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INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE H. LAGGOUNE K. SAIDANI XIe séminaire atelier d HGE 4 et 5 Février 2009.

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1 INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE H. LAGGOUNE K. SAIDANI XIe séminaire atelier d HGE 4 et 5 Février 2009

2 TH = Trt optimal des mdies hépatiques aigues et chroniques en phase terminale. De + en + indiquée et de + en + réalisée En Europe : Janv Juin 2007 : TH; dont en France En 2006 : 4779 TH; dont 1037 en France Amérique du Nord : 249 TH supplémentaires /an Survie en nette Évolution constante des indications Introduction - Généralités :

3 1963 : 1 ère tentative de TH ( Pr. STARZL ) ( enfant de 3 ans souffrant d 1 e insuf. hépatique terminale suite à une atrésie biliaire) 1983 : 1 ère conférence de consensus à Bethesda : sortie du domaine expérimental de la TH ( partie intégrante de larsenal thérapeutique des mdies hépatiques au stade avancé ) 1993 : 2 ème conférence de consensus à Paris TH procédé réglé Thème principal Les indications 2005 : 3 ème conférence de consensus à Lyon dédiée aux indications de la TH

4 Demande croissante : - prévalence des mdies chroniques et tumorales hépatiques - Développement de la technique - Amélioration de la PEC pré et post-op - Levée de certaines limites Pénurie persistante des greffons Sélection juste et justifiée des patients et des pathologies à transplanter pathologies à transplanter Médecin référent ( Hépatologue ) + Médecin transplanteur Médecin référent ( Hépatologue ) + Médecin transplanteur contrastant Mais la problématique malgré tout cet intérêt

5 Liées à la maladie : Hépatite fulminante avec P° de perfusion < 40mm Hg Infection spontanée du LA non traitée Impossibilité technique Liées au terrain : Infection extra- hépatique ou sepsis non contrôlés Défaillance multi- viscérale non contrôlée Pathologie cardiaque ou pulmonaire évoluée Lésions cérébrales irréversibles Non compliance post- op prévisible ( alcoolisme actif, toxicomanie) Obésité morbide ( BMI > 35 ) Quelles sont ses indications générales ? Avant tout Absence de CI +++ *A. Koffron, MD. Facs, J. A. Steins: Liver transplantation: Indications, pretransplant evaluation, surgery and posttransplant complications. Med Clin N Am 92 ( 2008 )

6 T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 4450 Indications de TH en Europe ( Janv – Juin. 2007); selon l ELTR. Autres :Budd Chiari : 623 T. bénignes et polykystose hépatique : 751 Mdies parasitaires: 58 Autres mdies hépatiques: 582

7 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ? Quoi de neuf dans les indications ?

8 1983 : Pas de TH si receveur > 50 ans 1993 : Notion âge physiologique > âge chronologique Admission de : sujets > 60 ans 2005 : Confirmation de la tendance ( 65 – 70 ans ) 1- Extension de la TH à un âge > 60 ans :

9 -Vieillissement croissant de la population (D+R) + Augmentation de lâge des patients nécessitant TH (Cirrhoses et Cancers). -Vieillissement vasculaire (Difficultés réalisation des anastomoses; Risques de complications ischémiques) + Augmentation des autres co-morbidités. Recrutement pour TH dune population de +en + vieillissante 1- Extension de la TH à un âge > 60 ans Pourquoi l âge pose- t- il problème?

10 Évolution de lâge des receveurs en Europe ( mai 1968 juin 2006 ). Rapport ELTR. T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (Janv. 2009) 33, 4450

11 Donneur : Age > 60 ans; fréquemment franchi Receveur : Limite acceptée : 70 ans; parfois + * Sassurer : Absence de co- morbidités ( HTA / Diabète/ Athérome/ Néoplasie) Investigations à visée vasculaire et oncologique Extension de la TH à un âge > 60 ans

12 Avènement des anti – rétroviraux 2- Extension de la TH aux sujets VIH+ Hépatites virales : 1ère cause de décès chez les HIV+ VIH aggrave le Pc de linfection / VHC, VHB Effet néfaste des IS Avant les années 2000 : SIDA CI absolue à la TH Résultats de la TH : comparables chez les sujets HIV+ vs HIV- transplantés pour la même cause Portage SIDA mdie

13 TH est indiquée : Insuffisance hépatique ou CHC Critères d indication : * Absence d antécédent d événement classant sida (sauf si réversible après thérapie anti- rétrovirale) * CV VIH négative * Tx de CD 4 > 150 élmts / mm 3 * Absence d infection opportuniste 2- Extension de la TH aux sujets VIH+ T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

14 Co- infection VIH-VHB : Co- infection VIH-VHC : Samuel D et al. J Hepatol Extension de la TH aux sujets VIH+ ( analyse : survie après TH )

15 Nécessité de sélection prudente des malades Haut risque de récidive de la néoplasie ( TRT IS ) Rémission : 5 ans Tumeurs solides 2 ans Hémopathies malignes Liver Transplantation, Vol 7, No 1 ( January), 2001: pp Aijaz Ahmed et al Clin Liver Dis 11 (2007) 227– Extension de la TH aux patients avec antécédent de cancer extra- hépatique :

16 Malades sélectionnés avec faible risque de récidive+++ 5,6 % des Kc dans le monde Incidence mondiale : nx cas / an. TH = TRT théorique idéal du CHC sur cirrhose Pb posés : Risque d évolution Tm pendant la phase dattente Risque de récidive Tm après TH CI absolues : * Métastases * Envahissement portal ou lymphatique Priorisation sur liste + TRTs dattente 4- Extension au CHC au – delà des critères de Milan : * U. Sarpel; M. Schwartz; Liver transplantation for hepatocellular carcinoma- Hepatology Research 2007; 37 (Suppl. 2): S264–S266

17 Critères de sélection : * Prédiction de la récidive ( ½ des causes de mortalité après TH pour CHC ; ds 1 délai médian d 1 an post-TH ) * Probabilité de survie > 50 % à 5 ans Critères de Bismuth ( 1993 ) : 1 nodule 3 cm; ou 3 nodules 3 cm Critères de Milan ( 1996 ) : 1 nodule 5 cm ou 2 ou 3 nodules 3 cm sans thrombose portale tumorale Critères de l UCSF ( 2002 ) : ( U.S. ) nodule < 6,5 cm ou 3 nodules dont le + volumineux 4,5 cm et la Σ 8 cm * S. Roayaie, M- J. Llovet, Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Is Expansion of Criteria Justified? Clin Liver Dis 9 (2005) 315– 328

18 CHC non résécable traité par TH : Tx de survie à 5 ans = % Tx de récidive = %. En France 30 % des TH pour CHC sont hors critères de Milan % des Tm hors critères de Milan sans envahissement veineux pré- op. pourraient être guéries / TH Extension des critères de Milan Empirique Rationnelle T. Decaens, M. Hurtova, C. Duvoux; Transplantation hépatique pour CHC; GCB 01/ 2009 ( ciat° Tm, invas° vasculaire, distribut° bilobaire, nodules satellites, Tx αFP, PAL, étiologie de l hépatopathie, marqueurs moléculaires : pertes dhétérozygotie…) ( taille et nbre des nodules )

19 E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

20 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ? Quoi de neuf dans les indications ?

21 Extension de la TH aux autres tumeurs hépatiques extra- CHC

22 Cholangiocarcinome : 4 % des indications de TH : * Impossibilité de résection carcinologique ou CI * Dc très précoce : Pas de dissémination extra- hépatique ( surtt GGaire ), A près TRT néo- adjuvant ( RT – CMT ) Tx de survie à 1, 5 et 10 ans : 58, 29 et 21 % Tx de récidive = 51 % 2 ans après TH TH doit être réservée aux centres spécialisés E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

23 Hémangio- endothéliome épithélioïde : TH. indiquée : * Tm multifocales, inextirpables avec ou sans métastases Etudes à Pittsburg et Cincinnati : Tx de survie post – TH = 71 – 76 % versus % sans TH ELTR : 110 patients : Tx de survie post- greffe = 90 % versus 76 % sans TH Etude multicentrique ( Mehrabi et al.) : TH = TRT le + efficace ; survie à 1 et 5 ans = 96 % et 55 % E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

24 Hépatoblastome : La + fréquente des Tm hépatiques de l enfant ( surtt < 3 ans) TH envisagée : * Tm. inextirpables même après CMT * Résection incomplète * Récidive tumorale E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

25 Métastases hépatiques des tumeurs neuro- endocrines : Souvent multifocales et bilatérales Posent 2 Pb : * volume tumoral * Σdr tumoral TH proposée : Tm. non résécables ou Σtiques, ne répondant pas à la CMT ou aux méthodes interventionnelles. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

26 103 patients transplantés* : Tx de survie : 60% à 2 ans et 47% à 5 ans Facteurs prédictifs de survie : Age < 50 ans Type de Tm primitive TRT/ octréotide avant greffe Chirurgie abdominale non délabrante TH contre- indiquée** : * Extension au TD haut * Localisation primitive duodénale et/ou pancréatique * HPM *Lehnert et al. ** Le Treut et al. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

27 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ? Défaillance hépatique aigue Hépatopathies chroniques avancées Quoi de neuf dans les indications ?

28 1- Défaillance hépatique aigue : Hépatite aigue sévère : TP < 50 %. sub- fulminante : délai ictère – EH de 15 j à 3 mois fulminante : délai ictère – EH < 15 jours Déterminer rapidement le Pc : Différencier les patients qui vont saméliorer de ceux qui vont saggraver +++ No Liver, No life !!!! « TH = le + souvent le seul recours » S adresser à un centre de transplantation en urgence

29 Critères de CIichy : Existence d une confusion ou d un coma Et : Fact. V < 20 % chez des sujets de – de 30 ans < 30 % chez des sujets de + de 30 ans Critères du Kings College : * Hépatite fulminante au paracétamol : pH 3 mmol/L Ou : INR > 6,5 + Créatininémie > 300 umol/L + EH grade III ou IV * Hépatite fulminante non liée au paracétamol : INR > 7 ou au – 3 des critères suivants : INR > 3,5 Bili > 300 umol /L Age 40 ans Délai : ictère – EH > 7 jrs P. Ichai, D. Samuela, Transplantation hépatique pour hépatite fulminante; Gastroentérologie Clinique et Biologique (01/ 2009)

30 ( Cirrhoses, Mdies cholestatiques, Mdies métaboliques génétiques ) 75 % des TH en France Pc vital engagé dans un délai de ans Dès la survenue d 1 e complication : Ascite récidivante ou réfractaire / ISLA, HD / rupture de varices récidivantes, Épisodes répétés d EH sans facteur déclenchant, EH chronique, SHR, Σdr hépato- pulmonaire et HTAP débutante Ictère persistant avec Bili T. > 100 umol/L Facteurs de coagulation < 50 % 2- Hépatopathies chroniques avancées : QUAND ? C. Francoz, J. Belghiti, F. Durand; Indications of liver transplantation in patients with complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:175

31 Score Child – Pugh : Longtemps utilisé pour évaluer la gravité des patients en liste d attente Depuis 2002, aux Etats-Unis : Score MELD (Model for End-stage Liver Disease) = principal critère de classement des patients en attente de TH 2- Hépatopathies chroniques avancées : Quels critères prendre en compte pour prioriser un patient ? Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles dattribution des greffons Hépatiques. GCB (2008)

32 Score MELD : But : * Optimiser légalité des chances dobtenir un greffon * Réduire le délai et la mortalité en liste dattente ( donner la priorité aux patients les + graves ). Inutile d inscrire les malades : MELD < 15 – 17 : « Greffe prématurée » Évaluation après 5 ans : bénéfices clairs : * Réduction de la mortalité * Durée dattente Peut- on l améliorer ? Le + étudié : Natrémie < 130 mmol/L ( valeur prédictive additive avec le MELD, surtt si < 15 ) Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles dattribution des greffons Hépatiques. GCB (2008)

33 Depuis 6 mars 2007 en France : « Score Foie »: multi- critère; complexe. Bénéfices : Tx de décès et retrait de liste pour aggravation de 22 % greffes « prématurées » de 52 % Tx daccès à la greffe passé de 36,7 à 39,4 % durée dattente Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles dattribution des greffons Hépatiques. GCB (2008)

34 2- Hépatopathies chroniques avancées : * Cirrhose virale B : Principal Pb posé : Prévention de la récidive sur greffon Avt TH : Réduire CV < 10 5 copies /ml Analogues nucléosi(ti)diques ( adéfovir+++) Si CV 10 5 copies /ml TH à discuter !!! Pdt et au cours des 2 années post- TH Administration prolongée systématique de fortes doses d Ig anti- Hbs + anti- viral : Survie post- TH = 85 % à 5 ans Tx de récidive à 5 ans < 10 % En labs de prophylaxie: Tx de récidive = 80 % survie < 50% à 5 ans T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

35 * Cirrhose virale C : 1 ère indication en Europe et la 2 e en France. * Récidive constante après greffe chez les patients virémiques au moment de la TH et évolution vers la cirrhose + rapide ( % 5 ans après TH ) * Prévention de la récidive : Bithérapie anti - virale ( INF pégylé + ribavirine ) en pré et post- TH précoce résultats médiocres ( Tx de réponse virologiques soutenus de % ) * Survie des patients à 5 ans : 89 % Sans cirrhose 62 % Cirrhose T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

36 Cirrhose alcoolique : En Europe : 32 % des TH pour cirrhose (1988 – 2007) Lorsqu elle est indiquée : Sassurer Une période dabstinence 6 mois +++ ( utilisée par la majorité des centres même si elle n est pas pas validée ). PEC de lalcoolisme avant et après TH : Condition nécessaire au succès de la greffe sur le moyen et long terme. PEC multidisciplinaire +++ ( hépatologues, psychologues et addictologues ).

37 Cirrhose auto- immune : TH indiquée : * Échec au TRT immunosuppresseur, avec progression de la cirrhose * Complications de l HTP et IHC * Rares formes fulminantes Survie post- TH = 90 % à 5 ans 65 – 80 % à 10 ans Risque de récidive variable selon les séries : 8 % à 1 an post - TH 68 % à 5 ans D. Samuel, E. Kimmoun : Récidive de la maladie initiale. EMC, Hépatologie, B-20, 2005

38 Maladies cholestatiques : CBP : 2 % En France : 2 % des TH Critères d indications : * Prurit invalidant résistant au TRT médical + asthénie majeure * Bili > 100 umol /L * HTP compliquée, Insuf. Hépatiq. * Détérioration histologique malgré TRT / AUDC 5 ans En post- greffe : Survie à 5 ans = 85 – 90 % 10 ans=40% Récidive sur greffon à 10 ans=40% Intérêt de AUDC ++ ( sortie de liste de certains malades ) certains malades ) CSP : 4 % En France : 4 % des TH Critères d indications : * Ictère persistant * Angiocholites récidivantes ss possibilité de chirurgie * Cx d HTP ou d insuf. hépatiq. 5 En post- greffe : Survie à 5 ans % ans = % 10 Récidive sur greffon à 10 ans30 % ans = 30 %

39 Autres indications : 9 % des TH Mdies métaboliques génétiques : Avec atteinte hépatique : * Hémochromatose et MW. * Déficit en α1-antitrypsine * Tyrosinémie héréditaire * Porphyrie érythropoïétique * Mdie de Gaucher Sans atteinte hépatique ( déficit enzymatique métabolique hépatique) : * Hyperoxalurie Itive * Hypercholestérolémie essentielle * Neuropathie amyloïde familiale héréditaire. Σdr. de Budd- Chiari : Indications de la TH : * Formes suraiguës * Cirrhose décompensée ou échec d 1 e anastomose porto - cave trans- jugulaire ou chirurgicale ). Survie à 5 et 10 ans = 90 et 84 % * Ecchinococcose alvéolaire * Polykystose hépato- rénale * Mdie de caroli diffuse * Tm bénignes hépatiques menaçant le Pc vital * Mucoviscidose

40 TH et NASH : 1ére cause d hépatopathie chronique aux USA NASH Cirrhose : % NASH = 50 % des cirrhoses cryptogénétiques TH ET NASH : Très peu darticles consacrés à cette indication TH pour cirrhose cryptogénétique : 8 % en Europe7 % aux Etats- Unis A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

41 Pb posés : 1- TH CI en cas d obésité morbide 2- Effets de l insulino- résistance sur la morbi- mortalité ( Tx de survie de 64 % chez les receveurs diabétiques versus 91 % chez les non diabétiques, toutes indications confondues ) 3- Risque de dysfonctionnement primaire du greffon; si : foie du donneur stéatosique ( > 30 % : TH CI ) 4- Récidive de la stéatose et de la NASH ( dans les 6 premiers mois, et la cirrhose dans les 2 ans post- TH ) 5- NASH « de novo » fréquente : mécanismes complexes métaboliques mais aussi médicamenteux ( CTC, inhibiteurs de la calcineurine ) A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

42 Expérience algérienne Groupe de transplantation Alger- Rennes Virales Budd- Chiari Auto- Immune Cryptogénétique Alcoolique CBP CBS Nbre de patients transplantés = 26 Vivants = 17 ( 65 % ) Mortalité des donneurs = 0 Réunion commune SAHGE- AFEF, Juin 2008

43 Le succès de la TH et les progrès spectaculaires apparus ces dernières années entraînent une extension de ses indications. Les indications restent mûrement réfléchies afin de faire face à la pénurie croissante de greffons mais de nouvelles options doivent être envisagées.... Conclusion :


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