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Puberté normale et retard pubertaire Dr Delphine ZENATY Endocrinologie Pédiatrique Cours DES gynécologie - oct 2012 Centre de Référence des Maladies Endocriniennes.

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1 Puberté normale et retard pubertaire Dr Delphine ZENATY Endocrinologie Pédiatrique Cours DES gynécologie - oct 2012 Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Hôpital Robert Debré Paris

2 Puberty Définition :Ensemble phénomènes maturatifs amènant individu à stade de développement permettant la reproduction Période de transition enfance et âge adulte Apparition caractères sexuels secondaires Fertilité acquise Pic croissance pubertaire Période transformation psychologique Définition :Ensemble phénomènes maturatifs amènant individu à stade de développement permettant la reproduction Période de transition enfance et âge adulte Apparition caractères sexuels secondaires Fertilité acquise Pic croissance pubertaire Période transformation psychologique Puberté

3 Endocriniens Génétiques Nutritionnels Endocriniens Génétiques Nutritionnels Anomalies de la puberté : Différentes causes Endocriniennes Variations génétiques Nutritionnelles / énergétique (sport intensif) Maladies chroniques Endocriniennes Variations génétiques Nutritionnelles / énergétique (sport intensif) Maladies chroniques Facteurs determinants initiation et développement puberté

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5 JuvenileOnset of puberty Inhibitory inputs LHRH Neurons Excitatory inputs Inhibitory inputs LHRH Neurons Excitarory inputs A B

6 u Signaux hypothalamiques. Neurones sécrétant des acides aminés : GABA (rôle inhibiteur), Glutamate (rôle excitateur).. Cellules astrogliales: facteurs de croissance (TGF, EGF, FGF) capables de stimuler GnRH. Autres facteurs inhibiteurs et/ou stimulateurs: neuropeptide Y (NPY), mélatonine, sérotonine… u Signaux périphériques. Nutrition, Leptine u Signaux environnementaux, génétiques. Diminution séculaire âge de la ménarche (16 à 13 ans en 100 ans). Ethnie, gradient Nord/Sud, adoption. Polluants environnementaux doués dactivité oestrogénique et/ou anti androgénique Mécanismes du déclenchement pubertaire

7 Régulation neuroendocrine de la sécrétion de GnRH LH, FSH GnRH GABA Glutamate NPY Glutamate Kisspeptin NE NPY GABA Leptin FGF

8 Facteurs métaboliques et nutritionnels La puberté survient à un certain rapport poids-taille La dénutrition chronique retarde la puberté Laxe hypothalamo-hypophysaire retourne au repos chez un adulte dénutri ou surentraîné. La leptine est indispensable mais pas suffisant pour déclencher la puberté. La perte de fonction de la leptine entraîne un retard pubertaire

9 Stades de Tanner

10 GnRH InfancyChildhoodPuberty 1-2 years4-9 years Fetus Central inhibition Signs of pubertyFirst ovulation LH/FSH

11 ans ,4 10,9 S2S2 S2S2 P2P2 P2P2 1 ère Règles PIC de croissance Apparition du 1 er sésamoïde Moyenne Age

12 Aksglaede, Pediatrics, 2009 stade S2 Menarche -1 an en 15 ans (95% CI: 0.78 à 1.26) -0.3 ans en 15 ans (95% CI: 0.04 à 0.55) Evolution récente du début pubertaire

13 Puberté fillegarçon stade pic de croissance ménarche ou spermache taille définitive ans

14 Retard pubertaire Retard pubertaire

15 Définition Garçons pas augmentation volume testiculaire 14 ans (<25 mm ou 4 ml) ou absence dévolutivité 4 ans après début puberté Filles pas de sein à 13 ans ou aménorrhée primaire 4 ans après début puberté (partiel) Impubérisme / retard pubertaire

16 Démarche diagnostique Hypogonadisme hypogonadotrope FSH, LH N ou pathologie hypothalamo-hypophysaire / acquis ou congénital Hypogonadisme hypergonadotrope FSH, LH pathologie gonadique / acquis ou congénital Hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel FSH, LH N ou pathologie générale Retard pubertaire simple diagnostic délimination, variant de la normale Evaluer le retentissement psychologique, sur la taille (croissance pubertaire), sur los (ostéoporose)

17 Congénitale –Syndrome Turner, Syndrome Klinefelter –Insuffisance ovarienne primitive à caryotype normal (BPES, Xfra…) –Dysgénésies gonadiques (XX, XY) –Anorchidie, cryptorchidie –Autres : FSH-R, LH-R, résistance androgènes, déficit aromatase Acquise –Auto-immune –Radiothérapie, chirurgie, chimio (agents alkylants) –Galactosémie Insuffisances gonadiques (périphérique)

18 Hypogonadismes hypogonadotropes organiques Congénitaux - HypoG hypoG avec anosmie (Sd Kallman De Morsier), variabilité phénotypique) - HypoG hypoG sans anosmie - Insuffisance hypophysaire multiple (génétique / malformatif région HH) - Syndrome polymalformatif (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE) - Anomalie rares mutation leptine ou leptine-R, gène DAX Acquis - Tumeurs (craniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine) - Irradiation cérébrale, chirurgie hypophysaire Insuffisances gonadotropes (central)

19 hypogonadotropes Hypogonadisme hypogonadotropes congénital Arguments Début congénital –Défaut production stéroïdes sexuels pendant troisième trimestre de la grossesse –Cryptorchidie, micropénis Absence de dévelopement pubertaire (Formes partielles fréquentes) Manifestations cliniques associées (syndrome de Kallmann) Anosmie, hyposmie Manifestations neurologiques Malformations (rénale…)

20 29 Septembre 2010 Classification Hypogonadisme Hypogonadotrope Congénital Isolé Syndromique –Bardet-Biedl, –Prader-Willi, –CHARGE… Avec anosmie Syndrome de Kallmann Liée à lX KAL1 AD FGFR1/FGF8 PROK2/PROKR2 CHD7 AR PROK2/PROKR2 Sans anosmie GnRHR GnRH1 KISS1R TAC3/TACR3 CHD7 PCSK1 LEP/LEPR PROK2/PROKR2 FGF8 Mode de transmission (F. Brioude, Ann End 2010)

21 IRM normaleAgénésie des lobes olfactifs

22 Hypogonadismes organiques Congénitaux - HypoG hypoG avec anosmie (Sd Kallman De Morsier), variabilité phénotypique) - HypoG hypoG sans anosmie - Insuffisance hypophysaire multiple - Syndrome polymalformatif (Prader-Willi, Bardet-Biedl, CHARGE) - Anomalie rares mutation leptine ou leptine-R, gène DAX Acquis - Tumeurs (craniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine) - Irradiation cérébrale, chirurgie hypophysaire Hypogonadismes fonctionnels Affections chroniques ++ (Crohn, coeliaque, asthme) Hypothyroïdie Anorexie, Sport intensif Insuffisances gonadotropes (central)

23 Hypogonadismes hypogonadotropes fonctionnels Toutes pathologies chroniques peuvent entraîner retard pubertaire Asthme sévère cortico-dépendant Maladies inflammatoires systémiques sous corticoïdes au long cours Maladie digestive (Crohn, RCH…) Cardiopathie Néphropathie Diabète insulinodépendant déséquilibré …………. Anorexie mentale, sélections alimentaires Activité physique intense: aménorrhées hypothalamiques Traiter la maladie causale

24 - Garçon >> fille (variante normale) - Diagnostic délimination – Retard statural important, infléchissement de la VC - Retard âge osseux - Histoire familiale : puberté tardive familiale - Très fréquent chez le garçon – LHRH prépubère, estradiol bas, – Diag différentiel : hypogonadisme hypogonadotrope Retard pubertaire simple

25 Retard pubertaire est attendu Dysgénésie gonadique connue Radiothérapie cérébrale ou pelvienne, chimiothérapie Tumeur cérébrale, insuffisance hypophysaire connu Syndrome Retard pubertaire : conduite à tenir FSH, LH ou test au LHRH Retard pubertaire est le motif de consultation

26 Absence ou arrêt de développement pubertaire Eliminer un hypogonadisme central acquis En général, infléchissement statural Recherche de signes centraux associés (diabète insipide, hypothyroïdie) Limagerie cérébrale +++ indispensable Craniopharyngiome Germinome Histiocytose Sarcoïdose …

27 Explorations paracliniques Sanguin FSH et LH (éliminer hypogonadisme périphérique) Estradiol et testostérone (âge) Test au GnRH informatif si déficit complet peu discriminant si déficit "partiel" (distinction déficit gonadotrope / retard simple) Radiologique Age osseux Echographie pelviene (fille) IRM cérébrale (bulbes/sillons olfactifs, tumeur, malformation) 8 ans 10 mois10 ans11 ans

28 Conduite à tenir devant un retard pubertaire Absence ou début de puberté ? Retard simple ou pathologique ? Nécessité de traiter ? Interrogatoire Atcd personnels Atcd familiaux : taille et puberté, pb fertilité ? Symptomatologie Céphalées, signes visuels, digestifs… Odorat ? Nutrition Activité sportive Etat psychologique Examen clinique Courbe de croissance P / T / BMI Stade pubertaireDysmorphie Anomalies OGE Micropénis ? cryptrochidie ?

29 Examens complémentaires Age osseux FSH, LH Oestradiol T4, TSH Créatinine, NFS, VS, Albumine Ac antitransglutaminase LH, FSH LH, FSH N ou Caryotype Insuffisance gonadique AO > ansAO < ans Test au LHRH Prolactine Inhibine B IRM cérébrale Insuffisance gonadotrope T4, TSH Test GH, Prolactine +/- LHRH Retard simple

30 AMENORRHEE PRIMAIRE Pas de signes dhyperandrogénie S5P5 Examen de la vulve Imperforation hyménale douleurs abdominales cycliques hématocolpos palpable chirurgie

31 Syndrome de Rokitanski-Mayer 1/5000 femmes agénésie utérine et vaginale type 1 et type 2 (anomalies osseuses, rénales, surdité échographie dilatation ou chirurgie Diaphragme ou aplasie vaginale partielle Pas de signes dhyperandrogénie S5P5 Examen de la vulve AMENORRHEE PRIMAIRE

32 Pas de signes dhyperandrogénie S5 P1 Pas danomalies de la vulve Résistance complète aux androgènes Caryotype 46XY Mutation du gène du récepteur aux androgènes (chromosome X) hernie inguinale néonatale ? Phénotype féminin, gonades en position inguinale ? vagin court ou N Testostérone / (S1 P5 : Dysgénésies gonadiques pures )

33 AMENORRHEE PRIMAIRE hyperandrogénie non oui S5P5 Imperforation hyménéale Sd de Rokitanski S5 P1-2 Résistance aux androgène Clinique echo Testostérone caryotype HCS 17OHP Composé S SOPK Obésité Androgènes SHBG insuline

34 Traitements: induction de la puberté Objectifs - Devlpment caractères sexuels secondaires, VC, pic masse osseuse - Débuter à un âge le plus physiologique possible si attendu Modalités –Oestrogènes seuls (17 b estradiol) (per os, patch, crème) –Puis oestroprogestatifs –Mesure de la longueur utérine et de lépaisseur de lendomètre –Evaluation de la densité minérale osseuse

35 Conclusion Retard pubertaire = symptôme mal toléré Doit être exploré ++ dautant plus que la courbe de croissance sinfléchit (IRM cérébrale) Doser facilement LH, FSH Faire un caryotype au moindre doute (++ petite taille chez la fille) AO et écho pelvienne = bon reflet de leffet stéroïdes sur les organes cibles La thérapeutique est simple

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