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Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du dépistage à la prise en charge Déclaration dintérêts Au cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault a reçu.

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1 Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du dépistage à la prise en charge Déclaration dintérêts Au cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer, BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec. Nancy, 12 décembre 2009 « Prise en charge des patients VIH au long cours »

2 © JHG Troubles neurocognitifs et VIH Quelle réalité ? Comment les reconnaître ? Dépistage, Imagerie, ARN VIH LCR Place des Biomarqueurs Impact des comorbidités et du vieillissement Evolution du phénotype clinique profil neurodégénératif ? Quelles implications thérapeutiques ? Place des ARV « neuro-actifs » ? Limiter la neuro-inflammation et les processus dégénératifs En 2OO8 85% des personnes suivies pour VIH+ sont sous cART dont 70% ont une virémie (CVIH) indétectable (FHDH 2008, Rice n°16)

3 © JHG Démence VIH: une complication en voie de disparition au début des années 2000 ? cART Incidence divisée par 10 entre 1994 et 2000 et stable depuis (Rice n°16) Réduction du risque de survenue par période calendaire (référence = période pré-1997) (CASCADE Collaboration, Bhaskaran Ann Neurol 2008)

4 © JHG Troubles Neurocognitifs liés au VIH Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007) Critères HAND (de Frascati) Déficit Acquis dans au moins 2 champs cognitifs* Interférence avec AVQ Absence de comorbidités explicatives Déficit Neurocognitif Asymptomatique DNADNA 1 DS ou plus **Aucune Trouble Neurocognitif Léger TNLTNL 1 DS ou plus **Légère Démence Associée au VIH DAVDAV 2 DS ou plus **Marquée * attention et vitesse de traitement de linformation, mémoire, fonctions exécutives, langage, perception sensorielle, habileté motrice. ** par rapport au score attendu (âge, niveau déducation, origine géographique)

5 © JHG ALLRT Study N= 1160 (essais ACTG) 3 ARV pendant 20 semaines Neuroscreen toutes les 48 semaines (Ellis et al., 2005) Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré) Incidence : 21% Persistance : 22% Amélioration sous ARV: 44%

6 © JHG Trouble Neurocognitif : formes mineures Quels enjeux dans la « vraie vie » ? Difficultés pour AVQ complexes (gestion de largent, du temps, conduite automobile, …) (Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009) Observance thérapeutique médiocre (Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008) Risque évolutif Déficit cognitif plus sévère (Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007) Facteur de risque indépendant de mortalité (Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007) Neurovieillissement prématuré et neurodégénerescence (Brew J NeuroImm Pharmacol 2009 ) bonne observance mauvaise observance

7 © JHG Présentation clinique classique Ralentissement cognitif Vitesse de traitement de linformation Déficit légers touchant Les ressources attentionnelles (attention divisée) La mémoire ( apprentissage, rappel) Les fonctions exécutives (défaut de planification et de flexibilité mentale) Comportement Humeur modifiée Apathie Désinhibition Habilité motrice Lenteur Maladresse Instabilité atteinte sous- cortico- frontale

8 © JHG Un dépistage clinique Evaluation brève des fonctions cognitives Auto-Questionnaires Plaintes Cognitives (3 questions) Dépression: Inventaire de dépression de Beck Sensibilité: 80% Spécificité: 57% Evaluation approfondie (neurologue, neuropsychologue, durée = 1h30 à 3h) Normes de référence en population générale Âge, genre, niveau éducationnel, origine géographique Batteries simplifiées pour le dépistage International HIV Dementia Scale (IHDS) (Sacktor et al. AIDS 2005)

9 © JHG Echelle COGNIVIH une adaptation française de lIHDS 4 tests de durée brève (< 10 mn) Mémoire Episodique Verbale: (MIS) / MIS-D Rapidité Motrice: Finger Tapping Test Rapidité Psychomotrice: Séquence gestuelle de Luria (Poing – Paume – Tranche) Dessin de lhorloge Score Total maximum = 19 (cut-off proposé= 17) Validation en cours MMS (Folstein): peu approprié pour dépister une atteinte sous-cortico-frontale mais … intérêt chez sujet âgé

10 © JHG Echelle COGNIVIH Rappel Immédiat Interférence Rappel Différé Rappel Libre ou Indicé si nécessaire Poireau Platane Merlan Dahlia

11 © JHG Effets des Comorbidités (Critères de Frascati) ( Antinori et al. Neurology 2007 ) Mineur (relation fortuite) Modéré (relation contributive) Sévère (relation interférente) Effet majeur sur résultats aux tests NP Retentissement significatif sur les fonctions neurocognitives et sur lautonomie Ou participation insuffisante aux tests NP Ne permet pas de retenir le diagnostic de TNC VIH Nexclut pas une origine VIH Cohorte CHARTER (n=1555 patients) TNC = 52% (critères HAND) Au moins une comorbidité dans 90% des cas Comorbidité interférente = 15% (Heaton et al., IAS 2009)

12 © JHG Facteurs associés au risque cognitif Hôte Âge plus élevé Faible réserve cognitive Insulinorésistance, Diabète, Usage de psychotropes et toxiques Mauvaise observance Polymorphisme (ApoE4, …) Virus Infection VIH non contrôlée Durée infection chronique Nadir CD4 bas, stade C Variants VIH ? Co-infection VHC Qui dépister en priorité ? Plaintes cognitives CD4 < 200/µL ou stade C Co-infection VHC Mauvaise observance identifiée Vieillissement (après 50 ans) (Rapport Yéni 2008)

13 © JHG % 36% 24% 60% 52% 4% 8% 0% Complaining patientsNon-complaining patients normal examination ANI MND HIV-D * 84% of HAND64% of HAND Haute prévalence (69%) de troubles cognitifs chez 100 patients VIH+ malgré une longue durée de virémie indétectable (> 4 ans) sous cART (Simioni et al. AIDS, sous presse) * p < 0.001

14 © JHG Co-Infection par VHC Prévalence des TNC en fonction du double statut sérologique VIH et VHC : Performances cognitives altérées chez 28% de 393 sujets dont 201 VIH+ et 144 VHC+ incluant 93 co-infectés. (Heaton RK et al. 2008) P < P < 0.05

15 © JHG IRM Morphologique Premier objectif écarter dautres étiologies Une leucopathie est présente chez 34% des patients de la cohorte CHARTER, mais sans association avec une moins bonne performance cognitive (Heaton R et al., 16th CROI, abstract 154)

16 © JHG Charge Virale dans le LCR : période pré-cART Histoire naturelle (période pré-cART): bonne corrélation entre le niveau de la CVIH dans le LCR et la sévérité de latteinte cognitive (daprès McArthur J Neuro Immun 2004)

17 © JHG Charge Virale dans le LCR : période cART ARVNQNPZ4*CVIH LCR Non Oui (total) Echec Pas de corrélation entre niveau de CVIH LCR et sévérité du Trouble NeuroCognitif (* QNPZ4 score = timed gait, finger taping, grooved pegboard, Digit Symbol test) (Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005) 28% des sujets en succès virologique sous cART ont une CVIH détectable dans le LCR Réduction de la CVIH dans le LCR malgré un traitement suboptimal (Spudich S et al. JID 2006) P < Plasma HIV RNA N

18 © JHG Charge virale VIH dans le LCR et TNC VIH Interpréter selon lhistoire thérapeutique Si TNC chez Naïf « histoire naturelle » CVIH LCR de niveau élevé, parallèle à CVIH plasma Corrélée le plus souvent à la sévérité du TNC Si TNC chez Prétraité situation complexe Sang LCR Cerveau Pas de corrélation entre le niveau de CVIH LCR et la sévérité du TNC Discordance plasma / LCR ++ Intérêt des techniques ultra-sensibles (Letendre, CROI 2009) Génotype de résistance (LCR et sang)

19 © JHG Activité insuffisante des ARV dans le SNC ? Restriction de pénétration des ARV (BHE …) Compartimentalisation du VIH dans le SNC Est-il possible doptimiser lefficacité des cART au niveau cérébral ? Neuro-inflammation chronique persistante ? Ou processus neurodégéneratif ? Quels biomarqueurs dactivité ? Neurotoxicité des ARV ? Pourquoi les TNC persistent-ils malgré une virémie VIH indétectable ?

20 © JHG Cohorte CHARTER 300 patients sous cART CVIH < 50 c/mL (sang et LCR) PCR ultrasensible (2 c/mL) CVIH LCR > 2 c/mL 122 (41%) Association avec score CPE plus bas (OR = 1.7, p = 0.03) CVIH détectable dans le LCR mais pas dans le sang: 26% Associée avec moins bonne performance cognitive (Letendre et al., 16 th CROI 2009, Abstract 484b) P ersistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet de la compartimentalisation du virus dans le SNC

21 © JHG Peu de données pour les TNC mineurs Les marqueurs du LCR ont surtout été évalués dans un contexte de syndrome démentiel. ADN VIH proviral dans les PBMC (monocytes+) (Shiramizu 2007) A venir : marqueurs MMΦ (sang et LCR) sCD14, sCD163 Phénotype monocytaire Score composite (Price 2007) VIH et inflammation cérébrale chronique Biomarqueurs solubles du LCR Pleïocytose > 5 cell/µL sous cART Activation immunitaire Néoptérine MCP-1 (CCL2) β2-microglobuline Acide Quinolinique Neurotoxines TNF-α, Glutamate Atteinte neuronale Protéine NFL (neurofilament light chain)

22 © JHG Existe-til un risque de neurodégénérescence accrue malgré les cART ?

23 © JHG (daprès Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459) N (% hommes)47 (77%) Age à lévaluation*65 a (61-70) Nadir CD4 (/µL)*203 (82-270) Sous cART VIH < 40 copies/mL Durée indétectabilité* 46/47 100% 45 m (21-67) Derniers CD4(/µL)*487 ( ) Profil Cognitif Sous Cortical Néocortical Mixte N=21 12 (57%) 3 (14%) 6 (29%) *Médiane (IQR), CN = cognition normale Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée des TNC VIH malgré lefficacité du cART 36%

24 © JHG Modification du phénotype clinique Atteinte hippocampique Troubles de mémoire de type néocortical plus fréquent (Cysique J NeuroVirol 2004, Valcour CID 2006, Maki Neurology 2009) Perte neuronale précoce dans lhippocampe (Lawrence Microbes Infect 2002) Hypermétabolisme (PET scan): Lobe temporal médial > Noyaux gris centraux (Brew CROI 2002)

25 © JHG Marqueurs daccumulation protéique dans le LCR MA : Peptide Amyloïde β42 tau et p-tau TNC VIH : Peptide Amyloïde β42 tau et p-tau N (Brew J Clin Neuroscience 2009, Clifford Neurology 2009) VIH- AD VIH+ CN VIH+ TNC VIH+ DAV

26 © JHG Neurotoxicité des ARV ? Efavirenz Effets neuropsychiatriques (Munoz-Moreno, AIDS Rev 2009) Etude longitudinale : pas dimpact sur la cognition (Clifford Ann Int Med 2005) Restauration Immunitaire ? IRIS : Détérioration cognitive (case reports) toxicité (Langford AIDS 2002, Gray JNV 2005, Venkataramana Neurology 2006) Interruption structurée (ACTG 5170, Robertson et al., 14th CROI 2007 ) Meilleure performance après interruption : Effet retest ? Toxicité mitochondriale (Schweinsburg JNV 2005) Spectroscopie RM : NAA (substance blanche frontale) ddI et/ou d4T vs AZT + 3TC Inhibition de la Glycoprotéine P ? impliquée dans la clairance cérébrale de β amyloïde (Lam J Neurochem 2001)

27 © JHG SNC Pression virale Pénétration et Réplication du VIH Réduction de la neurotoxicité et de linflammation locale Maintien dune neuroprotection suffisante Combinaison Antirétrovirale Amélioration des fonctions cognitives (daprès Letendre 2008 ) Le traitement de lencéphalopathie VIH, cest dabord celui de linfection à VIH (Richard Price, 2002)

28 © JHG Le traitement de lencéphalopathie VIH, cest dabord celui de linfection à VIH (Richard Price, 2002) Amélioration de la survie à 1 an sous ARV entre 1992 et 2004 en : 23% IC95%=[20,8%;24,9%] en : 70% IC95%=[62,6%;76,7%] (daprès Lanoy E & GEC, EACS 2007)

29 © JHG Peu détudes neuropsychologiques prospectives (revue dans Cysique & Brew, Neuropsychol Rev 2009) Sous cART efficace et prolongé, Amélioration durable du déficit cognitif (Suarez AIDS 2001, Ferrando J Npsy CN 2003) Préservation cognitive à long terme (Cysique Neurology 2006, McCutchan AIDS 2007) Bonne corrélation avec baisse de CVIH LCR (Letendre Ann Neurol 2004, Robertson J AIDS 2004, Cysique J AIDS 2005, Marra AIDS 2009) Ralentissement psychomoteur: ( Sacktor Neurology 1999, Arendt AIDS 2001) Syndrome dyséxécutif, déficit mnésique: plus limité (Cohen AIDS 2001, Suarez AIDS 2001) Formes éteintes ou dépassées: pas deffet (Price AIDS 1999, Tozzi J AIDS 2007) Effets cognitifs des cART: quavons-nous appris ?

30 © JHG ARV1 (élevé)0,50 (bas) INTI Abacavir Zidovudine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Didanosine Tenofovir Zalcitabine INNTI Delavirdine Nevirapine Efavirenz IP (fos)Amprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Atazanavir Atazanavir/r Nelfinavir Saquinavir/r Tipranavir/r IEEnfuvirtide score CHARTER*: Classification composite des ARV selon lestimation de leur efficacité intracérébrale (daprès Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74) *Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique) *Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50) *Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …)

31 © JHG Et les nouvelles molécules ? Darunavir [LCR] > IC50 Raltegravir[LCR] > IC95 (50%) Maraviroc [LCR] > IC90 (Yilmaz AIDS Res Yilmaz, PLOS One 2009 Yllmaz) J AIDS 2009) DRV MRV RGV

32 © JHG Modélisation avec ses limites LCR SNC Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ? Profil de résistance génotypique ? Pénétration/Efficacité dans les macrophages ? (Perno al, Antiviral Res, 2006) Toxicité cérébrale des ARV ? (Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009) Mais … meilleure approche pratique actuelle Quels critères dévaluation ? Score CHARTER : Limites du concept Virologique Survie Cognitif ?

33 © JHG Etude CHARTER: Un meilleur score de pénétration est associé avec une CVIH plus basse dans le LCR (Letendre S et al. Arch Neurol 2008) 467 patients (Plasma/LCR) Nombre ARV : 3 [3-4] Score CPE : 1.5 [1-2] CVIH plasma > 50/mL : 43% (201) CVIH LCR > 50/mL : 17% (78) Score CPE 1.5 Augmente de 88% la probabilité de CVIH LCR détectable (de 12% à 20%) Un score CPE augmenté de 1 point multiplie par 2.5 la probabilité davoir une CVIH indétectable dans le LCR © JHG –

34 © JHG Encéphalopathie VIH: amélioration de 61% du taux de survie à 18 mois sous cART si score CPE 1.5 (vs score CPE < 1.5) CPE score 1.5 CPE score <1.5 no ARV Relative rate of death N = 3127 Diagnostic EVIH Entre 1992 et 2004 * Taux relatif de décès après diagnostic dEVIH, ajusté sur âge, sexe et groupe dexposition, origine géographique, Stade CDC préalable, Nadir CD4 et période calendaire. (daprès Lanoy E & GEC, EACS 2007) - 42% - 38%

35 © JHG Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8 ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11): Quelle efficacité cognitive pour les cART en fonction de leur pénétration dans le SNC ? (Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009) Nécessité détudes randomisées testant limpact de la pénétration intracérébrale des ARV sur la cognition

36 © JHG CIT2: HIV Neurocognitive Disorders: a Randomized Clinical of CNS-targeted HAART Méthodologie: Etude randomisée en simple insu (patient), évaluant lefficacité dune stratégie ARV neuro-active chez des sujets présentant un TNC lié au VIH Principal critère dinclusion : sujets virémiques (ARN-VIH > 2000 cp/mL) devant débuter un (ou changer de) cART Bras neuro-actif: Initiation dun CART avec pénétration optimale dans le SNC. Monitoring pharmaco-virologique du plasma. Bras contrôle: cART virologiquement efficace mais non optimisé pour pénétrer dans le SNC. Objectif primaire = Modification de la performance cognitive globale à S16 par évolution du Global Deficit Score (GDS). Nombre de sujets prévus: 120 (sur 3 sites aux USA)

37 © JHG Place des traitements « neuroactifs » ? TNC chez sujet non traité (naïf ou traitement interrompu) Combinaison puissante dARV ARV Neuro-Actifs ? (sauf situation de sauvetage) TNC chez sujet multitraité Discordance C VIH plasma/LCR, Génotypes de résistance Changer pour une combinaison neuro-active ? MAIS … résistances, toxicité, interactions … Compromis Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ? Tous les patients ne sont pas au même niveau de risque … Quand commencer un cART pour limiter lexposition chronique prolongée du cerveau aux effets délétères du VIH ?

38 © JHG TNC VIH : Traitements adjuvants Limiter la réaction inflammatoire et améliorer la neuroprotection Nombreux essais: pas deffet supplémentaire / cART Anti-récepteur NMDA (mémantine) Anti-oxydant (sélégiline) Anti-TNF (CPI-1189) Inhibiteur histone deacetylase (acide valproïque) Anti-apoptose (Lithium), Minocycline (évaluation en cours) Réduire les facteurs de risque HTA, Diabète, Dyslipidémies: Statines Psychotropes: gestion des interactions médicamenteuses Soutien cognitif Consultation dobservance Revalidation cognitive, Rééducation neuropsychologique

39 © JHG TNCVIH : évaluation et prise en charge

40 © JHG Prévalence des TNC liés au VIH en augmentation Sous cART, une réplication VIH persiste dans le SNC inflammation cérébrale chronique processus neurodégéneratif risque Maladie dAlzheimer: pas (encore) de preuves, mais … Quels biomarqueurs dactivité ? Plutôt un score composite Quelles options thérapeutiques ? Comment atteindre le VIH dans le sanctuaire cérébral ? Comment réduire les réservoirs cellulaires (astrocytes) ? Comment limiter la neuro-inflammation ? Des études prospectives sont nécessaires Questions et perspectives en 2010 ?

41 © JHG Troubles Neurocognitifs liés au VIH Problème persistant mais encore sous-estimé Optimiser le dépistage Traiter le VIH dans le cerveau (aussi) : un objectif confirmé Antirétroviraux « Neuro-Actifs »: une stratégie en quête de preuves Une population qui vieillit Un risque cognitif majoré Approche multidisciplinaire

42 © JHG Memory Impairment Screen (MIS-MISD) Apprentissage (Encodage) Interférence: Comptage de 1 à 20 puis de 20 à 1 1 er Rappel (MIS) 2 nd Rappel Différé (MISD) 1 après les 2 autres tâches (Finger Tapping et Luria) Rappel Libre Rappel Indicé (index sémantique) si nécessaire Poireau Platane Merlan Dahlia Tenaille Chapeau Palmir Citron Cotation: 1 point si rappel libre, 0,5 point si rappel indicé Score:4 pour MIS 4 pour MISD (seul pris en compte pour IHDS) 1 Attention: en cas déchec au 1 er rappel, ne pas donner les réponses exactes car lintérêt du MISD est précisément de montrer limpact dun plus grand délai sur le rappel

43 © JHG ) Opposition pouce-index sur 5 secondes Main non dominante 2) Compteur mécanique sur 10 secondes Main non dominante : moyenne de 3 essais Finger Tapping Test Cotation 4 si 15 en 5 s 3 si en 5 s 2 si 7-10 en 5 s 1 si 3-6 en 5 s 0 si 0-2 en 5 s

44 © JHG Séquence gestuelle de Luria Séquence « Poing – Paume – Tranche » Main non-dominante aussi vite que possible pendant 10 secondes Cotation 4 si 4 en 10 s 3 si = 3 en 10 s 2 si = 2 en 10 s 1 si = 1 en 10 s 0 si impossible

45 © JHG Fonctions exécutives Dessin de lHorloge « Ce cercle représente le cadran dune horloge (ou dune montre). Il manque les chiffres indiquant les heures, à vous de les disposer sur le cadran. Ensuite, représentez-moi une heure précise [habituellement 16h40 (4 heures moins 20) ou 10h10].» Cotation en 7 points Les chiffres de 1 à 12 sont présents1 Les chiffres sont placés dans le bon ordre1 Les chiffres sont bien positionnés1 Les deux aiguilles sont dessinées1 L'aiguille indiquant l'heure est bien positionnée1 L'aiguille indiquant les minutes est bien positionnée1 Les tailles différentes des deux aiguilles sont respectées et exactes1


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