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IMMUNOSUPPRESSEURS ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE Georges-Philippe Pageaux Pôle digestif, CHU Saint Eloi, Montpellier Alger,

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1 IMMUNOSUPPRESSEURS ET TRANSPLANTATION HEPATIQUE Georges-Philippe Pageaux Pôle digestif, CHU Saint Eloi, Montpellier Alger, 10 décembre 2009

2 Transplantation hépatique Rejet Complications vasculaires Complications biliaires Récidive maladie initiale Dysfonction rénale Complications métaboliques Cancers Amélioration VHC, CHC Complications long terme

3 Dysfonction rénale Complications métaboliques Cancers Hypertension Diabète Dyslipidémie Obésité Risque cardio-vasculaire Effets secondaires IS Désordres pré-transplant Mode de vie Transplantation hépatique

4 APC ARNm de IL2 CMH II Allopeptide CD4 Signal 1 Calcineurine NFATc PI3KC Ca 2+ Déphosphorylation B7 CD28 Signal 2 I B/NF B NF B JAK TOR G1 S G2 M Il 2 Signal 3 Lymphocyte T

5 Médicaments immunosuppresseurs Corticostéroides Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus Inhibiteurs de la synthèse des purines azathioprine, mycophenolate mofetil Inhibiteurs de la mTOR sirolimus, everolimus Ac polyclonaux et monoclonaux globulines anti-lymphocytaires et anti-thymocyte OKT3 anti-CD25 : basiliximab, daclizumab

6 CORTICOSTEROIDES Agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs non spécifiques qui diminuent : fonctions macrophages et leucocytes activité T cytotoxique relargage cytokines : IL2, IL3, IL4, IFN-γ expression molécules adhésion expression HLA *Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu (bolus) *Effets secondaires ++ HTA, diabète, dyslipidémie

7 INHIBITEURS CALCINEURINE Forment complexes avec récepteurs cytoplasmiques Inactivation calcineurine Bloquent transcription gènes cibles Inhibent production IL2 par lymphocyte Th *Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu (tacrolimus) et rejet chronique débutant (tacrolimus) *Effets secondaires : néphrotoxicité ++ *Monitoring thérapeutique : C0 et C2 (ciclosporine) *Métabolisme hépatique : cytochrome p450

8 INHIBITEURS PROLIFERATION Mycophenolate mofetil Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA) Bloque synthèse guanine de novo et production nucléotides Cellules cibles : lymphocytes T et B *Prophylaxie et traitement curatif rejet aigu et chronique *Effets secondaires digestifs et hématologiques *Suivi pharmacothérapeutique ?

9 INHIBITEURS mTOR Agents anti-prolifératifs et immunosuppresseurs Bloquent le troisième signal Inhibent progression cycle cellulaire induite par IL2 *AMM en rein, pas en foie *Prophylaxie rejet aigu et chronique *Effet anti-tumoral : carcinome hépatocellulaire? *Effets secondaires++ : hémato, hyperlipidémies *Monitoring thérapeutique : C0

10 ANTICORPS POLYCLONAUX Sérums hétérologues (lapin) Chute nombre lymphocytes périphériques Mécanisme action ? Probable opsonisation *Prophylaxie du rejet aigu en induction *Réactions allergiques *Effets secondaires : CMV, syndromes lymphoprolifératifs

11 ANTICORPS MONOCLONAUX OKT3 Bloque transduction premier signal Chute nombre lymphocytes T CD3+ périphériques Mécanisme action ? Probable opsonisation T *Traitement du rejet aigu cortico-résistant *Réactions allergiques, xénosensibilisation *Effets secondaires : OAP lésionnel CMV, syndromes lymphoprolifératifs

12 ANTICORPS MONOCLONAUX Anti-CD25 Ac chimérique (basiliximab) et humanisé (daclizumab) Liaison compétitive sur récepteur IL2 Inhibition activation lymphocytaire et expansion clonale *Prophylaxie du rejet aigu en induction *Epargne corticostéroides

13 APC ARNm de IL2 CMH II Allopeptide CD4 Signal 1 Calcineurine NFATc PI3KC Ca 2+ Déphosphorylation B7 CD28 Signal 2 I B/NF B NF B JAK TOR G1 S G2 M Il 2 Signal 3 Lymphocyte T Corticoïdes ATG Anti-CD3 CyA Tacrolimus Anti-Il2-R Rapamycine AZA / MMF

14 Protocoles IS en Transplantation hépatique PROPHYLAXIE : « end-point » = rejet Tacro/Ciclo + Corticostéroides + MMF (arrêt M2/3) Anti-CD25 (ATG) +Tacro/Ciclo retardé + MMF + Cs MAINTENANCE: « end-point » = effets secondaires Tacrolimus Tacrolimus faibles doses + MMF (ou Everolimus?) MMF monothérapie (ou Everolimus?) Rejet aigu 15 à 30%

15 Protocoles IS en Transplantation hépatique HEPATITE C Tacrolimus ou Ciclosporine? Si corticostéroides, maintien faibles doses? Eviter bolus de corticostéroïdes ++ Traitement du rejet : preuve histologique ++ Tacrolimus Bolus stéroïdes OKT3 (exceptionnel)

16 FONCTION RENALE APRES TH Dysfonction rénale chronique Etude TRY : 1508 patients DFG préTH1mois1an5ans Cockroft < 609.4%43.2%36.7%42.3% < 300.9% 3% 1.4% 4.1% MDRDs <6010.8%47.7%51.2%57.7% <30 1.3% 3.8% 2.5% 5%

17 FONCTION RENALE APRES TH Dysfonction rénale chronique Cest dabord la toxicité des inhibiteurs calcineurine 100 pts TH et vivants à 5 ans delta GFR : -23% à 1an, -26% à 5ans GFR < 50 : 25% à 5ans facteurs de risque indépendants : [ IC ] à 1 et 5ans Morard et al, Clin Transplant 2005

18 Résultats à 1 an de létude RESPECT Étude prospective randomisée multicentrique internationale : 525 patients Groupe A : tacrolimus (tac) (T0 >10 ng/ml, le 1er mois) + corticoïdes [Cs] [n =183] Groupe B : mycophénolate mofétil [MMF, 2 g/j] + tac (T0 < 8 ng/ml) + Cs [n =170] Groupe C : MMF (2 g/j) + tac introduction retardée à J5 + daclizumab J1 et J7 + Cs [n = 153] Changement de clairance créatinine de J0 à M12 Taux de rejet aigu histologiquement prouvé ou présumé Taux de rejet aigu histologiquement prouvé ou présumé Effets indésirables : –Moins dHTA dans les groupes B et C (A : 40, 7 %, B : 28,4 % et C : 27,8 % ; p < 0,03) Effets indésirables : –Moins dHTA dans les groupes B et C (A : 40, 7 %, B : 28,4 % et C : 27,8 % ; p < 0,03) p = 0,003 Changement de créatinine (moyenne, ml/mn) de la base à M Tac standardTac réduitTac retardé Patients (%) p = 0, Tac standardTac réduitTac retardé AASLD 2007– Neuberger J 96 Prévenir détérioration fonction rénale

19 Résultats de létude TRY 96 Prévenir détérioration fonction rénale 1509 patients 117 CNI + MMF624 CNI seul DFG moyen88 ml/mn95 ml/mn baseline Delta DFG 1 mois- 16%- 27% ns 1 an- 15.5%- 29.9% ans- 14.6%- 33.3% 0.01

20 CONCLUSION In this 2-year prospective, randomized study, the reduction of at least 50 % of CNI dose combined to MMF, allowed to significantly improve the renal function of liver transplant recipients, without any biological rejection episode and without significant secondary effects. However, improvement was achieved since month 12, and there was no supplementary improvement between month12 and month patients were included and we present the definitive results of 51 patients Evolution of renal function (ITT) Creatinine (µmol/l) 0,001NS 0,001 RESULTS Evolution of renal function (intention to treat) MMF patients n=25 Controls n=26 Creatinine (µmol/l) D0 171,7 24,2175,4 23,4 M12 143,4 19,0181,6 63,0 M24 139,6 18, ,0 - 18,6 %- 5 % Clearance D0 42,6 10,942,8 12,8 M12 51,7 13,839,7 11,4 M24 48,3 15,037,2 11, % Randomisation MMF Group : Introduction of MMF from 1 g/d up to 2 to 3 g/d Tapering of CNI 50 % of initial dose Control Group Option to reduce CNI, not below 75 % of initial dose If creatinine increase 30 % baseline, patient withdrawn Mycophenolate Mofetil (MMF) in combination with low-doses of calcineurin inhibitors (CNI) for chronic renal dysfunction after liver transplantation (LT) : 2-year results of a prospective, multicenter, randomized study. G.P. Pageaux et al – Montpellier (France) Inclusion Liver transplantation > 1 year CNI-related chronic renal dysfunction Graft biospy during the 6 months before inclusion

21 Syndrome métabolique AuteurAnnéeN patients Prévalence SM Laryea % Liver Transpl Hanouneh % Liver Transpl Francioso % J Hepatol Bianchi % Liver Transpl Ford2002population US24% JAMA

22 FACTEURS DE RISQUE analyse multivariée TH pour cirrhose VHC OR 10.4 [IC 95% ] TH pour cirrhose OH OR 9 [IC 95% ] Diabète OR 6.7 [IC 95% ] Syndrome métabolique et TH Rento A, JPHOD 2009

23 Cotler SJ, Transplantation 2007Foxton MR, Am J Transplant 2006 %age patients F3/F4 à 5 ans Index Fibrose DM : 68% no DM : 42% Age donneur > 55 co-facteurFibrose sévère plus rapide Syndrome métabolique Récidive VHC et diabète

24 Moon JI, Transplantation 2006 no DM preTx and NODM no DM preTx and NODM Consequences of NODM patient and graft survival Infection Chronic rejection Hepatic artery thrombosis

25 Metabolic syndrome in liver transplant recipients : prevalence and association with major vascular events Laryea M et al, Liver Transpl 2007;13: Risque cardiovasculaire après TH

26 Sanchez et al. J Hepatol 2006 The emergence of cancers

27 What is the impact of de novo malignancy on survival ? Yao et al. Clin Transplant 2006 Cancers après TH

28 CONCLUSION Choisir le traitement immunosuppresseur initial en pensant à la prophylaxie du rejet, mais également aux complications du long terme.


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