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Pathogénie de la fièvre Bernard Bonnotte Service de médecine interne et immunologie clinique, Hôpital du Bocage, CHU de Dijon INSERM U517 – Faculté de.

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1 Pathogénie de la fièvre Bernard Bonnotte Service de médecine interne et immunologie clinique, Hôpital du Bocage, CHU de Dijon INSERM U517 – Faculté de Médecine de Dijon

2 Rôle central de lhypothalamus dans la régulation de la température lhypothalamus = thermostat T° de consigne de 37°C Récepteurs thermiques - hypothalamiques : hypothalamus antérieur Transmission des informations via la moelle épinière périphériques : peau moelle épinière gros troncs veineux viscères abdominaux -centraux :

3 Production et réduction des pertes de chaleur stimulation des glandes sudoripares pour faciliter les processus dévaporation et la perte de chaleur Augmentation des pertes de chaleur Piloérection Frissons (contraction de muscles squelettiques) T°corps < T° de consigne Si T°corps > T° de consigne

4 La fièvre = conséquence de signaux donnés à lhypothalamus pour élever la T° du corps au dessus des valeurs normales La fièvre = une des composantes de la réponse du corps - à linfection - à linflammation Par quels mécanismes la T° fixée par lhypothalamus va être augmentée ? La fièvre

5 Les pyrogènes Les pyrogènes exogènes Injection à lanimal ou aux volontaires sainsune fièvre Origine infectieuse LPS des mb des BGN, les peptidoglycanes des BG- et BG+ muramyldipeptides des BG- et BG+ les toxines secrétées par les bactéries. Différents produits dorigine Virale Mycosique Parasitaire Bactéries Gram + LTA peptidoglycanes Membrane plasmique LPS Bactéries Gram - MMDP

6 Comment ces agents ou substances sont–ils reconnus ? PPR présents à la surface de cellules immunitaires: monocytes/macrophages, cellules NK PN CD PPR = nombreux récepteurs dont la famille des TLR agents pathogènes reconnus car ils expriment des PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) Agent infectieux Ces motifs sont reconnus par des récepteurs appelés PRR (Pattern Recognition Receptors) Cellule immunitaire

7 IL-1 TNF- IL-6 LPS BGN Fièvre cytokines pro-inflammatoires = principaux pyrogènes endogènes TLR-4 Activation du macrophage CD14

8 Ordre daction des cytokines pyrogènes ? IL-1 TNF- IL-6 Fièvre Voie sanguine Fonctionnement en cascade des cytokines avec synergie ou antagonisme IL-1 IL-6 Mécanismes dautorégulation avec sécrétion dIL-10, dIL-1Ra, de TNF-R Résultat de linteraction de toutes ces substances = durée et intensité de la fièvre

9 Elévation des cytokines = seule explication à la fièvre infectieuse ? LPS thérébentine Pas dIL-1 (IL-6) = Pas de Fièvre par inflammation Inflammation locale = fièvre via 1 seul mécanisme (cytokines pyrogéniques) LPS Fièvre peut être indépendante de lIL-1 Soit action des LPS sur cerveau Soit médiateurs non cytokiniques LPS Fièvre chez des volontaires nest pas inhibée par Ac anti-IL-1, ou -TNF-. IL-1 déficiente

10 Comment les pyrogènes induisent-ils la fièvre ? IL-1 TNF- IL-6 Fièvre Voie sanguine Plusieurs hypothèses 1- Le passage des pyrogènes à travers une zone de faiblesse de la barrière hémato-encéphalique (BHE) BHE = réseau spécialisé de capillaires = protéger le cerveau contre les substances dangereuses apportées par le sang - par des mécanismes physiques (jonctions serrées) - par des mécanismes métaboliques (enzymes). Mais points faibles de la BHE, au niveau des organes circumventriculaires, (capillaires élargis et fenêtrés facilitant l'échange d'informations entre le sang et le LCR). Les cytokines pyrogènes atteindraient lhypothalamus via l'organe vasculaire de la lame terminale (OVLT).

11 Plusieurs hypothèses 2- Activation de récepteurs neuronaux périphériques et transmission des signaux via le SNA (nerf vague) Résultats contradictoires, difficile de conclure ? Contre : patients vagotomisés peuvent être fébriles En faveur, IL-1 vagotomie

12 Plusieurs hypothèses 3- BHE simple barrière BHE : propriétés de transmission de signaux IL-1 TNF- IL-6 Voie sanguine Cytokines R OVLT Cox-2/3PGE 2

13 Plusieurs hypothèses 3- BHE simple barrière BHE : propriétés de transmission de signaux Voie sanguine Cytokines R OVLT Cox-2/3PGE 2 BG- ou BG+ Toxines… IL-1 TNF- IL-6 Voie sanguine

14 Rôle prédominant de la PGE2 COX-2 / COX-3, mPGES-1. microsomale prostaglandine E synthase 1 Cox-2/3, mPGES-1 PGE 2 Neurones du POA Récepteur EP-3 Injection de PGE2 dans lHT antérieur (POA) fièvre. Toutes les substances inductrices de fièvre induisent la production de PGE2 Le taux de PGE2 dans le liquide cérébrospinal et dans lespace du POA est corrélé à lintensité de la fièvre PGE2 synthétisée au niveau du cerveau OVLT Versant sanguin Cytokines pyrogéniques Versant cérébral

15 . PGE 2 Cox-2/3 Voie sanguine PGE2 synthétisée en périphérie ? IL-1 TNF- IL-6 Cytokines R OVLT Injection de LPS fièvre très rapidement PGE 2 dans le POA LPS

16 PGE2 synthétisée en périphérie Injection de LPS Activation du C, (C5a…)… Activation des cellules de Kupffer Très rapide synthèse de PGE2 Stimulation par la PGE2 des terminaisons périphériques des nerfs du SNA (portion hépatique du Vague) Migration de la PGE2 vers HT par voie sanguine Explication du premier pic de fièvre infectieuse

17 . IL-1 TNF- IL-6 OVLT PGE 2 dans le POA Infections Activation du SI : Maladies inflammatoires Maladies auto-immunes Cancer… Dérégulation du système par anomalie génétique : FMF, TRAPS, MW, NOMID… Schéma récapitulatif PGE 2 Cox-2/3

18 . IL-1 TNF- IL-6 OVLT Infections Activation du SI Anti-pyrétiques enzymes inductibles: PLA2, Cox-2/3, mPGES-1, PGE2 EP3


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