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Pharmacien V. LAMAND Hôpital d Instruction des Arm é es du Val de Grâce IFSI Croix-Rouge Française - 04/01/2010 1.

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1 Pharmacien V. LAMAND Hôpital d Instruction des Arm é es du Val de Grâce IFSI Croix-Rouge Française - 04/01/2010 1

2 Plan du cours Introduction Labsorption des médicaments La distribution des médicaments vers les tissus Le métabolisme des médicaments Lélimination – excrétion 2

3 Objectif : Conna î tre les diff é rentes é tapes entre l administration du m é dicament et l obtention de l effet th é rapeutique : * Phase biopharmaceutique * Phase pharmacocin é tique : action de l organisme sur le m é dicament * Phase pharmacodynamique : action du m é dicament sur l organisme 3

4 Introduction La phase biopharmaceutique Mise à disposition de la substance active (SA) à lorganisme Concerne uniquement les formes orales solides 2 étapes : La libération de la SA par délitement (désintégration) de la forme solide tout au long du tube digestif La dissolution de la SA = dispersion à létat moléculaire de la SA au site dabsorption (sécrétions digestives) Se fait en fonction des caractéristiques physico- chimiques de la SA, du pH, de la forme pharmaceutique (formes à libération prolongée) 4

5 Introduction La phase pharmacocin é tique Pharmakon : médicament et Kinêsis : mouvement But : étudier, en fonction du temps, le devenir du médicament dans lorganisme Système A-D-M-E A = Absorption D = Distribution M = Métabolisme E = Elimination-Excrétion 5

6 Introduction La phase pharmacocin é tique Absorption (résorption): processus par lequel le médicament passe de son site dadministration à la circulation sanguine La voie dadministration influence cette étape Référence = IV puisque par nature elle apporte la totalité de la dose administrée dans la circulation générale Distribution : Une fois la circulation générale atteinte, la SA va se distribuer dans divers tissus de lorganisme Métabolisme : transformation par une réaction enzymatique du médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique Elimination principalement par voie rénale 6

7 Le choix de la voie dadministration dépend : Du type daction souhaité Action locale Action généralisée ou « systémique » Des circonstances de ladministration Situation durgence (IV) Volume important à administrer Point dadministration particulier (intrathécale) Nature ou composition particulière du médicament (solution huileuse, microcristaux) Commodité dadministration (pour le patient et pour le personnel soignant) Processus délimination des médicaments Introduction Les diff é rentes voies d administration 7

8 La voie orale ou per os : la + simple facilement acceptée par le malade la + économique Ne convient pas si le patient ne peut pas avaler et pour les substances qui ont un goût ou une odeur désagréable qui sont détruites par sucs digestifs, qui sont irritantes ou toxiques pour le tube digestif 8

9 Introduction Les diff é rentes voies d administration La voie intra-veineuse (veine périphérique ou centrale) Consiste à amener directement le médicament dans le sang pas de phase dabsorption !! Avantages : Effet quasi-immédiat de la substance administrée (important dans les cas durgences) et contrôlable VOIE DURGENCE Permet des apports prolongés (perfusion) Inconvénients : Reste dangereuse car le médicament arrive très vite vers les centres nerveux et le cœur Possibilité de réactions fébriles dues à des substances pyrogènes Possibilité de transmission de virus (VIH, hépatites) Nécessite respect stérilité et compatibilité physico-chimique 9

10 Précautions particulières pour la voie I.V On ninjecte jamais : De lair Une solution huileuse, une solution trop chaude, une suspension de cristaux, une solution présentant un trouble ou un précipité Une substance toxique pour le cœur (quinidine, sels de potassium) sauf précautions spéciales Une solution hémolysante ou coagulant les protéines Une substance pouvant déclencher un choc Introduction Les diff é rentes voies d administration 10

11 Précautions particulières pour la voie I.V Un médicament administré par voie I.V doit être : Strictement préparé pour cela Convenablement dosé Stérile, limpide Neutre ou à pH et molarité identiques ou très proches de ceux du plasma sauf exceptions Le moins irritant possible pour lendothélium veineux Introduction Les diff é rentes voies d administration 11

12 Introduction Les diff é rentes voies d administration La voie sous-cutanée Utilisée pour injecter des quantités limitées de médicament, en solution isotonique, aqueuse, neutre, non irritante La résorption des solutions aqueuses administrés va comporter une phase de diffusion de la SA vers les vaisseaux sanguins puis elle va traverse la paroi du vaisseau sanguin pour venir dans la circulation générale Les facteurs de résorption vont être : La solubilité de la SA La vascularisation du lieu dinjection Utilisée pour des préparations à libération prolongée implants 12

13 Introduction Les diff é rentes voies d administration La voie intra-musculaire : Le plus souvent dans le quadrant supéro-externe de la fesse Avantages Le muscle étant plus vascularisé, la résorption sera plus rapide (> SC mais

14 Introduction Les diff é rentes voies d administration La voie rectale : Pas dinteraction avec les enzymes digestives Veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis tronc porte La résorption est généralement inconstante La voie sub-linguale Forte vascularisation ce qui permet une résorption rapide Veines linguales et maxillaires internes puis veine jugulaire externe et la veine cave supérieure 14

15 Introduction Les diff é rentes voies d administration La voie cutanée ou trans-dermique: La SA doit être liposoluble pour traverser la barrière cutanée La peau doit être parfaitement saine : ! Brûlure, eczéma Avantages Résorption constante et régulière Bonne disponibilité (pas de dégradation dans le tube digestif et pas de métabolisation hépatique) Durée daction régulière et prolongée (tout en réduisant la multiplication des prises du médicament) Arrêt immédiat de ladministration du médicament en retirant le dispositif 15

16 La voie inhalée Résorption intense des substances à létat gazeux, volatiles ou micronisé dépend de la taille des particules, débits sanguins, états physiopathologiques Les voies nasales (sprays) ou oculaires (collyres) : effet local recherché le + souvent, mais risque de passage systémique ! Ex : β bloquants ophtalmiques desmopressine MINIRIN spray action centrale Dans un organe ou in situ : intra-thécale, intra-cardiaque… Introduction Les diff é rentes voies d administration 16

17 Introduction La phase pharmacocin é tique Les paramètres pharmacocinétiques Ensemble des paramètres de quantité et de vitesse qui décrivent lévolution du médicament dans lorganisme, notamment en terme dabsorption, de distribution, de métabolisme et d élimination dun médicament Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies dadministration et dadapter les posologies Amélioration de lefficacité thérapeutique et de la réduction des effets toxiques 17

18 Introduction La phase pharmacocin é tique Intérêts de la pharmacocinétique Industriel Conception et optimisation du médicament (recherche) Dossier pharmaceutique (AMM) Clinique Sécurité et efficacité de la conduite thérapeutique individuelle: choix de la dose qui permettra dobtenir un bénéfice thérapeutique avec un minimum deffets indésirables Influence physiopathologie Interactions médicamenteuses Adaptation posologique – suivi thérapeutique 18

19 Introduction La phase pharmacodynamique Etude des effets biochimiques et physiologiques des SA et de leurs mécanismes daction Diffusion de la SA au niveau du site daction dans lorgane cible Combinaison avec un récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire Réponse pharmacodynamique Dépend de : Variabilité individuelle Facteurs physiologiques Facteurs pathologiques Association de médicaments 19

20 Objectifs : D é crire les principaux facteurs qui influencent l absorption des m é dicaments D é crire les m é canismes de transport à travers les membranes D é finir l effet de premier passage h é patique et le cycle ent é ro- h é patique D é finir la biodisponibilit é absolue et relative 20

21 Modalit é s de l absorption digestive Sauf pour la voie IV, labsorption constitue la première étape du devenir du médicament dans lorganisme Elle dépend De la forme pharmaceutique (délitement, solubilisation) Des caractéristiques physico-chimiques du médicament Des caractéristiques physiopathologiques 21

22 Modalit é s de l absorption digestive Caractéristiques physico-chimiques du médicament La lipophilie : un médicament doit avoir une certaine hydrosolubilité car le contenu du tube digestif est essentiellement aqueux et une certaine liposolubilité pour pouvoir traverser les membranes lipidiques Le degré dionisation qui conditionne la lipophilie : composé ionisé hydrophile non ionisé lipophile La proportion de f. ionisées et non ionisées dépend du pH du milieu La taille des molécules : la diffusion des molécules est dautant plus grande que la taille des molécules est plus faible Le degré dhydratation et de salification de la SA : bonne solubilisation Une espèce non ionisée et lipophile passe + facilement les membranes (coefficient de partage Ks élevé) 22

23 Modalit é s de l absorption digestive Caractéristiques physio-pathologiques La vidange gastrique et la mobilité intestinale (accéleration du transit par laxatifs diminution de labsorption) La surface et le temps de contact membrane – SA La vascularisation et le débit sanguin au site dabsorption Les interactions avec lalimentation (laitage et tétracyclines : complexe insoluble) Les interactions médicamenteuses (ex : pansements digestifs tel que Gaviscon®, les antiacides modifiant le pH, les résines échangeuses dions : colestyramine QUESTRAN®) Les pathologies digestives : malabsorption, insuffisance hépatique 23

24 Modalit é s de l absorption digestive 24

25 M é canismes de transport à travers les membranes Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale Ex : lépithélium digestif lors dune administration orale 2 mécanismes importants : La diffusion passive Le transport actif 25

26 M é canismes de transport à travers les membranes La diffusion passive (cas le + fréquent) Diffusion de la substance dans le sens du gradient de concentration Conduit à un état déquilibre entre les 2 milieux de part et dautre de la membrane Obéit à la loi de Fick diffusion directement proportionnelle au gradient de concentration 26

27 M é canismes de transport à travers les membranes Le transport actif Intervention dun transporteur (composant membranaire) spécifique dun médicament Transfert contre un gradient de [] Nécessite un apport dénergie (ATP) Mécanisme saturable Compétition avec dautres substrats 27

28 L effet de premier passage h é patique Définition Il sagit dune perte dune quantité de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu denzymes Il sagit en majeure partie du foie (mais on peut parler deffet pulmonaire ou digestif) Concerne la majorité des médicaments administrés per os 28

29 L effet de premier passage h é patique 29

30 L effet de premier passage h é patique Conséquences Diminution de la concentration circulante en médicament Diminution de lefficacité thérapeutique Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation) Augmentation de leffet thérapeutique Cas particulier des « prodrogues » Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation 30

31 L effet de premier passage h é patique Intra artérielle : évite tout effet de premier passage IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important !) 31

32 L effet de premier passage h é patique Il sagit dun phénomène saturable !! Donc modulable en saturant les réactions enzymatiques : Par augmentation de la dose administrée Par compétition provoquée 32

33 L effet de premier passage h é patique 33

34 L effet de premier passage h é patique Estimation de leffet de 1 er passage hépatique Estimé par le coefficient dextraction : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale Coefficient dextraction hépatique EH EH = Clairance hépatique Débit sanguin hépatique Clairance : capacité de lorganisme à épurer une substance Débit saguin hépatique 1200mL/min Médicaments à coefficient dextraction élevé (EH > 0.7) : propranolol, lidocaïne effet de 1 er passage hépatique important Médicaments à coefficient dextraction faible (EH < 0.3) : phénobarbital, théophylline pas de captage hépatique 34

35 Le cycle ent é ro-h é patique Excrétion dans la bile de certains médicaments (ex : rifampicine) concerne les médicaments polaires et les médicaments conjugués Médicament conjugué : conjugaison dun groupement chimique du médicament avec une molécule endogène (acide glucuronique, sulfate, acétyl…) complexe + polaire, + soluble élimination facilitée Intestin Foie Vésicule biliaire Circulation générale M M [] plasmatique temps réabsorption 35

36 La biodisponibilit é F Définition Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle latteint Trois paramètres principaux reflétant la vitesse dabsorption : - La concentration maximale Cmax - Tmax : temps pour atteindre Cmax - La surface sous la courbe SSC (AUC = Aera Under the Curve) Phase dabsorption Phase délimination Conditionnent le délai daction 36

37 La biodisponibilit é F 37

38 La biodisponibilit é F : aspect quantitatif La biodisponibilité ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence On distingue ainsi : La biodisponibilité absolue La biodisponibilité relative 38

39 La biodisponibilit é F : aspect quantitatif Biodisponibilité absolue Par définition, après injection IV, la biodisponibilité dun médicament est égale à 100% puisque la totalité de la dose est injectée dans la circulation la voie IV est la voie de référence F = SSC (voie orale ou autre) SSC de référence (voie IV) Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans la circulation générale Par définition F est compris entre 0 et 1 39

40 La biodisponibilit é F : aspect quantitatif Biodisponibilité relative La forme de référence est administrée par une autre voie que la voie IV Cette forme de référence peut être administrée ou non par la même voie que la forme à tester Permet de comparer des formes pharmaceutiques F relative = SSC de la forme à tester SSC forme de référence Par définition F est compris entre 0 et 1 40

41 La biodisponibilit é F : aspect quantitatif Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité, cest-à-dire lorsque leurs vitesses dabsorption et les quantités absorbées sont identiques, ce sont des formes dites bioéquivalentes cest le cas des génériques 41

42 Int é rêts de la biodisponibilit é : La biodisponibilité absolue est déterminée lors de létude dun nouveau médicament. La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement dexcipient...) et avant commercialisation dun médicament générique Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité. En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir dun captage hépatique au 1 er passage mais au final aboutir à un métabolite pharmacologiquement actif (ex des prodrogues) 42

43 Objectifs : D é crire les facteurs qui influencent la distribution des m é dicaments D é crire les facteurs influen ç ant la liaison aux prot é ines plasmatiques D é finir les facteurs influen ç ant la diffusion tissulaire D é finir le volume de distribution apparent 43

44 La fixation aux prot é ines plasmatiques Une fois absorbé, la SA doit se répartir dans lorganisme pour atteindre son ou ses sites daction Le transport de ces SA vers leurs sites daction est généralement effectué via le sang Dans le sang, ces substances peuvent être sous deux formes : Libre : dissoutes dans le plasma Liée : fixées de façon réversible aux protéines plasmatiques formant un complexe protéine plasmatique – médicament - Seule la forme libre du médicament est active car diffusion vers lorgane ou le tissu cible - La forme liée = forme de stockage ou de transport 44

45 Mais au fur et à mesure que le médicament pénètre dans les tissus, d'autres fractions vont se détacher des protéines pour maintenir le taux de médicament libre 45

46 La fixation aux prot é ines plasmatiques Caractérisée par : Laffinité entre le médicament fixé et la protéine Le nombre de sites de fixation (situés à la surface de la protéine) La nature des protéines fixatrices 46

47 La fixation aux prot é ines plasmatiques Nature des protéines fixatrices Albumine Représente 50 à 68 % des protéines du plasma Fixe préférentiellement les médicaments à caractère acide faible Ex : acide valproïque, warfarine Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG) Ex : orosomucoïde Gammaglobulines lipoprotéines Fixent préférentiellement les médicaments à caractère basique faible Ex : propranolol, diltiazem, rifampicine 47

48 La fixation aux prot é ines plasmatiques Expression de la fixation protéique Pourcentage de fixation f = médicament fixé x 100 médicament total Fraction libre fu = f 48

49 La fixation aux prot é ines plasmatiques Classification médicaments fortement fixés : f >90% : érythromycine, warfarine médicaments moyennement fixés : f de 30% à 90% : aspirine médicaments fortement fixés : f< 30 % : morphine, paracétamol 49

50 La fixation aux prot é ines plasmatiques Facteurs influençant la fixation protéique Modification de la protéine (quantité, structure) Etats physiologiques Âge : diminution de la concentration en albumine Grossesse : diminution de la concentration en albumine Etats pathologiques : insuffisance rénale diminution de la fixation à lalbumine Dénutrition, grands brûlés, cirrhose Interactions médicamenteuses : si 2 médicaments ayant une affinité pour les mêmes protéines sont administrés en même temps, les concentrations libres dun des deux seront augmentées Ex : AINS + AVK : effet ulcérogène AINS + sulfamides hypoglycéminats : hypoglycémie brutale 50

51 La fixation aux prot é ines plasmatiques En pratique, la fixation protéique nest à considérer que si elle est élevée (>90%) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace) Figure 1. 51

52 La diffusion tissulaire Cest le processus de répartition du médicament dans lensemble des tissus Ces tissus peuvent être les sites daction du médicament, des sites non souhaités responsables deffets indésirables, ou encore des sites neutres nayant aucune conséquence clinique Pour diffuser, les médicaments doivent passer les membranes tissulaires (essentiellement par diffusion passive) 52

53 La diffusion tissulaire Sources de variabilité Caractéristiques physico-chimiques des molécules : taille, lipophilie Fixation aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre diffuse vers les tissus Irrigation des organes : la vitesse de distribution dans les tissus dépend du débit sanguin locorégional Organes bien perfusés : foie, cerveau, rein, coeur, poumon Organes ou tissus peu perfusés : peau, os, tissu adipeux Caractéristiques des tissus Caractère hydrophile ou lipophile Affinité du médicament pour les protéines tissulaires quantités stockées Taille des tissus conditionnant les quantités de médicaments fixées pour chaque organe Cas particuliers de la barrière hémato-encéphalique (BHE), placenta 53

54 La diffusion tissulaire Cas particuliers : le cerveau Protégé par la barrière hémato-encéphalique La diffusion passive est limitée pour les substances hydrophiles Franchissement de la BHE fait appel à des mécanismes de transports actifs, donc saturables 54

55 La diffusion tissulaire Cas particuliers : le placenta Barrière naturelle relativement peu sélective Laisse passer la plupart des substances par simple diffusion Considérer que tout médicament administré à la mère est susceptible datteindre le foetus 55

56 La diffusion tissulaire Cas particuliers : le lait maternel Quasiment aucune barrière physiologique Passage facile de nombreuses substances aux mêmes concentrations que celle du plasma maternel Ex : Caféine, morphine, aspirine, nicotine, benzodiazépines Toujours regarder sur un document de référence (Vidal) 56

57 La diffusion tissulaire Pour résumer, une substance médicamenteuse est dautant mieux distribuée quelle présente : Une faible fixation aux protéines plasmatiques, Une forte affinité pour les protéines tissulaires Une liposolubilité importante La distribution est dautant plus rapide quelle concerne des organes ou tissus bien perfusés 57

58 Le volume de distribution Définition Il permet de quantifier la répartition du médicament dans lorganisme Défini comme le rapport de la quantité de médicament présente dans lorganisme à un instant t et la concentration plasmatique à t Exprimé en Litre ou Litre/kg de poids corporel 58

59 Le volume de distribution Vd Il sagit dun volume théorique dans lequel le médicament devrait se distribuer pour être à la même concentration que celle du plasma Il nest pas rare que sa valeur dépasse largement le poids corporel des individus (40 L deau) Pas de signification physiologique ! Quand Vd élevé, le médicament est fortement fixé au niveau tissulaire et la concentration plasmatique est faible et inversement MEDICAMENTVd (L/kg) clofibrate0.08 propranolol4 digoxine10 halopéridol25 Diffusion tissulaire faible Diffusion tissulaire élevée 59

60 Le volume de distribution Une des conséquences cliniques de ce paramètre pharmacocinétique est quen cas dintoxication par surdosage, il sera vain dentreprendre une épuration extra-rénale pour toutes les molécules à grand volume de distribution (toxique fortement fixé aux tissus cibles) 60

61 Le volume de distribution Facteurs qui modifient le Vd Etats physiologiques Âge (nouveaux nés : moindre liaison ; personnes âgées : hypoalbuminémie) Grossesse et brûlés ( Vd) Obésité (moindre distribution des molécules polaires) Etats pathologiques Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) Insuffisance rénale ( baisse capacité fixation, hypoalbuminémie) Autres (syndromes inflammatoires aigüs…) 61

62 Exercices d application Exercice 1 On veut amener la concentration plasmatique dun médicament X à 1 mg/L pour un patient de 80 kg Le volume de distribution est de 15 L/kg Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient ? 62

63 Exercices d application Correction Exercice 1 Vd = Q quantité de médicament à t C concentration plasmatique à t Q = Vd x C = 15 x 80 = 1200 Litres et C = 1 mg/L Q = 1200 mg 63

64 Exercices d application Exercice 2 Le pourcentage de fixation de lacénocoumarol (anticoagulant) est de 97 % Lassociation de lacénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97 % à 91 % Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez 64

65 Exercices d application Correction Exercice 2 Le pourcentage de liaison aux proteines plasmatiques est de 97 % fu = 3% fraction libre=fraction active Diminution de ce pourcentage de 97 % à 91% fu = 9% Association au médicament M Triple la quantité de médicament actif Risque de surdosage (apparition deffets indésirables : hémorragies) Déplacement du médicament de sa liaison aux protéines plasmatiques ! Pour les médicaments fortement liées aux protéines plasmatiques tels que les AVK VIDAL : association déconseillée acénocoumarol/acide acétyl salicylique > 3g 65

66 Objectifs : D é crire les diff é rentes r é actions de biotransformation des m é dicaments D é crire les facteurs de variation du m é tabolisme 66

67 Biotransformations Définitions Le terme biotransformation désigne les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans lorganisme pour donner naissance à des métabolites Les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites 67

68 Biotransformations Définitions Métabolite = substance métabolisée ou biotransformée (nouvelle substance) Soit cette nouvelle molécule est inactive Soit cette nouvelle molécule est active (et recherchée) Soit cette nouvelle molécule est toxique 68

69 Inactivation de la substance: Cest le cas le plus fréquent Une grande partie des médicaments ou des substances toxiques ingérées subissent ce phénomène pour être éliminées. Biotransformations 69

70 Activation de la substance: Phénomène beaucoup moins fréquent naturellement il est souvent recherché en médecine humaine. On administre un produit inactif ou peu actif qui est transformé en un produit plus actif : il sagit dune « prodrogue » - phénacétine paracétamol - codéine morphine Biotransformations 70

71 Création de métabolites toxiques: Phénomène beaucoup moins fréquent Production +/- importante selon les individus Responsables dune part des effets indésirables de certains médicaments. - Isoniazide acétylhydrazine (hépatotoxique) - paracétamol N-acétyl-p-bezoquinone imine (hépatotoxique) Biotransformations 71

72 Biotransformations Objectif Rendre hydrosolubles des molécules lipophiles afin den favoriser lélimination de lorganisme : en effet, les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases dabsorption et de distribution, mais à linverse leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale (urines) Elles seront alors soit excrétées directement par voie biliaire, soit biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire Tous les médicaments ne subissent pas de biotransformations : on dit quils sont éliminés de lorganisme sous forme inchangée (voie rénale cf chapitre élimination) 72

73 On distingue deux types de biotransformations : Réactions de phase I : oxydation, réduction, hydrolyse création ou modification dun groupement fonctionnel Réactions de phase II : conjugaison (acide glucuronique, acétyl…) Le médicament se lie à une molécule endogène Biotransformations Ces réactions peuvent être indépendantes ou couplées Si elles sont couplées, la phase de fonctionnalisation est la 1èrephase de métabolisme Les métabolites obtenus subiront dans un 2ème temps une réaction de conjugaison 73

74 74

75 Mécanisme daction: Lorgane principal de cette métabolisation est le FOIE, mais dautres peuvent être impliqués (poumons, intestin, muscle…). Ce sont généralement des enzymes présents dans ces organes qui sont à lorigine de la réaction. Biotransformations 75

76 Mécanisme daction: Les enzymes les plus impliqués sont les cytochromes(Phase I) Un ensemble de cytochromes dit « P450 » métabolise la très grande majorité des médicaments absorbés (90%) Biotransformations Plusieurs centaines de protéines - 4 familles1 à sous-famillesA à F - 20 groupes - allèle variant* un numéro 76

77 Biotransformations 77

78 Rôle des cytochromes P450 Biotransformation de substrats endogènes Cholestérol Vitamines Hormones stéroïdiennes Acides biliaires Biotransformation de médicaments (réaction de phase I) Biotransformations CYP 3A4 métabolise 50% des médicaments Cytochromes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments 78

79 Cytochrome P450: Certains médicaments ou substances peuvent avoir un effet particulier sur ces enzymes. - Soit ils sont « inducteurs enzymatiques » - Soit ils sont « inhibiteurs enzymatiques » Biotransformations 79

80 Cytochrome P450: Inducteurs enzymatiques: « Augmentent lactivité du système enzymatique. » => Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est augmenté: Augmentation de la vitesse de biotransformation Elimination plus rapide = risque dinefficacité Augmentation de la toxicité si métabolite toxique Biotransformations 80

81 Inducteurs enzymatiques: - Antiépileptiques : Carbamazépine (Tégrétol ® ) Phénobarbital - Aniti-infectieux : Rifampicine Efavirenz (Sustiva ® ) - Millepertuis (Procalmil ® …) - tabac, alcool Biotransformations 81

82 Lexemple le plus connu est celui de la warfarine (anticoagulant oral) son métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la carbamazépine (anti-convulsivant)et la rifampicine (antituberculeux) Afin de maintenir leffet anticoagulant, il faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à un risque hémorragique à larrêt de linduction si on ne corrige pas les doses dAVK Biotransformations 82

83 Inhibiteurs enzymatiques: « Limitent lactivité du système enzymatique » => Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est diminué: - Diminution de lélimination risque de surdosage - Diminution de lactivation Risque dinefficacité Biotransformations 83

84 Inhibiteurs enzymatiques: (bcp plus nombreux que les inhibiteurs) - Anitibiotiques : érythromycine, josamycine, isoniazide - Inhibiteurs de la sécrétion gastrique : Cimétidine (Tagamet ® ) ; oméprazole (MOPRAL ®) - Antifongiques : Miconazole (Daktarin ® ) Kétoconazole (Nizoral ®) - Anti-rétroviraux : Ritonavir (Norvir ® ) - Jus de pamplemousse Biotransformations 84

85 Exemples Les macrolides (sauf la spiramycine) et les antifongiques imidazolés inhibent le métabolisme du tacrolimus et augmente sa néphrotoxicité. Les antifongiques imidazolés associés au cisapride provoquent des troubles du rythme avec des torsades de pointe. Biotransformations 85

86 Cytochrome P450: Inhibiteurs enzymatiques: - En pratique ne pas retenir toute une liste… Concerne des centaines de médicaments ! => Mais rester attentif si lintroduction dun médicament déséquilibre un patient chronique jusque la traité avec succès. Se référer alors à un ouvrage de référence. Biotransformations 86

87 Biotransformations Facteurs de variation du métabolisme Facteurs physiologiques Âge : immaturité enzymatique chez le nouveau-né et diminution activité métabolique chez le sujet âgé Sexe : activité CYP3 A4 plus importante chez la femme Facteurs pathologiques Pathologies hépatiques : IHC réduire les posologies Facteurs environnementaux Alcool, tabac, alimentation (jus de pamplemousse) Médicaments (inducteurs et inhibiteurs enzymatiques) Facteurs génétiques Métaboliseur lent : accumulation du médicament Métaboliseur rapide : inefficacité thérapeutique ou de la toxicité dun métabolite 87

88 Objectifs : D é crire les diff é rentes voies d é limination des m é dicaments D é crire la clairance r é nale et h é patique D é crire les facteurs de variation de l é limination des m é dicaments D é crire la notion de demi-vie 88

89 Généralités Elimination = étape clé Sans élimination accumulation toxicité Les différentes voies délimination Élimination hépatique Élimination rénale Autres voies dexcrétion Pulmonaire (principalement pour les produits volatils) Salivaire Lactée Larmes 89

90 Lélimination hépatique Le foie participe également à lexcrétion des médicaments Par métabolisation : métabolite plus hydrophile puis élimination rénale Par le biais du système biliaire Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale Élimination fécale Réabsorption Cycle entéro-hépatique Elimination plus lente Peu diminuée en cas dinsuffisance rénale [] plasmatique temps réabsorption 90

91 Principale voie dexcrétion des médicaments Le néphron = unité élémentaire du rein agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire Ces processus sont souvent régulés par réabsorption tubulaire Lélimination rénale 91

92 Lélimination rénale La filtration glomérulaire Mécanisme passif de simple filtration à travers la membrane glomérulaire Formation de lurine primitive (volume filtré/minute 140 mL) Ne concerne que la fraction libre des médicaments La fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de lélimination urinaire par filtration glomérulaire Explique labsence de protéines dans lurine ! 92

93 Lélimination rénale La sécrétion tubulaire Cest le processus permettant lapparition de constituants non filtrés dans lurine définitive Mécanisme actif faisant appel à des transporteurs avec les possibilités de saturation et de compétition Concerne les formes ionisées hydrosolubles des médicaments Dépend donc des propriétés physicochimiques du médicament et du pH du milieu (ici le plasma) Favorise lélimination de la fraction liée du médicament aux protéines plasmatiques Au fur et à mesure que la forme libre est sécrétée, il y a dissociation du complexe médicament – protéine et élimination du médicament 93

94 Lélimination rénale La réabsorption tubulaire Processus par lequel des constituants filtrés disparaissent de lurine définitive Le volume de lurine est réduit de façon très importante puisque 85% de leau est réabsorbée concentration des urines Par mécanisme actif (Na, K) ou par diffusion passive (pH urinaire) 94

95 En cas dindex thérapeutique étroit, il est important de sassurer de labsence dune insuffisance rénale lorsque lélimination de la substance est principalement rénale On préférera des médicaments équivalents - à élimination biliaire chez les insuffisants rénaux - à élimination rénale chez les insuffisants hépatiques afin de contrôler au mieux des potentiels phénomènes daccumulation Lélimination rénale 95

96 Définition : Capacité dun organe à éliminer une substance Lépuration dun médicament par lorganisme est rarement le fait dun seul et unique organe clairance totale : volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps Exprimée en mL/min Plus la clairance est élevé, plus les capacités délimination du médicament par lorganisme sont importante La notion de clairance 96

97 Clairance totale Somme des clairances de chaque organe susceptible dintervenir dans lélimination du médicament Clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire etc Par voie I.V Cl = dose SSC Par voie orale Cl = F x dose SSC Tenir compte de la fraction qui atteint réellement la circulation La notion de clairance 97

98 Clairance rénale Cl R = U x V P Concentration du médicament dans lurine Débit urinaire Concentration du médicament dans le plasma La notion de clairance 98 Valeurs normales : 130 mL/min

99 Facteurs de variation de la clairance rénale Etats physiologiques : âge Etats pathologiques : insuffisance rénale Conséquences : Risque daccumulation du médicament Concerne surtout les médicaments à élimination rénale prédominante adaptation posologique La notion de clairance 99

100 Clairance h é patique Cl H = d é bit sanguin h é patique x coefficient d extraction h é patique Facteurs de variations Etats physiologiques : âge Etats pathologiques : Insuffisance h é patique, r é nale, cardiaque (diminution des d é bits sanguins h é patiques) Interactions m é dicamenteuses Inducteurs : augmentation Cl H Inhibiteurs : diminution Cl H La notion de clairance 100

101 Phénomène relativement courant (3M en France) conséquences cardiaques et métaboliques Liée à : Diminution de la fixation aux protéines plasmatiques hypoalbuminémie, modification structure des protéines Diminution filtration glomérulaire Diminution élimination urinaire Linsuffisance rénale 101

102 N é cessit é d adaptation des posologies pour les m é dicaments à é limination r é nale Deux options possibles : Diminuer la dose en conservant le rythme d administration Augmenter l intervalle d administration de la même dose Linsuffisance rénale 102

103 Pour estimer la fonction rénale, on mesure la clairance dune substance qui nest excrétée que par le rein: la créatinine La clairance de la créatinine est « estimée » avec la formule de cockroft: Cl = F * ((140-âge) x poids en kg)/créatininémie F= 1.25 pour un homme 1.04 pour une femme Valable en dessous de 80 ans et si patient non obèse Linsuffisance rénale 103

104 Formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease) DFG = x créatininémie (mg/dL) x Âge x (1.212 si race noire) x (0.742 si sexe féminin) Le poids nintervient pas ! Pour convertir la créatinine plasmatique de µmol/L en mg/dL, diviser par 88 Linsuffisance rénale 104

105 Classement IR en fonction de la clairance de la créatinine: - IR débutante :Cl = 60 à 90 ml/min - IR modérée :Cl = 30 à 60 ml/min - IR sévère :Cl = 10 à 30 ml/min - IR terminale :Cl < 10 ml/min (prfs 15) Linsuffisance rénale 105

106 Ces résultats sont très important pour ladaptation des traitements en cours. Or les médicaments commercialisés sont fabriqués sur le principe que le patient aura une fonction rénale normale se référer à un ouvrage de référence Linsuffisance rénale 106

107 Ex: la dose normale recommandée de ramipril en monothérapie pour le traitement de lhypertention est de 2.5mg/j Si Clcréatinine < 30ml/min 1.25mg/j maximum Linsuffisance rénale 107

108 Exercice On réalise sur 24 h une clairance de la créatinine pour un patient. On donne : Volume durine en 24 h = 1,135 L Créatinine plasmatique = 80 μmol/L Créatinine urinaire = 13,2 mmol/L Calculer la clairance de la créatinine 108

109 Cl R = U x V P Concentration du médicament dans lurine Débit urinaire Concentration du médicament dans le plasma Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 µmol/L Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 x mol/L Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 x mmol/L Cl créatinine = 187,3 L/24h = 187,3 x 10 3 mL/24h = 187,3 x 10 3 mL/24 x 60 min Cl créatinine = 130 mL/min 109

110 « Temps nécessaire pour passer dune concentration plasmatique à sa moitié » Notion courante utilisée pour exprimer lélimination dun médicament de lorganisme La demie-vie 110

111 Cette notion à plusieurs applications pratiques: Sert à déterminer le rythme de prise Les laboratoires lutilisent pour calculer la dose de chaque médicament ainsi que le délais entre 2 prises La demie-vie 111

112 Prises trop éloignées: La dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante La demie-vie 112

113 Prises trop rapprochées: La dose précédente nest pas totalement éliminée, la nouvelle dose sajoute au reste La demie-vie 113

114 Cette notion à plusieurs applications pratique: Permet destimer le temps mis pour atteindre un plateau déquilibre lors de ladministration répétée de dose Plateau Equilibre = 5 demi vies La demie-vie 114

115 La quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises Administration orale chronique La demie-vie 115

116 En pratique cela peut être important pour évaluer limpact dun changement de schéma thérapeutique sur létat du patient. Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion dun antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à lobtention du plateau. La demie-vie 116

117 Cette notion à plusieurs applications pratique: Permet destimer le temps nécessaire à lélimination complète dune substance après arrêt des administrations. Par exemple lorsque lon veut passer dun médicament à un autre et quil est impossible de les administrer en même temps (relai statine – fibrate…) La demie-vie 117

118 Cette notion à plusieurs applications pratique: 1 T1/2 = 50% du médicament est éliminé 2 T1/2 = 75% 3 T1/2 = 87% 4 T1/2 = 94% 5 T1/2 = 97% 6 T1/2 = 98% 7 T1/2 = 99% => Elimination complète = 7 demi-vies La demie-vie 118

119 T 1/2 = 0,693 x Vd Cl Exemples de demi vie: - Digoxine = 36 heures - Paracétamol = 2 heures - Amoxicilline = 1 heure La demie-vie 119

120 Dose de charge (bolus) 5 demie-vies pour obtenir le plateau (Céquilibre) peut être long nécessité dune dose de charge Permet datteindre plus rapidement la concentration cible La quantité de médicament administré est + importante Dc = C à léquilibre (plateau) x Vd F 120

121 Dose dentretien (perfusion) Administration continue pendant un temps défini Permet un maintien de létat déquilibre ou de la concentration cible choisie Etat déquilibre = équilibre entre la vitesse de perfusion et la vitesse délimination De = Céq x Cl T x intervalle entre 2 administrations F 121

122 Exemples QCM Le plateau de concentration plasmatique d'un médicament est atteint, lors d'une administration répétée et régulière, au bout d'un temps correspondant : - A 1 T½ (demi-vie) - B 2 T½ - C 5 T½ - D 10 T½ - E 50 T½ 122

123 Exemples QCM Un médicament est administré par voie intraveineuse en bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de distribution de ce médicament est : A 25 litres B 200 litres C 8 litres D 125 litres E 5 litres 123

124 Exemples QCM Un médicament est administré par voie intraveineuse en bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de distribution de ce médicament est : A 25 litres B 200 litres C 8 litres Vd = 40mg / 5 mg/L = 8L D 125 litres E 5 litres 124


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