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Variabilité virale Vaccins anti viraux Prof. François SIMON Faculté de Médecine Diderot Paris 7 CHU Saint-Louis Cours L3 30 Janvier 2013.

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1 Variabilité virale Vaccins anti viraux Prof. François SIMON Faculté de Médecine Diderot Paris 7 CHU Saint-Louis Cours L3 30 Janvier 2013

2 PLAN Variabilité virale Variabilité virale Définitions Evolution et acquisition des caractères de variance virale Exemples : Variabilité virale et effet fondateur : HBV Vaccins viraux Vaccins viraux Principes Natures Quelques exemples Indications et contre indications

3 DEFINITIONS - Variants « génotypiques » : résultent de lévolution naturelles ou acquise Exemples Virus de lhépatite B : 8 génotypes VIH : 2 types, nombreux sous types - Variants « phénotypiques » : résultent dune pression de sélection immunitaire ou médicamenteuse (++) chez un patient Exemples Virus de lhépatite B : mutant précore VIH : souche résistante aux anti-rétroviraux

4 PHYLOGÉNIE VIRALE ET HORLOGE MOLÉCULAIRE Le principe de la phylogénie : Comparer les séquences dADN ou dARN entre elle - Plus il y a de mutations entre les séquences, plus leur dernier ancêtre commun est lointain et inversement. - Mais « lhorloge moléculaire » peut varier de façon non régulière. Les mutations au cours du temps dépendent du taux derreur de la DNA polymérase et de la pression de sélection. - Mais possibilités de recombinaison virale - Et grande importance de lépidémiologie et des liens géographiques et sociaux dans la diffusion des virus.

5 LEFFET FONDATEUR - une souche virale, souvent la plus réplicative est transmise dans un groupe épidémiologique homogène - diffusion maximale dans une population immunologiquement naïve avec des primo infections groupées - puis une diffusion ralentie mais à lensemble de la population - Exemple le virus de lhépatite C en Egypte et en Afrique centrale

6 UNE INFECTION MASSIVE PAR VOIE PARENTÉRALE DU VIRUS DE LHÉPATITE C En Afrique Centrale Campagnes dans les années contre - Fièvre Jaune - Trypanosomiase En Egypte Bilharzioses et barrage dAssouan HCV Genotype 4 Mer Rouge NIL

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8 LES CONSEQUENSES DE LA VARIABILITES EXEMPLE DES VIRUS DE LHÉPATITE B VHB, responsable de lhépatite B : virus très ancien Retrouvé chez les grands singes et lHomme : exemple de co-évolution et/ou passage inter-espèces, Puis différenciation des souches HBV en différent génotypes Au sein des différents génotypes, existence de différents mutants dont les - mutants dit « Précore » - échappant au vaccin Existence de souches mutantes - échappant au traitement - échappant au diagnostic

9 LES MUTANTS PRÉCORE DU VHB La mutation précore survient au cours de lévolution de lhépatite B chronique Les patients sont porteurs de lag HBs et antigène HBe La mutation va entraîner un « codon stop » dou larrêt de la synthèse de antigène HBe Lévolution biologique et clinique est alors modifiée

10 CONSÉQUENCES BIOLOGIQUES DES MUTANTS « PRÉCORE» DU VHB ActiveNormalActive Normal/Mod éré Histologie > 10 4 < 10 3 > HBV DNA (copies/mL) Normal NormalALT ++––Anti-HBe ––++HBeAg ++++HBsAg HBeAg–(Mutant Precore) porteur InactifAG HBs HBeAg+ hépatiteB Tolerance ImmuneMarqueur ActiveNormalActive Normal / r Histologie > 10 4 < 10 3 > HBV DNA (copies/mL) Normal NormalALT ++––Anti-HBe ––++HBeAg ++++HBsAg HBeAg–(Mutant Precore) porteur InactifAG HBs HBeAg+ hépatiteB Tolerance ImmuneMarqueur modéré

11 LES AUTRES CONSÉQUENCES DE LA VARIABILITÉ VHB 1- Grande efficacité du vaccin anti VHB chez les nouveau-nés de mères VHB+ : mais possibles mutations induites par le vaccin avec risque de diffusion des souches mutées rares [(< 5%)] 2- Possible mutations dans lenveloppe virale du VHB (loop V2) pouvant entraîner une fausse négativité lors du dépistage Clin Chem 2006, 52: Supp43

12 LES VACCINS ANTI VIRAUX PrincipesExemples

13 1-Vaccins tués inactivés 2-Vaccins vivants atténués 3-Vaccins sous-unités 4-Vaccins recombinants & VLP (virus like particule) 5-Vaccins à cycle unique- chimère 6-Vaccins à ADN ou ARN LES VACCINS ANTI VIRAUX

14 - Injection dun virus inactivé ou de moindre virulence ou de fractions artificielles - Cest le premier contact avec lantigène - qui doit conduire chez le receveur à monter une immunité cellulaire et humorale - Le schéma de vaccination est fondamental dans son succès : âge, rappels … LES PRINCIPES DE LA VACCINATION Taux des anticorps Rôle majeur de ladjuvant : substance qui va aider à présenter lantigène aux cellules et stimuler leur réponse

15 Grippe A(H3N2), A(H1N1), B Rage Poliovirus (Salk) I - II - III Hépatite A Tolérance bonne Plusieurs injections 1- VACCINS INACTIVÉS

16 VACCIN TRIVALENT HUMAIN GRIPPE SAISONNIÈRE (I) les vaccins de la saison A/California/7/2009 (H1N1), proche des vaccins grippaux pandémiques A(H1N1)2009 A/Perth/16/2009 (H3N2) B/Brisbane/60/2008 les vaccins de la saison A/California/7/2009 (H1N1), identique A/Victoria/361/2011 (H3N2), nouvelle B/Wisconsin/1/2010, nouvelle le risque dêtre infecté par le virus de la grippe est diminué de 75 à 90% si les souches vaccinales sont antigéniquement apparentées aux virus circulants.

17 LA VACCINATION CONTRE LA GRIPPE EST RECOMMANDÉE : (II) Pour les personnes âgées > 65 ans Recommandations particulières Pathologies notamment cardio pulmonaires rénales et neurologiques Professionnels de santé la persistance des anticorps peut aller de 6 à 9 mois pour les personnes âgées > 65 ans Il faut compter une quinzaine de jours pour que limmunité conférée par le vaccin ait le temps de sétablir et que les personnes vaccinées soient protégées

18 2- VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS cultures cellulaires ou oeuf embryonné Polio (Sabin) Fièvre Jaune Rougeole Oreillons Rubéole Varicelle Bonne immunité injection unique le plus souvent Risque de réversion Remise en circulation dans la nature : risque dinfection ou de recombinaison (poliovirus) Contre indication chez les immunodéprimés et la femme enceinte

19 VACCINATION FIEVRE JAUNE (anti amarile) Souche 17D Rockefeller, vivant, atténué, lyophilisé, thermostable (1981) Efficacité primo-vaccination : J10, validité > 10 ans Effets secondaires : - réaction locale - fébricule - complications viscérales ou neurologiques rares - lors de pathologies thymiques - chez les sujets âgés Contre-indications- relatives - allergies à lovalbumine - enfants < 6 mois - femmes enceintes - immunodéprimés, sujet âgé

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22 Depuis le 1er janvier 2008, plus de cas de rougeole déclarés trois vagues épidémiques –2011, cas notifiés, dont 714 ont présenté une pneumopathie grave, 16 une complication neurologique et 6 sont décédés. – décroissance entre mai et octobre 2011 signe la fin de la 3ème vague. –2012, 859 cas ont été notifiés sans pic épidémique – Le virus continue toutefois à circuler avec les incidences les plus élevées observées dans le Sud-Ouest de la France Flambées épidémiques de la rougeole en France

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24 Mise à jour du statut vaccinal avec 2 doses de vaccin pour toute personne âgée dau moins 12 mois et née après Le génotypage confirme que le virus a été exporté vers lAllemagne, le Danemark, la Russie, lItalie, la Roumanie et la Belgique …. Une frange de la population non immunisée sest progressivement formée véritable « poche » de personnes réceptives au virus, notamment au sein des personnes nées depuis 1980 Flambées épidémiques de la rougeole en France

25 ROUGEOLE - RUBÉOLE – OREILLONS (ROR) CALENDRIER VACCINAL 2012 B EH Rougeole, oreillons, rubéole Schémas vaccinaux Enfants âgés de 12 à 24 mois : une dose du vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole à 12 mois et une 2ème dose entre 13 et 24 mois. Pour les enfants accueillis en collectivité avant lâge dun an : une dose de vaccin trivalent à 9 mois et une 2ème dose entre 12 et 15 mois. Les personnes nées depuis 1980 et âgées de plus de 24 mois : deux doses au total de vaccin trivalent, quels que soient les antécédents vis-à-vis des trois maladie

26 3- VACCINS SOUS-UNITÉS - Un gène codant est introduit dans une cellule, une bactérie ou une levure - Après cette « transfection », le gène va utiliser le système cellulaire comme « usine» pour la synthèse dantigènes. - Ces antigènes " recombinants " sont ensuite purifiés - Puis conjugés - ou non - à une protéine porteuse - Enfin utilisés comme vaccins moléculaires

27 VACCIN CONTRE LHÉPATITE B Baisse fréquente au fil du temps des anticorps HBs chez les répondeurs initiaux Rappels parfois nécessaires Ces anticorps peuvent encore protéger contre une infection chronique même sils sont indétectables Non répondeurs vrai < 5% Rares cas daffections démyélinisantes post vaccination sans lien prouvé de causalité

28 Vaccination recommandée pour tous les enfants avant lâge de 13 ans Privilégier la vaccination des nourrissons ainsi que celle des groupes à risque Schéma unique en 3 injections de type qui respecte un intervalle de 1 à 2 mois entre les 2 premières injections et de 5 à 12 mois entre les 2ème et 3ème injections Recommandations pour les adolescents âgés de 11 à 15 ans non antérieurement vaccinés –Soit un schéma classique à 3 doses –Soit un schéma à 2 doses avec un intervalle de 6 mois entre les 2 doses (ENGERIX B ®, 20 µg ou GENEVAC B ® 20 µg) IMMUNISATION vis-à-vis DE LHÉPATITE B

29 Immunisation des professions de santé vis-à-vis de lhépatite B Si primovaccination < 13 ans Et haut risque (A) Si primovaccination < 25 ans Et/ou faible risque (B) pas de rappel, pas de dosage Si primovaccination > 25 ans ou ans à haut risque (A) dosage Ac < 10 mUI/ml Recherche Ag HBs Recherche Ag HBs Si négatif : rappel vaccin dosage à M+1 dosage à M+1 > 100 : OK > 100 : OK < 100 : rappel ( 6 inj.) < 100 : rappel ( 6 inj.) Dosage Ac (même ancien) > 100 mUI/ml et AgHBs- pas de rappel > 10 : OK <10 : surveillance annuelle Ag + Ac antiHBs A : médecin, chirurgien dentiste, sage-femme, infirmier, biologiste, laborantin, préleveur, pharmacien B : aide-soignant, ambulancier, puer, manip radio, kiné, pédicure Dosage après 6 inj Arrêté du 6 mars 2007, JO du 1 mars 2007

30 4- VACCINS PAR VECTEUR RECOMBINANT EX : VACCIN ROTATEK ANTI ROTAVIRUS - combine un vecteur (une bactérie ou un virus inoffensif utilisé pour transporter un antigène d'un organisme autre que le vecteur Exemple : ROTATEK rotavirus hybride avec le rotavirus bovin administré par voie orale 3 doses à partir de 6 semaines ROTATEK = G1P1 +G2P+ G3P1 +G4P1+G9P1 C'est un vaccin oralvaccin RotaRix (GSK) Souche humaine atténuées

31 Infections à HPV (papillomavirus) Sont les plus fréquentes des IST dorigine virale Surviennent précocement après les premiers rapports sexuels Sont impliqués dans les cancers du col de lutérus ; Les Papillomavirus de type 16 et 18 sontLes Papillomavirus de type 16 et 18 sont –responsables, en Europe, denviron 74% des –cancers du col de lutérus Sont responsables des condylomes acuminés

32 INCIDENCE CROISSANTE DU CANCER DU COL DE LUTÉRUS À PARTIR DE 20 ANS. Pic dincidence à 40 ans

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34 Vaccins VLP Lavantage principal de ces vaccins est leur caractère inoffensif, ces VLP ne contenant pas dADN viral et donc pas doncogènes responsables de la transformation des cellules infectées. Ces VLP confèrent une immunité protectrice essentiellement homologue On doit introduire dans le vaccin autant de valences que de génotypes contre lesquels on veut protéger le patient.

35 Deux spécialités : GARDASIL® : HPV 6, 11, 16 et 18 ; 145 Remboursement 65 % CERVARIX® : HPV 16 et 18 ; 112 Remboursement 65 % 3 doses : M0, M1(C) ou M2(G) et M6 Jeunes filles âgées de 11ans rattrapage possible : ans ; dans les 12 mois suivant « 1er expo » VACCINATION CONTRE LES PAPILLOMAVIRUS HUMAINS

36 LES NOUVEAUX VECTEURS : CYCLE UNIQUE ET VACCIN CHIMÈRE

37 Replivax : cycle unique après délétion du gène codant pour la capside

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39 6- LES VACCINS ADN OU ARN On introduit directement dans les cellules musculaires le gène codant pour l'antigène vaccinal recherché La protéine-vaccin va être produite par le patient Recherche pour des vaccins « thérapeutiques » en cours (HBV, VIH,…)

40 IMPORTANCE DE LA VOIE DADMINISTRATION Vaccin par voie orale (Poliovirus, Rotavirus ) En recherche-développement Voie intra nasale pour la grippe (IgA voies aériennes supérieures) Voie rectale pour les MST Aérosol

41 CONTRE-INDICATIONS À LA VACCINATION Contre-indications majeures pendant la grossesse : - Rubéole - Fièvre jaune - varicelle - ROR Pensez à mettre la patiente sous contraception lors des vaccinations par vaccins vivants Rares contre-indications : - Allergie grave à un composant (œuf) - En cas de maladie bénigne ou de fièvre, il suffit de retarder la vaccination, - Chez limmunodéprimé profond ou lors des traitements immunosuppresseurs, éviter les vaccins vivants - Vacciner après un délai (> 6mois) si le patient a reçu des produits sanguins ou des dérivés.


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