les effets pléiotropes

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1 les effets pléiotropes
Les multithérapies du patient polyvasculaire les traitements à visée métabolique: de la biochimie à la paroi les effets pléiotropes synergiques: bonus neutres: espérés non observés délétères : dommages collatéraux Philippe Moulin Fédération d ’Endocrinologie Hôpital cardiovasculaire Lyon HCL/UCBL

2 Conflits d ’intérêt: Astra Zeneca BMS Danone Fournier GSK Lilly
Contrats: Thème IV lipoprotéines équipe 2 U 870 Régulations Métaboliques Nutritionnelles et Diabètes INSERM INSA INRA UCBL HCL Astra Zeneca BMS Danone Fournier GSK Lilly Merk lipha MSD Novartis Pfizer Sanofi Servier Takeda HCL/UCBL

3 Effets synergiques: bonus
Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: bonus metformine pioglitazone vs rosiglitazone Effets neutres: espérés non observés Effets délétères : dommages collatéraux n ’apportent pas le bénéfice escompté Induisent un maléfice HCL/UCBL

4 Phenformine UGDP vs Metformine UKPDS
c endoth dysfonction CML ROS prolif  MMP2  EIMc  vs glibenclamide tolérance ischémie HCL/UCBL

5 HCL/UCBL

6 Effets pleiotropes vasculaires des glitazones
LDL HDL PAI 1 NO HDL LDL ABCA1 LDL ox HCL/UCBL 26 25

7 Rosiglitazone et Métalloprotéinases 9 (MMP-9)
20 n = 88 n = 118 n = 130 10 P < 0.05 P < 0.05 % de variation par rapport aux valeurs de base -10 -20 Placebo -30 RSG (4 mg/j) RSG (8 mg/j) Haffner S.M et al, Circulation 2002, August 6, HCL/UCBL

8 glitazone et macrophages : des données discordantes
PPARG efflux LXR Anti infl. CD36 influx PPARgamma is not a critical mediator of primary monocyte differentiation or foam cell formation. Patel L, Charlton SJ, Marshall IC, Moore GB, Coxon P, Moores K, Clapham JC, Newman SJ, Smith SA, Macphee CH. Biochem Biophys Res Commun Jan 18;290(2):707-12 PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM. Cell Apr 17;93(2): HCL/UCBL

9 HCL/UCBL

10 Modélisation de la diminution du RR lors de proactiv Le compte n ’est pas bon!
vs placebo RR extrapolé sources contrôle glycémique: -0.5% -8% UKPDS HDLc +8% -16% métanalyses LDLc + 3% +3% métanalyse TA -2% -15% extrapol HOT total % vs -16% HCL/UCBL

11 DREAM : évènements cardio-vasculaires
Revascularisation Angor de novo I Cardiaque Décès CV AVC IDM Critère Composite HR 1.37 ( ): P=0.08 14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01 HCL/UCBL DREAM Lancet 2006

12 ADOPT Evénements indésirables
Rosiglitazone (N = 1456) Metformine (N = 1454) Glibenclamide (N = 1441) Evt CV severes n (%) 49 (3.4%) 46 (3.2%) 26 (1.8%) Infarctus du myocarde Fatal, n (%) Non-fatal, n (%) 2 (0.1%) 25 (1.7%) 2 (0.1%) 21 (1.4%) 3 (0.2%) 15 (1.0%) IC, n (%) 22 (1.5%) 19 (1.3%) 9 (0.6%) AVC, n (%) 16 (0.9%) 19 (1.2%) 12 (0.8%) Atteinte vasculaire périphérique, n (%) 7 (0.5%) 6 (0.4%) 4 (0.3%) HCL/UCBL Kahn NEJM 2006; 355:

13 Rosiglitazone et risque cardiovasculaire: meta analyse Nissen
RECORD, non interrompu ! Nissen N NEJM 2007 HCL/UCBL

14 PPAR G Effet classe vs effet molécule
Pioglitazone Rosiglitazone Diminution HbA1c Diminution stéatose hépatique Inflation du tissu adipeux inflation hydrosodée-décompensation insuf cardiaque Fractures LDLc + 3-5% moindre risque CV ? LDLc + 10% +15% surcroit de risque CV ? HCL/UCBL

15 Effets synergiques: le bonus
Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus metformine pioglitazone Effets neutres: espérés non observés statines effets déléteres : dommages collateraux n ’apportent pas le bénéfice escompté Induisent un maléfice HCL/UCBL

16 propriétés pléiotropes anti-athérogènes des statines
HDL LDL NO HDL LDL HDL LDL ox PONase PAFase HCL/UCBL 26 25

17 Relation LDLc Risque absolu lors de l ’étude HPS
sous placebo Sous 40 mg simvastatine 6 5,5 5 4,5 4 risque absolu/an 3,5 3 2,5 2 0,5 1 1,5 2 LDLc g/l HCL/UCBL

18 PROVE IT HCL/UCBL Cannon CP NEJM

19 Hypolipémiants et prévention cardiovasculaire
(essais randomisés vs placebo : morbi mortalité CV) LDLC % -30 -25 -20 -15 -10 -5 ns -5 4D FIELD ALHAT -10 LRC ALERT HHS -15 RR % CARE -20 WOSCOPS VAHIT HPS -25 4 S ASPEN -30 LIPIDS AFCAPS -35 POSCH ASCOT CARDS -40 HCL/UCBL

20 essais de prévention secondaire/ relation évènements coronariens LDL-C
y = x R² = p < 30 25 4S-P 20 HPS-P ATOZ-S LIPID-P 4S-S CARE-P 15 Evènements coronariens (%) ATOZ-S HPS-S IDEAL-S LIPID-S IDEAL AT 10 TNT 80 CARE-S TNT 10 PROVE-IT-Pr PROVE-IT-AT 5 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1 LDLc HCL/UCBL

21 Effets synergiques: le bonus
Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus metformine glitazones Effets neutres: espérés non observés statines effets déléteres : dommages collateraux n ’apportent pas le bénéfice escompté fibrates ? Induisent un maléfice Inhibiteurs cetp HCL/UCBL

22 VA-HIT: Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group
Rubins et al. N Engl J Med 1999;341: HCL/UCBL

23 1 2 3 4 5 6 Time from randomization (years)
VA HIT study Gemfibrozil : secondary prevention of coronary heart disease Cumulative incidence (%) 25 Placebo (n=1,267) Active lipid-lowering treatment (n=1,264) 20 15 10 5 RR -22% non-fatal MI or death due to CHD (p=0.006) 1 2 3 4 5 6 Time from randomization (years) Rubins HB et al N Engl J Med 1999; 341: HCL/UCBL

24 The Bezafibrate Infarction Prevention Study LEADER Trial
Inclusion criteria: TC g/l; HDLc <0.45 g/l; TG<3 g/l Meade T et al BMJ 2002 HCL/UCBL Bip study group Circulation 2000;102:21-27

25 FIELD main outcomes HCL/UCBL FIELD trial Lancet 2005; 366: 1849–61

26 Mortalité totale lors des essais d ’intervention par fibrate
HCL/UCBL

27 Le paradigme HDLc et protection CV serait il invalide ?
Effets pléiotropes pariétaux sournois des agonistes PPARalpha ? créatininémie homocystéinémie ... HCL/UCBL

28 Effets synergiques: le bonus
Effets pariétaux des traitements à visée métabolique les effets pléiotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus metformine glitazones Effets neutres: espérés non observés statines effets déléteres : dommages collateraux n ’apportent pas le bénéfice escompté fibrates ? Induisent un maléfice Inhibiteurs cetp HCL/UCBL

29 Inhibiteurs de la CETP:un rationnel litigieux
HCL/UCBL Hayek T et al J Clin Invest 1995 Zhong S et al J. Clin. Invest. 1996; 97:

30 Torcetrapid Phase II De Groot et al Circulation 2004
Van der steeg curr op in lipidol 2006 HCL/UCBL

31 Torcetrapid et TAs Nissen et al NEJM 2007 HCL/UCBL

32 IVUS et Torcetrapid: illustrate
Interruption prématurée Illuminate Déces CTRL TORC 52 86 Nissen S et al NEJM 2007 HCL/UCBL

33 conclusions effets pariétaux des traitements à visée métabolique: le quitte ou double! le coup du roi une molécule deux actions: ex micro-macro angiopathie outil promotionnel: modif RCP, révision ASMR janus: révélation trop tardive: ex Metformine, fibrates irrémédiable développement: torcetrapid alternatives: quid rosiglitazone vs pioglitazone ? HCL/UCBL