare mutations conferring high risk - 2% Frequent variants conferring low risk Phenotypic/host factors Environmental factor Melanocyte Melanoma [Nevi]

60 5 à 10% Clinique - Jeune âge au diagnostic - Syndrome naevus atypique 50% - Mélanome Multiple 12 à 40% - Cheveux Roux Mélanome Familial

61 autosomique dominante forte pénétrance 40-60% 3 gènes susceptibilitéCDKN2A en 9p21 (1994) CDK4 en 12q14 (1996) BAP1 (octobre 2011) autres loci1p36, 1p22, 9q31… Facteurs de risque génétiques (1) Gènes de prédisposition majeurs

62 RB-E2F G1 M S G2 START Point p53 E2F oncogenes Tumor suppressor genes MDM2 dégradation Cdk4 Cdk4-cyclin D Cdk6 P p16 INK4a p14 ARF CDKN2A transcrit p21 + Bax apoptosis - -

63 * * - * 2 2 mm Mutation CDKN2A Ala68Leu * 2 mélanomes 5 mélanomes2 mélanomes Cancer pancréas

64 Mutation Thr77Pro CDK4 P16INK4A Arg-31 Leu-33

65 Familles mutées % Suède 5 sur Australie22 sur USA19 sur UK21 sur Canada23 sur Espagne 8 sur Italie 11 sur Pays Bas 13 sur % Ségrégation Impact fonctionnel Mutations de CDKN2A et mélanome familial

66 Implication de CDKN2A (2) Cancer du pancréas Risque x 13 dans familles mutées Cancer du pancréas familial Mélanome multiple sporadique Mutation germinale 6 à 10 % des cas Cancer épidermoïde, K sein, myelome ?

67 Tumoral risk of CDKN2A carriers within melanoma-prone families Melanoma depends on (1) geographic location : 58% by age 80 in Europe, 76% in USA, 91% in Australia (UV) (2) modifier genes: MC1R genotype, …. (3) other associated risk factors (naevi count, phototype, UV) Pancreatic cancer risk of 15% by age 80: family dependant, tabagism, mutation dependant : Leiden, Gly101Trp ++ Others cancers NST, breast, : controversial Bishop TD et al, JNCI, 2002

68 - Cancer du pancréas familial 3.3% - Cancer pancréas + apparenté mélanome 5.5% - Pénétrance 58% à 80 ans - HR 25.8 chez les fumeurs mutés / non fumeurs mutés Cancer du pancréas et mutation de CDKN2A

69 Gène CDK4 et mélanome familial 2 mutations germinales toutes situées dans l exon 2 Mutations activatrices: oncogène Littérature: 13 familles < 2 % CDK4 - Second gène de prédisposition - Moins impliqué que CDKN2A

70 Oncogénétique : Mélanome familial Quels sont les patients et les familles concernées ? Quand adresser un patient en consultation doncogénétique ? Quelles sont les modalités de prise en charge et la législation ?

71 - 2 2 mm 2 mélanomes 5 mélanomes2 mélanomes

72 Test CDKN2A/CDK4 chez les mineurs? 01/2011 Etant donné que Les mélanomes sont très rares chez les mineurs dans les familles p16+ Limpact psychologique dun « étiquetage » muté dans une fratrie Quil ny a pas de bénéfice direct car la photoprotection et la surveillance (en vue dun dépistage précoce) doit être la même chez tous les enfants Que le risque est grand de perdre la compliance chez les adolescents P16- Quil est important de laisser le libre choix à la personne Il est décidé à lunanimité de ne pas recommander les tests chez les mineurs, malgré la pression parentale et des opinions divergentes exprimées dans la littérature (Taber JM, Genet Med, 2010)

73 2 familles Nevus dermiques couleur peau > brun orangés de 5 mm Histologie particulière : large vésicules nucléaires de taille inégale « spitzoïde » Tumeurs mélanocytaires de malignité incertaine Mélanome choroïde++ Mélanome cutané Wiesner et al, Nature Genetics, Octobre 2011

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79 Identification de mutations constitutionnelles de BAP1 - CGH arrays - NGS 3p21

80 Tumeurs mélanocytaires atypiques Perte dexpression de BAP1 2 contingents de cellules

81 Quel est le rôle de BAP1 dans loncogenèse du mélanome ? 156 mélanomes Séquençage BAP1 Mutations BAP1 dans - 40% UMM - 11% des naevus de Spitz atypiques - 5% des mélanomes cutanés

82 La transformation du nevus en mélanome est associée à une perte de BAP1 80% des tumeurs mélanocytaires mutées BRAF Perte du 2ème allèle par délétion ou mutation ponctuelle

83 BAP1 BAP1= partenaire de BRCA1 Enzyme déubiquinante Liaison a HCF1 G1/S transition Impliqué dans la réponse aux dommages de lADN, le cycle cellulaire, lapoptose, la sénescence Prédispose aussi au mésothéliome ++

84 Et notre expérience ? 15 familles de mélanomes dont au moins un apparenté atteint de UM Une nouvelle mutation détectée

85 DCD 70 ans 2 grands oncles/tantes pat+ 1 petite cousine pat atteints K colon 1933 Infarctus DCD 72 ans DCD 89 ans Mélanome oculaire 69 ans DCD 71 ans 1939 Cancer prostate en SSM 2006 Mollet D, Clark I CDKN2A wt CDK4 wt BAP1 c.588 G>A hétero, p.Trp196Ter

86 Mutations somatiques de BAP1 et mélanome oculaire 84 % mutations LOH 3p21

87 Indications du test génétique 1) Mélanome Cutané Au moins 2 cas de mélanomes invasifs sur la même branche parentale Au moins 2 mélanomes invasifs chez la même personne Un cancer du pancréas peut remplacer un mélanome 2) Mélanome Oculaire Mélanome de la choroïde familial associé à mélanome cutané dans la famille associé à mésothéliome dans la famille Seuil de 10% de détection de mutation

88 Conseil génétique Mélanome héréditaire Consultation doncogénétique Diagnostic moléculaire CDKN2A, CDK4, BAP1 Test des apparentés Surveillance ciblée Prévention- Dépistage

89 Recommandations du groupe dexperts Famille CDKN2A mutée, patient CDKN2A muté asymptomatique : - examen dermatologique tous les 6 mois en milieu hospitalier ; - Idéalement, examen en vidéodermoscopie numérique à M0, M3 et M12, puis annuelle et photographie corporelle totale annuelle. - surveillance sans limitation dâge, à vie.

90 Le mélanome une maladie multifactorielle Familial Sporadique Multiples allèles de prédisposition Faible pénétrance Gènes de Pigmentation : MC1R, MATP, ASIP, TYR, TYRP1,… Gènes de Réparation de lADN (ATM, POLH,..) Gènes Immunité (FAS, CASP8, …) FDR cliniques: phototype I-II, cheveux clairs, Yeux clairs, nb élevé de nevus, taches de rousseur Interaction avec lexposition UV

91 Melanocortin 1 receptor (MC1R) Variants RHC= Red Hair Colour

92 Variants MC1R RHC et risque de mélanome MC1R genotype CasesControlsP-valueOR [CI] 0/ reference 1/ x [ ] 1/ [ ] D84E - R142H - R160W - R151C - D294H

93 Analyses multivariées Risk factor BP VALUEORICInfICSup RHC0,660,000121,941,382,72 NON RHC0,320,0421,371,011,87 sex-18,960,96- ephelides-0,420,00980,660,480,90 sunburns < 150,600,00041,821,312,55 hair color-1,311,28E-050,270,150,48 skin type0,170,271,190,871,62 Variants MC1R = FDR indépendant de mélanome +++

94 Variants MC1R et Mélanome Familial Ag e % 40% 60% 80% Mutation CDKN2A + variant MC1R Mutation CDKN2A + pas de variant MC1R CDKN2A non muté + variant MC1R CDKN2A non muté + pas de variant MC1R Pénétrance Age

95 Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci (Barett et al, Nat Genet, 2011). GenoMEL Consortium 2,981 individuals, 6,426 control subjects Replication study : - 2 genome-wide studies (from Australia and Texas, USA) - UK and Netherlands Three loci replicated - ATM (rs , overall P = 3.4 × 10(-9)), - SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10(-9)) - SNP adjacent to CASP8 (rs , P = 8.6 × 10(-10)) Un 4eme locus CCND1

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97 Bilan des gènes impliqués dans la prédisposition multifactorielle au mélanome MC1R SLC45A2 MITF TERT 20q TYR TYRP1 ASIP IRF4 ATM MX2 CASP8 9p21 1q21.3 rs PLAG2G6 OR de 0.35 à 6

98 Prédisposition au mélanome monogénique CDKN2A, CDK4, BAP1 multifactorielle Variants fréquents MC1RSLC45A2 ASIPTYR EDNRB, MITF…. Conseil génétique Surveillance sujets à risque Variants rares Futurs biomarqueurs ? MM familial, multiple, + K pancréas

99 Valérie Syndrome de Birt Hogg Dubé

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102 Follicule distordu Fibrose collagène Cordons de cellules basaloïdes

103 1) Quels examens demander ? - Chez Valérie - Chez sa mère M-France, le reste de la famille 2) Comment organiser le conseil génétique ? - PAPULES BLANCHÂTRES

104 - Chez Valérie (cas index) : + Test génétique après consentement éclairé en consultation doncogénétique + Scanner rénal, scanner thoracique, coloscopie En cas de mutation: Diagnostic pré-symptomatique chez ses apparentés, puis examens complémentaires en fonction du résultat - Chez sa mère: TDM thoraco-abdominal et coloscopie Cas clinique: réponses

105 Syndrome de Birt Hogg Dubé Transmission autosomale dominante Fibrofolliculomes, des trichodiscomes, et des acrochordons Tumeurs du rein: oncocytomes, tumeurs hybrides (chromophobes, papillaires, cellules claires, …) bilatérales ou multifocales Pneumothorax et/ou emphysème bulleux Cancers colo-rectaux.

106 Fibrofolliculomes parfois peu visibles examen dermatologique + histologie systématique

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108 Tumeurs Bénignes - Goître multinodulaire, - Adénome and oncocytome de la parotide - Trichoblastome - Mucinose, lipome, angiolipome - léiomyome cutané Tumeurs Malignes - Cancer sein, sarcome jambe - Cancer langue, cancer poumon, - Mélanome, CBC, carcinome épidermoïde, dermatofibrosarcome - Léiomyosarcome cutané BHD Clinique (2)

109 Emphysème bulleux

110 BHD physiopathologie FLN FLNC

111 BHD génétique Mutation germinale du gène de la folliculine retrouvée dans 50 % à 80% des cas chromosome 17p11.2 Point chaud dans lexon 11 Délétions germinales dans 15-20% des cas

112 Bilan initial dans le BHD Biopsie cutanée +++ Diagnostic moléculaire TDM abdominopelvien TDM thoracique initial Coloscopie

113 Conseil génétique Mutation identifié chez le cas index: Diagnostic présymptomatique chez les apparentés Si mutation: Scanner abdominopelvien initial puis echo ou TDM annuel Coloscopie tous les 2 ans - Absence de mutation: pas de suivi particulier Mutation non identifiée chez le cas index: Surveillance par échographie et coloscopie de tous les apparentés


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