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HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques:

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1 HCL/UCBL Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes –synergiques: bonus –neutres: espérés non observés –délétères : dommages collatéraux Philippe Moulin Fédération d Endocrinologie Hôpital cardiovasculaire Lyon

2 HCL/UCBL Conflits d intérêt: Astra Zeneca BMS Danone Fournier GSK Lilly Merk lipha MSD Novartis Pfizer Sanofi Servier Takeda Contrats: Thème IV lipoprotéines équipe 2 U 870 Régulations Métaboliques Nutritionnelles et Diabètes INSERM INSA INRA UCBL HCL

3 HCL/UCBL Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: bonus –metformine –pioglitazone vs rosiglitazone Effets neutres: espérés non observés Effets délétères : dommages collatéraux –n apportent pas le bénéfice escompté –Induisent un maléfice

4 HCL/UCBL Phenformine UGDP vs Metformine UKPDS c endoth –dysfonction CML –ROS –prolif –MMP2 EIMc vs glibenclamide tolérance ischémie

5 HCL/UCBL

6 PAI 1 Effets pleiotropes vasculaires des glitazones LDL ox LDL HDL HDL NO ABCA1

7 HCL/UCBL Haffner S.M et al, Circulation 2002, August 6, Rosiglitazone et Métalloprotéinases 9 (MMP-9) Placebo RSG (4 mg/j) RSG (8 mg/j) % de variation par rapport aux valeurs de base n = 88 n = 118n = 130 P < 0.05

8 HCL/UCBL glitazone et macrophages : des données discordantes PPARgamma is not a critical mediator of primary monocyte differentiation or foam cell formation. Patel L, Charlton SJ, Marshall IC, Moore GB, Coxon P, Moores K, Clapham JC, Newman SJ, Smith SA, Macphee CH. Biochem Biophys Res Commun Jan 18;290(2): PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM. Cell Apr 17;93(2): PPARG efflux LXR Anti infl. CD36 influx

9 HCL/UCBL

10 Modélisation de la diminution du RR lors de proactiv Le compte n est pas bon! vs placeboRR extrapolésources contrôle glycémique:-0.5%-8%UKPDS HDLc+8%-16%métanalyses LDLc+ 3%+3%métanalyse TA-2%-15%extrapol HOT total-36% vs -16%

11 HCL/UCBL 14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01 Revascularisation Angor de novo I Cardiaque Décès CV AVC IDM Critère Composite HR 1.37 ( ): P=0.08 DREAM : évènements cardio-vasculaires DREAM Lancet 2006

12 HCL/UCBL Infarctus du myocarde Fatal, n (%) Non-fatal, n (%) 26 (1.8%)49 (3.4%)46 (3.2%) AVC, n (%) 2 (0.1%) 25 (1.7%) 2 (0.1%) 21 (1.4%) 3 (0.2%) 15 (1.0%) Evt CV severes n (%) 22 (1.5%)19 (1.3%)9 (0.6%)IC, n (%) 16 (0.9%)19 (1.2%)12 (0.8%) 4 (0.3%)7 (0.5%)6 (0.4%)Atteinte vasculaire périphérique, n (%) Rosiglitazone (N = 1456) Metformine (N = 1454) Glibenclamide (N = 1441) ADOPT Evénements indésirables Kahn NEJM 2006; 355:

13 HCL/UCBL Rosiglitazone et risque cardiovasculaire: meta analyse Nissen Nissen N NEJM 2007 RECORD, non interrompu !

14 HCL/UCBL PPAR G Effet classe vs effet molécule Diminution HbA1c Diminution stéatose hépatique Inflation du tissu adipeux inflation hydrosodée-décompensation insuf cardiaque Fractures LDLc + 10% +15% surcroit de risque CV ? LDLc + 3-5% moindre risque CV ? Pioglitazone Rosiglitazone

15 HCL/UCBL Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus –metformine –pioglitazone Effets neutres: espérés non observés –statines effets déléteres : dommages collateraux –n apportent pas le bénéfice escompté –Induisent un maléfice

16 HCL/UCBL propriétés pléiotropes anti-athérogènes des statines LDL ox LDL HDL HDL HDL PONase PAFase NO

17 HCL/UCBL Relation LDLc Risque absolu lors de l étude HPS 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 0,511,52 risque absolu/an LDLc g/l sous placeboSous 40 mg simvastatine

18 HCL/UCBL PROVE IT Cannon CP NEJM

19 HCL/UCBL Hypolipémiants et prévention cardiovasculaire (essais randomisés vs placebo : morbi mortalité CV) LDLC % RR % LRC HHS CARE 4 S LIPIDS AFCAPS WOSCOPSVAHIT HPS ALHAT ASCOT CARDS FIELD ASPEN 4D ALERT POSCH ns

20 HCL/UCBL 4S-P Evènements coronariens (%) essais de prévention secondaire/ relation évènements coronariens LDL-C PROVE-IT-AT y = x R² = p < PROVE-IT-Pr HPS-S CARE-S LIPID-S LIPID-P 4S-S HPS-P CARE-P IDEAL AT IDEAL-S ,30,50,70,91,11,31,51,71,92,1 ATOZ-S LDLc TNT 10 TNT 80

21 HCL/UCBL Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus –metformine –glitazones Effets neutres: espérés non observés –statines effets déléteres : dommages collateraux –n apportent pas le bénéfice escompté fibrates ? –Induisent un maléfice Inhibiteurs cetp

22 HCL/UCBL Rubins et al. N Engl J Med 1999;341: VA-HIT: Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group

23 HCL/UCBL VA HIT study Gemfibrozil : secondary prevention of coronary heart disease Time from randomization (years) Cumulative incidence (%) 4 Placebo (n=1,267) Active lipid-lowering treatment (n=1,264) RR -22% non-fatal MI or death due to CHD (p=0.006) Rubins HB et al N Engl J Med 1999; 341:

24 HCL/UCBL The Bezafibrate Infarction Prevention Study Inclusion criteria: TC g/l; HDLc <0.45 g/l; TG<3 g/l Bip study group Circulation 2000;102:21-27 Meade T et al BMJ 2002 LEADER Trial

25 HCL/UCBL FIELD main outcomes FIELD trial Lancet 2005; 366: 1849–61

26 HCL/UCBL Mortalité totale lors des essais d intervention par fibrate

27 HCL/UCBL Le paradigme HDLc et protection CV serait il invalide ? Effets pléiotropes pariétaux sournois des agonistes PPARalpha ? –créatininémie –homocystéinémie –...

28 HCL/UCBL Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus –metformine –glitazones Effets neutres: espérés non observés –statines effets déléteres : dommages collateraux –n apportent pas le bénéfice escompté fibrates ? –Induisent un maléfice Inhibiteurs cetp

29 HCL/UCBL Inhibiteurs de la CETP:un rationnel litigieux Zhong S et al J. Clin. Invest. 1996; 97: Hayek T et al J Clin Invest 1995

30 HCL/UCBL Torcetrapid Phase II De Groot et al Circulation 2004 Van der steeg curr op in lipidol 2006

31 HCL/UCBL Torcetrapid et TAs Nissen et al NEJM 2007

32 HCL/UCBL IVUS et Torcetrapid: illustrate Nissen S et al NEJM 2007 Interruption prématurée Illuminate Déces CTRL TORC 52 86

33 HCL/UCBL conclusions effets pariétaux des traitements à visée métabolique: le quitte ou double! –le coup du roi une molécule deux actions: ex micro-macro angiopathie outil promotionnel: –modif RCP, révision ASMR –janus: –révélation trop tardive: ex Metformine, fibrates –irrémédiable »développement: torcetrapid »alternatives: quid rosiglitazone vs pioglitazone ?


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