Dr Agnès Lillo-Le Louët

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1 Effets indésirables des médicaments : détection, organisation de la Pharmacovigilance en France
Dr Agnès Lillo-Le Louët Centre régional de Pharmacovigilance de Paris-HEGP

2 Sécurité d’emploi des médicaments (1)
Les études pré-cliniques sont difficilement extrapolables à l’homme : -Faible nombre d’animaux, durée limitée d’observation -Différences PK homme/animal -Impossibilité d’observer certaines manifestations ou EI (douleurs, hallucinations…) -Difficulté de reproduire des maladies chez l’animal

3 Sécurité d’emploi des médicaments (2)
Lors des essais cliniques : population traitée ciblée, « contrôlée », et limitée (nombre et temps) Au terme des essais cliniques : Connaissance de l’efficacité du mdt et du profil des Effets Indésirables (EI) Population traitée de qq milliers de patients ; probabilité d’observer EI rares (fréquence 1/500 à 1/50 000)

4 Sécurité d’emploi des médicaments (4)
Après mise sur la marché, produit mis à disposition des prescripteurs ; utilisation sur une population plus large et moins contrôlée. (âge, comorbidités, co-mdts) Nécessité de mettre en place un système de surveillance des EI. Évaluation du profil de sécurité du mdt en situation réelle.  Interaction réelle Mdt/Population?

5 Sécurité d’emploi des médicaments (5)
Nouvelle phase après le développement clinique : Etudes de post-marketing, études de Phase IV, et Pharmacovigilance Peut concerner différents aspects du mdt : dose utilisée, population traitée…. Et les effets indésirables (EI) du mdt.

6 Effet indésirable (1) Effet de type A (Augmented) ou type 1
En rapport avec une propriété pharmacologique connue de ce médicament ; dose-dépendant ; prévisible ; plutôt fréquent ; habituellement non grave ; en général connu avant la commercialisation.  Effet décrit, labelled effect Figurera dans le résumé des caractéristiques du produit ( RCP) lors de la mise sur le marché.

7 Effet indésirable (2) Effet de type A (Augmented) ou type 1
Exacerbation de l’effet pharmacologique du médicament ; augmentation de la concentration du médicament sur sa cible.  Mauvaise élimination du produit : pathologie rénale, hépatique, insuffisance cardiaque, âges extrêmes, facteur génétique. Sensibilité excessive de la cible au produit.

8 Effet indésirable (3) Effet de type A (Augmented) ou type 1
Tenir compte des caractéristiques pharmacocinétiques du produit étudié. Tenir compte de son index thérapeutique Tenir compte de la population qui sera traitée. Exemples : hémorragie/anticoagulant ; somnolence/psychotropes ; confusion/analgésique central ; rétention urinaire/atropiniques...

9 Effet indésirable (4) Effet de type B (Bizarre) ou Type 2
Nouvelle réponse pharmacologique qui n’était pas prévisible. Hypersensibilité ou idiosyncrasie ; sans rapport avec la dose administrée ; imprévisible ; rare ; souvent grave ; en général découvert après la commercialisation du produit.  Effet inattendu, unlabelled effect. Dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas au RCP.

10 Effet indésirable (5) Effet de type B (Bizarre) ou Type 2.
 Réactions allergiques / d’hypersensibilité (classification de Gell et Coombs) Type I (immédiate); IgE ; choc, angioedème, urticaire, bronchospasme. Type II ( cytotoxicité): atteintes hématologiques. Type III (complexe-immun) Arthus/ maladie sérique Type IV (médiation cellulaire) dermite de contact

11 Effet indésirable (6) Effet de type B (Bizarre) ou Type 2.
 Facteurs génétiques. - Déficit en G6PD ; Porphyrie ; hyperthermie maligne ; QT long congénital. - Risque néphrotoxicité /pénicillamine  HLA B8 et DR3

12 Effet indésirable (6) Effet de type C (Chronic)  tolérance ; rebond.
Changements adaptatifs ; phénomène de rebond ; autres effets à long terme.  tolérance ; rebond. Effet de type D (Delayed) Carcinogenèse ; effets en rapport avec la fonction de reproduction (fertilité); tératogenicité ; effets sur le fœtus pendant la dernière partie de la grossesse ; allaitement.

13 Pharmacovigilance (1) Terme repris en langue anglaise (Post Marketing surveillance, Pharmacosurveillance) Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention des risques d’effet indésirable des médicaments En France, elle s’exerce sur les médicaments Après délivrance d’une AMM, d’une ATU Homéopathie, Insecticides, acaricides et produits pour lentilles de contact

14 Pharmacovigilance (2) la notification spontanée :
Surveillance passive par regroupement des cas d’EI survenant à l’échelon d’un territoire Avantages Faible coût, Surveillance indéfinie dans le temps Suivi de tous les mdts, dans les conditions normales d’utilisation

15 Pharmacovigilance : Le signal
« Un des rôles de la PV est d’alerter sur les risques potentiels d’un mdt : détection/ génération d’un signal, « Information sur une relation possible entre un médicament et un effet indésirable, la relation étant inconnue ou mal documentée à ce jour »

16 Pharmacovigilance (3) Limites de la notification spontanée :
Sous-notification (nouveauté du produit, facilité du diagnostic de l’EI, marketing..) Exhaustivité du recueil Représentativité des cas Connaissance de la population exposée Permet de générer un signal d’alerte

17 Pharmaco épidémiologie (1)
Application de méthodes épidémiologiques à l’étude des médicaments (efficacité, risque, usage) Épidémiologie descriptive : Surveillance passive ; notification spontanée Épidémiologie analytique : Surveillance active ; cas/témoins, études ciblées….

18 Pharmaco-épidémiologie : Registre (1)
Enregistrement continu et exhaustif des cas d’une pathologie donnée, dans une région géographique donnée (cancers, malformations, aplasies médullaires) Deux impératifs : définir la pathologie et avoir accès à toutes les sources d’information.

19 Pharmaco-épidémiologie : Registre (2)
Exemple du registre français des neutropénies constitutionnelles, constitué en 1994 avec un objectif de PV (utilisation du G-CSF). Inclusion de 231 patients depuis 1994. 5 Rapports transmis depuis, le dernier datant de juin 2004. Conclusions disponibles 10 ans après la mise en place.

20 Pharmaco-épidémiologie : Cas-témoins (1)
Cas-témoin niché dans une cohorte (base GPRD) entre le 01/01/93 et le 31/12/00 Cas = patients SEP Date index = date des premiers symptômes 10 témoins par cas TAS et appariés (âge, sexe, médecin, date de prise en charge) Exposition à un vaccin : VHB, tétanos et grippe Hernan MA, Neurology 2004

21 Pharmaco-épidémiologie : Cas-témoins (2)
La fréquence d’exposition au vaccin contre le VHB dans les 3 années précédant l’apparition des premiers symptômes a donc été comparée entre les 163 cas (6.7%) et 1604 témoins (2.4%) OR de 3,1 [1.5, 6.3] Aucun risque n’est associé à une vaccination préalable contre le tétanos (OR = 0.6 [0.4, 1.0]) ou la grippe (OR = 1.0 [0.5, 2.0]).

22 Bases Réglementaires de la Pharmacovigilance en France : Historique
Thalidomide -AMM en 1957 en Allemagne; dans 46 pays en 1960 -Utilisé comme sédatif léger et traitement nausées et vomissements / femmes enceintes -Effet tératogène : malformations congénitales chez des milliers d’enfants (phocomélies) 1973 : Système de surveillance des EI médicamenteux en France 1976 : Arrêté du 2 décembre sur l’organisation de la PV 1995 et 2004 : décrets organisant la PV

23 Pharmacovigilance (2) Décret 95-278 du 13 Mars 1995 relatif à la PV
Décret du 6 Mai 1995 relatif à la PV des MDS Décret du 29 Janvier 2004 relatif à la PV Loi du 4 Mars 2002 relative au droit des malades Loi du 9 Août 2004 relative à la santé publique « tout professionnel ou établissement de santé ayant constaté la survenue d’une infection nosocomiale ou tout autre évènement indésirable grave lié à des soins réalisés lors d’investigations, de traitements ou d’actions de prévention, doit en faire la déclaration à l’autorité sanitaire compétente »

24 Médicament Produit ou substance destinés à traiter une maladie ou un symptôme Vaccins, produits de contraste et autres agents utilisés pour établir un diagnostic, les solutés de perfusion, les médicaments dérivés du sang humain, les contraceptifs oraux, les traitements prophylactiques, les traitements homéopathiques Après obtention d’une AMM, d’une ATU

25 Système National de Pharmacovigilance
Centralisé pour les décisions administratives et politiques  Afssaps (Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé) Décentralisé pour les missions d’évaluation  Réseau de 31 CRPV (Centres régionaux de Pharmacovigilance) coordonné par l’unité de Pharmacovigilance de l’Afssaps Basé sur la notification spontanée

26 Système National de Pharmacovigilance (2)
Un des 31 CRPV : -Documente et valide les données transmises par un professionnel de santé -Établit relation de causalité entre prise médicamenteuse et manifestation indésirable (Méthode française d’imputabilité) -Saisit les observations dans la base nationale de Pharmacovigilance, située à l’Afssaps Données issues des CRPV sont centralisées et évaluées au sein d’un groupe de travail = Comité technique de Pharmacovigilance

27 Système National de Pharmacovigilance (3)
Comité technique : -Représentants de tous les CRPV, de l’Afssaps, de l’Inserm, de la DGS et de la DHOS -Coordonne et évalue les enquêtes de Pharmacovigilance -Donne un avis sur le risque médicamenteux -Transmet ses conclusions à la commission nationale de Pharmacovigilance.

28 Système National de Pharmacovigilance (4)
Commission nationale de Pharmacovigilance : -Cliniciens, toxicologues ou pharmacologues, pharmaciens, représentants de l’industrie pharmaceutique, experts en pharmaco-épidémiologie -Représentants des associations de malades et un représentants des associations de consommateurs (Décret 2004) -Évalue le rapport bénéfice/risque du médicament -Propose au Directeur Afssaps / Ministre santé les mesures nécessaires pour prévenir ou faire cesser le risque d’EI

29 Système National de Pharmacovigilance (5)
Mesures prises par l’Afssaps, en relation avec le/les laboratoire(s) titulaire(s) de l’AMM du/des produit(s) : Modifier les conditions d’utilisation du produit : modification de l’information médicale, intégrée dans le Résumé des caractéristiques du produit (Précautions d’emploi, Mises en garde, contre-indication….) Informer sur le médicament : envoi d’une lettre d’information aux prescripteurs, Communiqué de presse Restreindre les conditions d’utilisation du produit : prescription « réservée » Retrait du produit

30 Qui déclare en Pharmacovigilance ?
 médecins  pharmaciens  chirurgiens-dentistes  sage-femmes  Professionnels de santé  Particuliers +++ Missions : - Obligation de signalement immédiat, de tout effet indésirable grave ou inattendu aux C.R.P.V. - Répondre aux demandes concernant l’effet indésirable présumé ; conserver les documents. - Coopérer avec les structures de PV.

31 Effet indésirable : Critères de GRAVITÉ
Décès Mise en jeu de façon immédiate du pronostic vital Entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables Provoquant ou prolongeant une hospitalisation Se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale

32 Direction AFSSAPS Prise de décision/avis émis
Communication médias Évaluation du risque CNPV Émission d’un avis Analyse des informations CTPV Préenquête de surveillance Enquête nationale PV CRPV Recueil des notifications Industrielle Imputabilité/Archivage Formation/Information Professionnels de santé

33 Quoi déclarer à la Pharmacovigilance ?
En pratique, ce qui doit inciter à notifier est : La gravité de l’effet Son caractère nouveau et / ou inattendu La « gêne » thérapeutique engendrée

34 1- Extrapolation des données animales à l’homme
QUELQUES EXEMPLES 1- Extrapolation des données animales à l’homme

35 Ténofovir et atteinte rénale
Patient de 59 ans, VIH+ connu depuis Nouveau Tt anti-rétroviral entre mai et juin en raison d’un échec. Association de Viréad® (ténofovir) en ATU ; avec ritonavir, atazanavir, ddi. Dans le mois suivant le début du Tt, élévation de la créatininémie, avec HTA amaigrissement, protéinurie. PBR lésions tubulaires et interstitielles inflammatoires. Bilan étiologique exhaustif négatif. Arrêt du ténofovir et amélioration progressive de la fonction rénale.

36 Ténofovir et atteinte rénale (2)
Imputabilité probable du ténofovir Atteinte rénale particulière (atteinte tubulaire avec troubles métabolisme P Ca). Recherches bibliographiques ; analogie avec produits de la même classe (adéfovir ; cidofovir en particulier) et données animales pour le ténofovir. Effet inattendu en 2002 (produit en ATU) Information disponible depuis ; produit a obtenu une AMM ; chapitre RCP et lettre d’information aux professionnels de santé (juillet 2003).

37 2- Effets indésirables rares non détectés lors des essais cliniques
QUELQUES EXEMPLES 2- Effets indésirables rares non détectés lors des essais cliniques

38 Enquête Nationale sur les atteintes tendineuses avec les statines (1)
30/04/1998 : point présenté au CTPV  surveillance de ces EI 22/04/1999 : enquête officielle de PV ; notifications spontanées des laboratoires et des CRPV 9 laboratoires pour 5 molécules ; 115 cas de tendinopathies analysés : Patients 70% H ; 50 ans 50% cas tendon d’Achille ; 22 ruptures ; 28 dossiers graves 50% des patients ont au moins un facteur de risque ¼ cas lors 2 1ers mois Tt ½ lors des 1ers six mois. - Incidence évaluée ~ 1/ [1/ à 1/65 000]

39 Enquête Nationale sur les atteintes tendineuses avec les statines (2)
Discussion: Données épidémiologiques sur les tendinopathies Manifestations tendineuses des hperlipidémies familiales (11 à 25% ; tendons d’Achille, doigts..; xanthomes ; apparition progressive ) Tendinopathies liées à d’autres molécules : Fluoroquinolones, Acide isotrétinoïque, Corticoïdes intra-articulaires Conclusion: Cas rapportés avec toutes les statines, cas bien documentés, certaines avec R+, gravité  Modification du RCP « exceptionnellement… »

40 3- Effets indésirables liés à la pharmacodynamie
QUELQUES EXEMPLES 3- Effets indésirables liés à la pharmacodynamie

41 Coxibs (1) : Pharmacodynamie
Phospholipides membranaires PLA2 Coxibs Acide arachidonique  Cox-1 Constitutive Cox-2 Inductible, exprimée au niveau des sites inflammatoires et cellules de l’inflammation   AINS classiques PG, dont PGI2 PG, dont Thromboxane A2 Gastro-protection, hémostase, hémodynamique rénale  Fièvre, douleur Inflammation Risque de déséquilibre : Thromboxane A2 / PGI2 Vasoconstriction / Vasodilatation Pro-agrégant plaquettaire / Anti-agrégant plaquettaire

42 Coxibs (2) : Essais cliniques avant AMM
 Diminution du risque de complications gastro-intestinales graves (perforations, ulcères, saignements) Incidence brute Placebo Coxib AINS (Naproxène, Ibuprofène,Diclofénac) Célécoxib 14 EC, Arthrose, PR, ttt < 6 mois 0.03% 0.33% Rofécoxib 8 EC, Arthrose < 4 mois 0.9% 1.6%

43 Coxibs (3) : Essais cliniques après AMM
SUCCESS VIGOR (rofécoxib) CLASS (célécoxib) Mais : augmentation du risque cardiovasculaire sous Rofécoxib dans l’étude VIGOR (pas dans l’étude CLASS): Rofécoxib 50 mg vs Naproxène 1000 mg, 8076 patients inclus (patients sous aspirine exclus) IDM : Rofécoxib (0,4%) vs Naproxène (0,1%) Accident CV : OR = 2.38 [1.39 – 4.00], p=0.002 Interprétation : pas de traitement associé possible par aspirine chez des patients devant bénéficier d’une prévention par aspirine  confirment amélioration tolérance digestive vs AINS

44 Coxibs (4) : Pharmacovigilance et Pharmacoépidémiologie
Pharmacovigilance : Profil d’EI qualitativement similaire à celui des AINS, cibles : TGI, Rein, Peau (célécoxib, valdécoxib, parécoxib) Pharmacoépidémiologie sur le risque cardiovasculaire : Comparaison incidence IDM par rapport à Population non traitée : Population de référence = 0.52%, Rofécoxib = 0.74%, Célécoxib = 0.8% (Mukherjee D, JAMA 2001) Cohorte (Médicaid), incidence des pathologies coronaires graves, Rofécoxib > 25 mg, nouveaux utilisateurs OR = 1.93 [1.09 – 3.42] (Ray WA, Lancet 2002) Cas-témoin niché dans une cohorte (Médicare), hospitalisation pour IDM : Rofécoxib vs célécoxib OR = 1.24 [1.05 – 1.46] (Solomon DH, Circulation 2004) Cohorte rétrospective, hospitalisation pour IC congestive, Rofécoxib OR = 1.8 [1.5 – 2.2] (Mamdani M, Lancet 2004)

45 Coxibs (5) : Retrait mondial du rofécoxib
Fin septembre 2004, les laboratoires Merck arrêtent la commercialisation du rofécoxib au niveau mondial Analyse intermédiaire des résultats d’un essai clinique rofécoxib à 25 mg/j versus placebo dans la polypose colique avec doublement du risque d’événements cardiovasculaires sous rofécoxib au delà de 18 mois de traitement Décembre 2004, arrêt prématuré d’un essai clinique avec célécoxib Analyse intermédiaire des résultats d’un essai clinique célécoxib à 400 à 800 mg/j versus placebo dans la prévention de la polypose colique avec augmentation du risque d’événements cardiovasculaires sous célécoxib au delà de 24 mois de traitement

46 Coxibs (6) : Gestion du risque
Respect des indications et de la posologie Durée de traitement = Manifestations symptomatiques Evaluation du risque cardiovasculaire : à éviter en cas d’antécédents cardiovasculaires Poursuivre les traitements concomitants antiagrégants plaquettaires pour la prévention du risque cardiovasculaire

47 QUELQUES EXEMPLES 4- Pharmacovigilance

48 Suivi national du Losartan (1)
1er ARA II commercialisé (1995 en France). Enquête officielle de Pharmacovigilance sur l’ensemble des EI rapportés aux CRPV et au Laboratoire MSD, sur le territoire français entre 1995 et juin 2000. Analyse des dossiers, classification par classe-organe, imputabilité. Présentation au CTPV, à la CNPV (11/2001). 607 cas retenus /752 cas transmis.

49 Suivi national du Losartan (2)
Principaux résultats : 20% d’EI cutanés (éruptions, prurit) Angiœdèmes Toux++ dans les 2 mois suivant le début du tt ; 50% de ces patients ont un ATCD de toux sous IEC. Insuffisance rénale, hypotension : âge retrouvé comme facteur de risque. Autres EI : troubles digestifs ; pas d’EI hépatiques ni hématologiques.  Mise à jour de l’information médicale

50 Intérêts pour le patient
Bénéfice individuel : - Eviter la récidive  choc anaphylactique à l’Augmentin® - Auto-surveillance  notices patient Bénéfice collectif : Accès à l’information médicale (notices patient) Education et sensibilisation du patient  prise de conscience que toute prescription médicamenteuse comporte un risque  impact espéré sur l’automédication et la demande médicamenteuse

51 Intérêt pour le clinicien
Obligation légale Caractère médico-légal : Preuve de la déclaration par le médecin (qui a un rôle d’information ). Protection. Retour d’information : Déclaration = outil de centralisation, redistribution et mise à jour du savoir médical Outil de formation continue. Travail de recherche, publications.

52 Intérêt pour le système de santé
Evaluer : les nouveaux effets  Tendinopathies / FLQ des facteurs de risque  âge/rein/HBPM Détecter le risque : «signal »  1994 : VHB et SEP Retirer un médicament du marché : anorexigènes et HTAP cérivastatine et rhabdomyolyse

53 Enquête Nationale des CRPV sur les Hospitalisations liées à un EI
Hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux : 3.19% (IC 95% : 2.37%-4.01%) - Incidence plus élevée chez les patients âgés (4.1%) - Effets gastro-intestinaux plus fréquents (27%) - Médicaments : anticoagulants oraux. Durée moyenne d’hospitalisation : j (/8.4 j) (soit admissions/an et j hospitalisation) Coût moyen séjour pour EI : Frs  Extrapolation au niveau national : 2.2 milliards de Francs, soit 1.2 % dotation globale hospitalière 1996. (BMJ, 2001)

54 Facteurs évocateurs d’un EI
Événement imprévu/ patient, pathologie Pas de symptômes avant la prise du mdt Relation exposition, type EI Réintroduction positive, Disparition de l’EI à l‘arrêt Relation avec la pharmacodynamie du mdt EI similaire avec des mdts de même classe EI en rapport avec des toxicités in vitro ou chez l’animal Trontelle A, NEJM, sept 2004

55 Conclusion Surveillance des EI nécessaire : poids des EI dans le système de santé, Utilisation de toutes les données disponibles (pré-clinique, clinique et post-AMM) Participation de tous les acteurs de santé Difficulté d’utilisation des données issues de la NS // Coût et complexité des études épidémiologiques Deux dimensions : individu, population.