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Les vaccins daujourdhui et de demain Christophe Carnoy Laboratoire dImmunologie, Faculté de Pharmacie de Lille 01/06/06.

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1 Les vaccins daujourdhui et de demain Christophe Carnoy Laboratoire dImmunologie, Faculté de Pharmacie de Lille 01/06/06

2 1798 E. Jenner Vaccination contre la variole avec le virus de vaccine L. Pasteur Cholera des poules (Pasteurella multocida) Bacille du charbon (Bacillus anthracis), Virus de la rage

3 Efficacité de la vaccination Variole10 millions0 (depuis 1977) Poliomyélite ( ) Diphtérie < 100 Tétanos millions AvantAprès Nombre de cas annuels dans la monde éradication éradication?

4 Maladies infectieuses > 25 % 15 millions Maladies cardiovasculaires 31 % Cancers 13 % Autres 6 % Affections respiratoires et allergiques 9 % Accidents 11 % Mortalité maternelle 5 % Causes majeures de mortalité 57 millions de morts annuelles, toutes causes confondues Source OMS

5 Maladies infectieuses 45 % Accidents 11 % Mortalité maternelle 2 % Causes majeures de mortalité dans les pays à faible revenu (Asie du Sud - Est et Afrique) Maladies non transmissibles 35 % Malnutrition 1 % Mortalité périnatale 6 % Source OMS

6 Causes majeures de mortalité chez les enfants de 0 à 4 ans Maladies infectieuses 63 % Accidents 6 % Maladies non transmissibles 8 % Malnutrition 3 % Mortalité périnatale 20 % Source OMS

7 Nouvelles maladies HIV, fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS, grippe aviaire, prions…. Nouvelles épidémies Tuberculose, cholera, infection à E. coli entérohémorragique…. Multiplication des déplacements contact avec différents écosystèmes, concentration dans les villes Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques Mycobactérium tuberculosis, Staphylococcus aureus…. Maladies infectieuses = cause majeure de mortalité dans les PVD Paludisme, schistosomiase, trypanosomase, leishmaniose, lèpre, HIV, HBV... Pourquoi les maladies infectieuses sont toujours dactualité

8 I. Bases immunologiques de la vaccination Vaccin = antigènes qui induisent une réponse immunitaire spécifique (humorale ou cellulaire ) lorsquils sont administrés chez lhomme (ou lanimal) Taux danticorps Temps 1ère injection2ème injection Vaccination (Réponse primaire) Infection ou rappel (Réponse secondaire) Vaccination = induction dune réponse immunitaire protectrice sans pathologies Vaccination = immunisation active qui induit une mémoire immunitaire

9 D après Revillard, De Boeck Ed Activation LT, LB mémoires -> réponse secondaire (plus forte, plus rapide) Cinétique de la production danticorps Activation LT, LB naifs -> réponse primaire

10 Les lymphocytes sont la base de la mémoire immunitaire LB naif hypermutation somatiques commutation isotypique IgM -> IgG / IgA organes lymphoides secondaires (centre germinatif) plasmocytes LB mémoires LT naif antigène LT effecteurs LT mémoires (CD45RO) II. Les éléments de la mémoire immunologique

11 LB Ag thymoindépendant signaux IgM LB signal 1 signal 2 IgM, IgG, IgA + mémoire Ag thymodépendant Coopération cellulaire CMH II CD40 LTh TcR CD40L

12 154 spécialités pharmaceutiques vaccinales avec une AMM pour 22 pathologies infectieuses Fraction antigéniqueVivant atténuéEntier inactivé tuberculose (BCG) poliomyélite oral (Sabin) fièvre Jaune rougeole oreillons rubéole varicelle rotavirus Protéique Tétanos Diphtérie grippe hépatite B coqueluche Polysaccharidique Haemophilus Méningocoque (A, C, Y W135) pneumocoques salmonella typhi rage poliomyélite injecté (Salk) coqueluche hépatite A encéphalite à tiques leptospire choléra III. La situation actuelle en France

13 III. A. Agents pathogènes vivants atténués Caractéristiques Microorganisme ayant perdu sa virulence mais ayant conservé son antigénicité (3 méthodes : empirique, « jenerienne », moléculaire) Multiplication dans lorganisme (vaccin vivant) Administration par voies naturelles possible -> production dIgA possible Réaction de type humorale et cellulaire -> protection contre germes intracellulaires Efficacité, faible coût, facilité de production, une seule injection Contre-indiqué pour les personnes immunodéprimées Limites Effets secondaires, Phénomène de réversion possible contamination par des virus de la culture Ex: BCG, ROR, polio (Sabin), Fièvre jaune….

14 Microorganismes traité par agent chimique ou physique pour ôter le pouvoir pathogène Généralement moins toxique et plus stable à températures élevées (pour PVD) Nécessité dadjuvant (hydroxyde daluminium) Nécessité de plusieurs administrations Mauvaise réponse cellulaire -> Pb germes à croissance intracellulaire Production dIgG circulant. Pas dIgA III. B. Les agents pathogènes entiers inactivés Caractéristiques / limites Ex: Bordetella cellulaire, polio (Salk), grippe...

15 III. C. Les fractions antigéniques Caractéristiques Toxines inactivées mais pouvoir antigénique conservé (anatoxine) Efficace dans maladies infectieuses liées uniquement à la présence de la toxine Nécessité dadjuvants (sels daluminium) Sous-unités polyosidiques inefficaces chez lenfant Nécessité de plusieurs injections Ex: Tétanos, diphtérie, HBV, Haemophilus….

16 3 vaccins conjugués pour 3 pathogènes inducteurs de méningite chez le nouveau-né: le pneumocoque, H. influenzae de type b, le méningocoque de groupe C Réponse thymo-indépendante Pas de mémoire Anatoxine tétanique ou diphtérique mémoire Réponse thymo-dépendante protéine

17 Vaccinations obligatoires BCG, diphtérie, tétanos, poliomyélite Vaccination recommandées coqueluche, rougeole, oreillons, rubéole, H. influenzae, hép B En France

18 IV. Calendrier des vaccinations en France (BEH 29-30/2005 du 05/07/05) Age Vaccination Dès 1er mois à partir 2ème mois à 12 mois Entre 16 et 18 mois Entre 13 et 24 mois à 6 ans Avant 6 ans BCG (milieu à risque) Arrêt de la forme Monovax DTCPH (3 injections, 1 mois dintervalle) (Diphtérie-tétanos-coqueluche(acellulaire)-poliomyélite-haemophilus b) Hépatite B (2 injections à 1 mois dintervalle) (vaccin hexavalent (INFANRIX HEXa, HEXACOQ) nest plus disponible) Pneumocoque heptavalent Rougeole-Rubéole, oreillons (ROR) (garçons + filles) (possible dès 9 mois si collectivité) Hépatite B (5-12 mois après la 2ème injection) DTCPH (1er rappel) acellulaire pour coqueluche ROR (2ème dose) garçons + filles DTP (2ème rappel) et ROR si une seule dose faite BCG obligatoire

19 DTP (3ème rappel), coqueluche (2ème rappel) acellulaire recommandé, ROR pour tous ceux nen ayant pas bénéficié Hép B (1 ère injection) si non fait DTP (4ème rappel), rubéole chez filles non immunisées, TP rappel tous les 10 ans, + diphtérie tous les 10 ans dTP rubéole chez femmes non immunisées (dès laccouchement si sérologie prénatale inconnue) Grippe tous les ans Entre 11 et 13 ans Entre 16 et 18 ans à partir 18 ans à partir de 65 ans

20 La couverture vaccinale en France en 2001 BEH 36/ Couverture élevée pour diphtérie, tétanos, poliomyélite, et coqueluche (87-95%) - Bonne couverture pour Hib méningite à Hib chez les moins dun an: 33 / en 1992 à 1.4 / en couverture insuffisante pour rougeole, rubéole, oreillons (<83% en moyenne, fortes variations géographiques) - Hépatite B: couverture des ans 74-83% / couverture de 24 mois 30% vaccin hexavalent retiré Tx de couverture à 2 ans = 85% Tx de couverture nécessaire pour léradication = 95% (OMS) => risque dapparition dépidémies ex la rougeole: - Rappels chez ladulte insuffisant surtout pour le tétanos 160 cas déclarés entre 1996 et 2001 chez plus de 70 ans dégradation de la couverture vaccinale avec la fin du service militaire

21 Le paradoxe de la coqueluche Après 30 années de vaccination, recrudescence de la coqueluche chez le nouveau né ! (Tx de couverture > 90% en primovaccination) Perte progressive de limmunité après 4 injections sans autre rappel => infection des adultes (réservoir) => contamination des nourrissons Vaccination => modification de lépidémiologie de la coqueluche Nouvelles recommandations: adultes susceptibles de devenir parents lors dune grossesse pour les membres du foyer le plus tôt possible près laccouchement en attendant le monovalent, utilisation du vaccinTdCaPolio

22 Le cas du BCG: doit-on continuer à vacciner? En Europe, France et Grèce maintiennent une vaccination entre la naissance et 6 ans OMS -> Inutilité de la revaccination Efficacité contre méningites, miliaires tuberculeuses % Suède arrêt de la vaccination en 1975 Avant 0.8 cas / à 3.9 / Pour Efficacité contre formes pulmonaires <50% Contre Impossibilité dutiliser le test tuberculinique pour diagnostiquer dune primo-infection BCGites CSHPF -> suppression de la revaccination et des IDR de routine Primovaccination dans les zones à risque, pour des populations à risque?

23 Le vaccin contre le virus de la varicelle. Un peu dhistoire 1974 mise au point du 1er vaccin vivant atténué à partir de la souche OKA (Takahashi et coll. Japon) 1986 Japon, 1er pays utilisateur 1995 FDA (USA) autorise la mise sur le marché de Varivax (Merck) Vaccination généralisée entre 12 et 18 mois vaccin Mérieux souche OKA (France). Plus disponible 2002 Varilrix (GSK, souche OKA/Rit) et Varivax (Sanofi Pasteur, souche OKA/Merck)

24 Faut-il vacciner les nourrissons contre la varicelle? Indications actuelles pour le vaccin anti-varicelleux personnes en contact étroit avec immunodéprimés, adulte de plus de 18 ans exposé à la varicelle (dans les 3 jours) AMM en cours pour ROR + Varicelle Pour cas /ans, 1000 hospitalisations, 20 décès - Vaccin aux USA depuis 1995 => réduction de 80% des hospitalisations et décès - Coût vaccination < coût arrêt de travail Contre - Vaccination => baisse circulation virus => augmentation de lage moyen des cas si couverture non optimale (entre 30 et 40%) => formes + graves chez adulte - Vaccination => baisse protection contre zona chez ladulte (protection liée au contact avec le virus de la varicelle) Vaccination des adolescents non immuns?

25 Lhistoire mouvementée du vaccin anti-rotavirus Bientôt Rotateq (Merck, Sanofi Pasteur) vaccin pentavalent (souches P, G1, G2, G3, G4) 2006 Rotarix (GSK) vaccin monovalent (souche G1) (2 doses dès lâge de 6 semaines) 1998 Rotashield (Wyeth): rotavirus de singe rhésus + protéine du virus humain vaccin tétravalent Effet secondaire observé : invagination (occlusion intestinale) 1/10000 bénéfice risque défavorable => vaccin suspendu en Octobre 1999! 1980s souche bovine (GSK) => résultats cliniques décevants => arrêt À 5 ans tous les enfants sont exposés au rotavirus USA hospitalisation par an (20 à 40 morts) pays pauvres : morts par rotavirus Vaccination = priorité de lOMS

26 nouveau-né dès 2-3 mois 9 mois Entre 16 et 18 mois 15 ans BCG DTPC (3 injections espacées de 1 mois) Rougeole DTPC (rappel 1 an après la 3ème injection) TP (rappel par 2 injections espacées de 1 mois) programme vaccinal minimum pour les enfants (OMS) Les pays en voie de développement

27 Rappuoli, Nat Med 2004, 10:1177 V. Les nouvelles stratégies vaccinales

28 Il faut revisiter la notion de vaccin Vaccin Maladies autoimmunes Allergies Agents infectieux Cancer Pourtant toujours le même principe: (Re)stimulation du système immunitaire par des antigènes

29 Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) V. Les nouvelles stratégies vaccinales

30 Challenges de la voie orale Dégradation enzymatique Faible perméabilité des muqueuses GI aux grandes molécules Temps limité de passage Dégradation des protéines à cause du faible pH dans lestomac Prof Siepman

31 100 µm 10 µm Morphologie (MEB) Prof Siepman

32 Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants V. Les nouvelles stratégies vaccinales

33 Les adjuvants Propriétés des adjuvants: - induction réaction inflammatoire (formations de granulomes localement) - modification de la présentation des Ag (réseaux, agrégats) -> augmente limmunogénicité - retard de lélimination de lAg - action sur les cellules présentatrices dAg (stimulation des co-signaux dactivation) (notion de danger) Les adjuvants utilisés gels minéraux (phosphate daluminium,(hydroxyde dalumine Al(OH) 3 )) entrent dans la composition des vaccins actuels, précipite les Ag MF59C.1 à base de squalène (vaccin de la grippe)

34 Les adjuvants de lavenir: Les immunosomes: Les virosomes = phospholipides + Ag à la surface ex virus de la grippe ISCOMs (Immuno Stimulating Complexes). Ø 35nm = antigène + QuilA(saponine) + qq lécithine, cholestérol Les liposomes Ø 100nm Les immunostimulants issu dimmunogènes bactériens MDP-A = MDP (muramyl dipeptide) + émulsion squalane-L-121 dinucléotides déméthylés 5-CpG-3 Les cytokines IL-2…. ou

35 V. Les nouvelles stratégies vaccinales Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants technique de prime-boost

36 V. Les nouvelles stratégies vaccinales Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants technique de prime-boost Les vaccins peptidiques Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier) Utilisation de vecteurs Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes, vecteur non réplicatif

37 V. Les nouvelles stratégies vaccinales Les vaccins à ADN Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de lADN -> production Ag in situ Les vaccins peptidiques Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier) Utilisation de vecteurs Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants technique de prime-boost

38 Injection IM Plasmide vaccinal Gène de la protéine antigénique sécrétion CMH I CPA CMH II Les vaccins à ADN N ARNm LT cytotoxiqueLT CD8 mémoire LB Plasmocytes Ac LB mémoire LT CD8 Immunité cellulaire Immunité humorale LT h mémoire LT CD4 protéasome

39 Vaccinologie inverse V. Les nouvelles stratégies vaccinales Les vaccins à ADN Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de lADN -> production Ag in situ Les vaccins peptidiques Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier) Utilisation de vecteurs Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants technique de prime-boost

40 La vaccinologie classique ans D é veloppement industriel et fabrication Vaccination Etude de l immunog é nicit é sur mod è les animaux Expression sur vecteurs du vaccin recombinant Tests d immunog é nicit é Purification des Composants, clonage Identification des Composants immunog è nes S é lection des antig è nes candidats

41 croissance exponentielle des séquences de génome bactérien

42 La vaccinologie inverse Analyse informatique compl è te de la totalit é du g é nome R é sultats et pr é dictions des Candidats- vaccins potentiels Isof 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAA Cont 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAA Isof 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT.. Cont 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT.. Isof 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT Cont 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT Isof 2 ATTATCTC Cont 2 ATTATCTC Expression sur vecteurs du vaccin recombinant D é veloppement industriel et fabrication Vaccination Etude de l immunog é nicit é sur mod è les animaux ans

43 V. Les nouvelles stratégies vaccinales Les vaccins anti-tumoraux Les vaccins à ADN Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de lADN -> production Ag in situ Les vaccins peptidiques Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier) Utilisation de vecteurs Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes Vaccinologie inverse Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants technique de prime-boost

44 Protection contre cancer du col de lutérus par une vaccination par lHPV Gardasil (Merck) = particule virale vide Essai clinique prometteur: 1200 femmes nayant jamais rencontré HPV vaccinéesNon vaccinées 21 lésions précancéreusesPas de lésions

45 Vaccination par les cellules tumorales Cellules tumorales autologues Cellules tumorales autologues Irradiation + adjuvant sc Transfection avec gènes dactivation (cytokine…) Lignées de cellules tumorales allogéniques biopsie Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes IL-2 Lymphocytes infiltrants tumoraux activés (TIL)

46 V. Les nouvelles stratégies vaccinales Les vaccins thérapeutiques Les vaccins à ADN Ag -> clonage du gène -> séquence ADN -> transfert de lADN -> production Ag in situ Les vaccins peptidiques Ag -> épitope T ou B -> séquence AA -> peptide + transporteur (carrier) Utilisation de vecteurs Vecteurs (vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella) exprimant des antigènes Les vaccins anti-tumoraux Amélioration des vaccins et techniques actuels méthodes dinjection (voie orale, nasale, vaginale…) utilisation dadjuvants plus performants technique de prime-boost Vaccinologie inverse

47 Le vaccin thérapeutique, un nouveau concept. Une nouvelle efficacité ? Vaccin thérapeutique (vaccinothérapie) Rééducation du système immunitaire Vaccin préventif (prophylaxique) Prévenir une infection Préparation vaccinale (Alvac vCP1433 et Lipo-6T) = virus canarypox portant les gènes nef, et pol Essais de vaccin thérapeutique anti VIH chez lhomme 118 patients dont charge virale indétectable sous traitement (< 200 copies/ml) 4 injections (à 1 mois dintervalle) Etude 1: (48 patients) réponse CD4 spécifique (61%) et CD8 (55%) Pb dans 80% des cas reprise du traitement après 6-7 semaines. Etude 2: (70 patients) vaccin + cure d IL-2 24% des patients vaccinés sans traitement 3 mois après la fin du traitement Vaccination dans le cadre dinfections chroniques (HIV, HCV, HPV...)

48 Nom dutilisateur: immunologie mot de passe: pharimmuno Accès au site dimmunologie: =>Site de la Faculté de Pharmacie de Lille => Espace étudiant => Les services réservés aux étudiants de la Faculté => Immunologie

49

50 Agents pathogènes vivants atténués Caractéristiques Microorganisme ayant perdu sa virulence mais ayant conservé son antigénicité (3 méthodes : empirique, « jenerienne », moléculaire) Multiplication dans lorganisme (vaccin vivant) Administration par voies naturelles possible -> production dIgA possible Réaction de type humorale et cellulaire -> protection contre germes intracellulaires Efficacité, faible coût, facilité de production, une seule injection Limites Effets secondaires, Phénomène de réversion possible Exemples BCG, ROR, polio (Sabin), Fièvre jaune….

51 Microorganismes traité par agent chimique ou physique pour ôter le pouvoir pathogène Généralement moins toxique et plus stable à température élevées (pour PVD) Nécessité dadjuvant (hydroxyde daluminium) Nécessité de plusieurs administrations Mauvaise réponse cellulaire -> Pb germes à croissance intracellulaire Production dIgG circulant. Pas dIgA Les agents pathogènes entiers inactivés Caractéristiques / limites Exemples Bordetella cellulaire, polio (Salk), grippe...

52 Fractions antigéniques Caractéristiques Toxines inactivées mais pouvoir antigénique conservé (anatoxine) Efficace dans maladies infectieuses liées uniquement à la présence de la toxine Nécessité dadjuvants (sels daluminium) Sous-unités polyosidiques inefficaces chez lenfant Nécessité de plusieurs injections Exemples Tétanos, diphtérie, HBV, Haemophilus….

53 Une vingtaine de vaccin en essais cliniques 1 seul vaccin en phase III: Vaccin Gp 120 (AIDSVAX ) randomisé, double-aveugle, contre placebo, sur 36 mois, 7 injections Un vaccin contre le VIH est-il possible? groupe placebo => 105 infectés groupe vaccin => 106 infectés Étude thaïlandaise 2546 toxicomanes volontaires Les vaccins prophylactiques VIII. Immunothérapie du VIH ? Étude américaine 5108 homosexuels masculins femmes à risque Pas de protection sauf dans quelques groupes ethniques (noirs) Protéines cibles : Gp120, Gag, Pol, Nef,

54 Obtenir un vaccin produisant des Ac neutralisants Induire une réponse cellulaire CD8+ efficace et à long terme couplage ADN puis épitopes T (prime-boost) utilisation dadjuvant et cytokines (IL-2) Multiplier les phases III dans les pays en voie de développement combinaison des données internationales 3 challenges à relever pour envisager un vaccin: pas de modèle animal dinfection à VIH variabilité du virus élevé risque de stimulation de réplication du virus par activation des cellules immunitaires Les problèmes pour le développement de vaccin …..


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