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La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 2011-2012 MED2 Pr N. Porchet Unité dEnseignement « Bases Moléculaires et Cellulaires des.

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1 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique MED2 Pr N. Porchet Unité dEnseignement « Bases Moléculaires et Cellulaires des Pathologies » Séminaire : Les interactions métabolisme/signalisation génétique, au travers dexemples OBJECTIFS Présenter les bases moléculaires dune maladie héréditaire du métabolisme Comme suite du cours « La cellule, carrefour du métabolisme » Montrer quelles sont les « logiques » dun métabolisme pathologique Comment la connaissance du métabolisme normal et pathologique permet de comprendre les signes cliniques et la prise en charge médicale dune maladie génétique Connaissances médicales sur les maladies héréditaires du métabolisme (pédiatrie, neurologie)

2 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique I- DEFINITIONS ET GENERALITES : Phénylcétonurie (PCU ou dans la bibliographie PKU, phenylketonuria) = phénylcétone dans lurine Maladie génétique : maladie héréditaire du métabolisme (autre terme, plus ancien : « erreur innée du métabolisme ») affectant le métabolisme des acides aminés aromatiques : aminoacidopathie caractérisée par une hyperphénylalaninémie (= de la concentration de phénylalanine dans le sang) lexposition du cerveau dès la naissance à un excès de phénylalanine prolongé provoque chez lenfant un retard mental quelquefois profond et irréversible le dépistage biologique néonatal de la maladie et une prise en charge rapide des enfants dépistés empêchent les lésions irréversibles du cerveau et permettent des conditions de vie quasi-normales

3 I- DEFINITIONS ET GENERALITES : il existe une forme classique de la maladie et des formes atypiques dont le traitement peut être différent Connaître le métabolisme des acides aminés aromatiques permet de comprendre la physiopathologie des hyperphénylalaninémies génétiques II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES 3 AA aromatiques qui ont certaines voies de catabolisme similaires (hydroxylation) noyau phényle La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique hydroxy-phénylalaninenoyau indole

4 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES 1- Apport alimentaire en AA aromatiques Phe et Trp : AA indispensables = obligatoirement apportés par lalimentation, pas de biosynthèse endogène chez lhomme Tyr : AA non indispensable car biosynthèse endogène à partir de Phe voies spécifiques voies générales

5 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES 2- Un métabolisme comparable à celui dautres AA dans la plupart des tissus Apport alimentaire, digestion des protéines AA transport dans le sang tissus Synthèse de nouvelles protéines Catabolisme (énergie) Phe, Tyr, Trp ATP (chaîne respiratoire mitochondriale)

6 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES 3- un métabolisme spécifique dans certains tissus production de protéines spécifiques, hormones (ex : glandes thyroïde et médullosurrénalienne), neurotransmetteurs 4- métabolisme hépatique de la phénylalanine Phe Tyr transport dans le sang tissus phénylalanine hydroxylase Acide phénylpyruvique Enzyme à expression restreinte au FOIE Appartient à la famille des hydrolases spécifiques des AA aromatiques : mono- oxygénases catabolite majeur catabolite mineur voie majeure voie mineure voies spécifiques

7 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES 4- le métabolisme hépatique de la phénylalanine La phénylalanine hydroxylase utilise comme co-facteur la tétrahydrobioptérine (BH4) La phénylalanine hydroxylase est une mono-oxygénase : utilise lO 2 moléculaire Les hydroxylases des 3 AA aromatiques ont un même coenzyme (BH4) Il existe un cycle permettant de régénérer la BH4

8 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 5- métabolisme hépatique pathologique de la phénylalanine dans la Phényl- cétonurie Phe Tyr transport dans le sang tissus phénylalanine hydroxylase acide phénylpyruvique acide phényllactique acide phénylacétique phényléthylamine phénylacétylglutamine FOIE SANG URINE : nom de phénylcétonurie donné à la maladie = phénylcétone voie réduite ou bloquée voie devenue majeure Transaminase : AA acide cétonique catabolite mineur ou même absent catabolite majeur

9 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 6- conséquences métaboliques pour lorganisme du défaut de catabolisme hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie Phe Tyr transport dans le sang tissus phénylalanine hydroxylase acide phénylpyruvique acide phényllactique acide phénylacétique FOIE augmentation de Phe, cest lhyperphénylalaninémie présence de lacide phénylpyruvique et de ses catabolites diminution voire même absence de biosynthèse endogène de Tyr : Tyr devient un AA indispensable (apport par lalimentation devenu indispensable) SANG barrière hématoencéphalique Phe, ac phénylpyruvique cerveau Effets toxiques Carence en tyrosine

10 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 6- conséquences métaboliques pour lorganisme du défaut de catabolisme hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie A/ dues à lhyperphénylalaninémie : toxicité cérébrale FOIE SANG Barrière hémato- encéphalique Phe, ac phénylpyruvique, catabolites Cerveau Effets toxiques toxicité indirecte : compétition au niveau du transport des AA neutres transporteur LAT1 des AA neutres Val, Leu, Ile, Thr, His, Trp réduction des biosynthèses de protéines intracérébrales 1 toxicité directe anomalies de synthèse de la myéline

11 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 6- conséquences métaboliques pour lorganisme du défaut de catabolisme hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie B/ dues à la carence en tyrosine La tyrosine est le précurseur de 3 types de produits spécialisés: 1/ les hormones thyroïdiennes T3 (triiodothyronine) et T4 (tétraiodothyronine ou thyroxine) 2/ les catécholamines (= molécules informatives à noyau catéchol), qui ont un rôle de : Neurotransmetteur: dopamine (SNC), noradrénaline, (système nerveux sympathique) Hormone : adrénaline (médullosurrénale) 3/ les mélanines, pigments colorés (mélanosomes surtout, locus niger) Dans la PCU non traitée, la carence en tyrosine engendre des anomalies de la peau et des phanères (cheveux blonds, yeux bleus, teint pâle, eczéma) et une altération de la synthèse des neurotransmetteurs

12 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 6- conséquences métaboliques pour lorganisme du défaut de catabolisme hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie B/ dues à la carence en tyrosine La tyrosine est le précurseur des catécholamines La tyrosine hydroxylase est une mono- oxygénase utilisant la BH4 S Adénosyl Méthionine S Adénosyl Homocystéine

13 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 6- conséquences métaboliques pour lorganisme du défaut de catabolisme hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie C/ dues à la carence en tryptophane La carence en tryptophane peut résulter dune compétition au niveau du transport des AA neutres par la phénylalanine en excès transporteur LAT1 des AA neutres Val, Leu, Ile, Thr, His, Trp, Phe Le tryptophane est le précurseur de 3 types de produits spécialisés: 1/ les nicotinamide-adénine dinucléotides (NAD +, NADP + ) 2/ la sérotonine = molécule active dans la neurotransmission et la vasoconstriction 3/ la mélanotonine = molécule qui intervient dans le rythme circadien Dans la PCU non traitée, la carence en tryptophane contribue aux lésions neurologiques par défaut de synthèse des neurotransmetteurs

14 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 6- conséquences métaboliques pour lorganisme du défaut de catabolisme hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie C/ dues à la carence en tryptophane La tryptophane hydroxylase est une mono-oxygénase utilisant la BH4 Biosynthèse de la sérotonine à partir du tryptophane

15 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique III- La Phénylcétonurie : bases moléculaires de la physiopathologie A/ GENERALITES maladie génétique autosomique (chromosome 12) récessive prévalence 1/4000 à 1/ (France 1/17 000), 50 nouveaux cas par an (France) aminoacidopathie par 1/accumulation toxique de Phe dans le plasma et le cerveau et par 2/ carence relative en neurotransmetteurs responsables sans traitement dun retard mental et de troubles neurologiques irréversibles maladie connue depuis 1934 et qui fait lobjet dun dépistage néonatal systématique généralisé en France depuis 1976 B/ CAUSES MOLECULAIRES DE LHYPERPHENYLALANINEMIE Perte de fonction de lenzyme phénylalanine hydroxylase (PAH) 1/ mutations inactivatrices de son gène (PAH) dans 98% des cas de PCU >700 mutations connues affectent principalement soit le domaine régulateur (expression du gène) soit le domaine catalytique (liaison au substrat, liaison au cofacteur BH4)

16 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 1/ mutations inactivatrices de son gène (PAH) dans 98% des cas >700 mutations connues affectent principalement soit le domaine régulateur (expression du gène) soit le domaine catalytique (liaison au substrat, liaison au cofacteur BH4) % de formes classiques de PCU, selon la localisation des mutations

17 1/ mutations inactivatrices de son gène (PAH) dans 98% des cas corrélations génotype-phénotype : exemples Mutation Domaine Activité enzymatique Forme clinique résiduelle (phénotype) R261Q catalytique 38% atypique I65T régulateur 25% classique V388M catalytique 27 % classique P281L catalytique 1% classique G272X catalytique 1% classique IVS12-16 G>A intron 0% classique

18 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique 2/ mutations inactivatrices affectant les gènes de biosynthèse et recyclage de la BH4 : 2% des cas de PCU Phe hydroxylase Tyr hydroxylase Trp hydroxylase La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur des 3 mono-oxygénases du catabolisme des AA aromatiques :

19 2/ mutations inactivatrices affectant les gènes de biosynthèse et recyclage de la BH4 : 2% des cas Elle a également une activité « chaperone-like » et stabilité de lenzyme sous forme active (dimère, tétramère) Des déficits de la dihydroptérine réductase ou de la carbinolamine réductase provoquent une carence métabolique globale des 3 AA aromatiques Le traitement de ces formes très graves de déficit en neurotransmetteurs nécessitent un traitement spécifique avec apport exogène en dopamine, 5 OH- tryptophane et BH4 Mono-oxygénase AA aromatiqueHydroxy-AA

20 1/ Dépistage biologique néonatal Sang prélevé à J3, déposé sur « carton Guthrie » et acheminé au laboratoire Analyse à J5 des AA du sang par chromatographie (et bientôt spectrométrie de masse) pour une prise en charge médicale des sujets positifs à J10 2/ Confirmation diagnostique Dosage de la phénylalanimémie Valeurs de référence : μmol/l Classification : PCU typique (sans régime) : > 1200 μmol/l PCU atypique (sans régime) : μmol/l Hyperphénylalaninémie modérée: <600 μmol/l La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique IV- La Phénylcétonurie : place de la biologie Unité Fonctionnelle pour le diagnostic des maladies héréditaires du métabolisme : Dr G Briand, CHRU Lille

21 3/ Bilan biologique du suivi thérapeutique biochimie suivi de la phénylalaninémie dosage des bioptérines urinaires activité DHPR (dihydroptérine réductase) test de charge en phénylalanine pour classification test de sensibilité à la BH4 exogène (saproptérine) génétique recherche de la mutation familiale Ces tests permettent au pédiatre dajuster un régime pauvre en phénylalanine avec apport diététique (AA indispensables, micronutriments, vitamines) et BH4 (si les sujets sont « répondeurs ») et avec apport exogène en dopamine, 5 OH-tryptophane et BH4 (si la mutation concerne le métabolisme de la tétrahydroptéridine) Ex daliments interdits : viandes, poissons, lait, riz aspartame (L-aspartyl-Lphénylalanine méthylester) La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique IV- La Phénylcétonurie : place de la biologie La détérioration neurologique est proportionnelle au taux de Phe et à la durée de lexposition

22 1/ Prise en charge dans des Centres de Référence et des Centres de Compétence des Maladies héréditaires du métabolisme, et pour le suivi biologique dans les laboratoires spécialisés rattachés aux Centres de Référence 2/ Perspectives de recherche thérapeutique enzymothérapie recombinante Pouvoir proposer une enzyme recombinante (produite par génie génétique) thérapie génique Etude chez la souris de la faisabilité et de lefficacité de greffer un gène exogène fonctionnel et correcteur 4/ Pour aller plus loin Il existe beaucoup dautres maladies héréditaires du métabolisme qui affectent le métabolisme des AA aromatiques……… La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique V- La Phénylcétonurie : prise en charge des patients atteints de PCU

23 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique Quelques unes des autres maladies héréditaires du métabolisme des AA aromatiques…….

24 La phénylcétonurie : physiopathologie dune maladie métabolique REFERENCES Les illustrations citées en références proviennent des livres de biochimie suivants, dont la lecture est recommandée : Chimie, biochimie et biologie moléculaire OMNISCIENCES Collège national des enseignants des facultés de médecine sous la direction de Bernard Sablonnière Biochimie illustrée MALOINE P N Campbell, A D Smith Biochimie Humaine MEDECINE-SCIENCES, FLAMMARION F Horn, G Lindenmeier, C Grillhösl, I Moc, S Gerghold, N Schneider, B Münster Autres sources : Encyclopédie ORPHANET, La Presse Médicale Référence, Guide Médecin Haute Autorité de Santé : phénylcétonurie Base de données internationale des mutations PAH The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease McGRAW-HILL CR Scriver, AL Beaudet, WS Sly, D Valle


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