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PHARMACOCINETIQUE et METABOLISME des MEDICAMENTS D. LETELLIER 10/2011 Pharmacien / Hôpital Manchester.

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1 PHARMACOCINETIQUE et METABOLISME des MEDICAMENTS D. LETELLIER 10/2011 Pharmacien / Hôpital Manchester

2 SOMMAIRE n Introduction / généralités –Définitions n Les voies dadministration n Les différentes étapes –Phase biopharmaceutique –Pharmacocinétique Définition Les 4 phases

3 SOMMAIRE –Absorption –Distribution –Métabolisme –Elimination Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments Modèle pharmacocinétique –Les paramètres cinétiques –Utilisation pratique

4 INTRODUCTION / GENERALITES

5 Définitions Pharmacologie = science des médicaments Médicament = principe actif + excipient(s) n Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans lorganisme n Pharmacodynamie : étude des actions du médicament n Pharmacovigilance : détection et prévention des effets indésirables

6 Ladministration par une voie dadministration dune dose unique ou de doses répétées d1 PA contenu dans une forme pharmaceutique a pour but dobtenir un effet pharmacothérapeutique chez un malade

7 Entre le moment de ladministration du PA et celui de lobtention de leffet, le PA doit franchir plusieurs étapes groupées en 3 phases : –Phase biopharmaceutique –Phase pharmacocinétique –Phase pharmacodynamique

8 PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules Dissolution PA en solution Ex solution injectable Absorption PA dans le sang PA éliminé PA dans les tissus Récepteur Réponse Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique Distribution Elimination

9 LES VOIES D ADMINISTRATION

10 Voie orale = per os –administration du Mdt par la bouche –Le mdt après son passage dans lestomac atteint lintestin où se situent les zones de résorption

11 Voies parentérales –Administration du mdt par effraction à travers la peau. Administration par Injection – utilisation daiguille + seringue ou cathéter –En fonction du site dinjection, on parle : Voie intradermique (ID) : sous la surface de la peau Voie sous-cutanée (SC) : sous la peau Voie intramusculaire (IM) : dans le tissu musculaire profond Voie intraveineuse (IV) : dans les veines –IV Directe (IVD) : injection directement dans la veine plus ou moins rapidement – IVD lente ou IVD flash dite en bolus –Perfusion IV : utilisée pour ladministration de volumes importants

12 Les voies parentérales relevant dun acte médical –Voie intra-artérielle (IA) : dans une artère –Voie intra-rachidienne (IR) ou intra-thécale : administration dans lespace sous-arachnoïdien où circule le liquide céphalorachidien (LCR) –Voie intra-cardiaque –Voie intra-articulaire –Voie épidurale ou péridurale : dans lespace épidural qui se situe entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien

13 Voie transmuqueuse –Administration du mdt sur ou au travers dune muqueuse –Action locale ou générale Voie sublinguale : sur la muqueuse qui se situe sous la langue. Action générale, rapide Voie rectale : dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisée. Action générale ou locale Voie vaginale : locale Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif – action locale Voie oculaire : locale Voie pulmonaire : administration par voie respiratoire daérosols – administration possible de gaz anesthésiques ou d anesthésiques volatils

14 Voie cutanée –Application des médicaments sur la peau –Action locale ou générale (on parle alors de voie percutanée) –La peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et favoriser lapparition deffets indésirables

15 foie poumon sous-cutanée intra-musculaire transdermique v. porte système cave inhalation tube digestif per os rectale v. hémorroïdale inférieure intra- veineuse sub- linguale différentes voies dadministration des médicaments aorteaorte cœur poumon

16 LES DIFFERENTES ETAPES

17 PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules Dissolution PA en solution Ex solution injectable Absorption PA dans le sang PA éliminé PA dans les tissus Récepteur Réponse Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique Distribution Elimination

18 1. Phase Biopharmaceutique n Cest létude de la mise à disposition de lorganisme du PA à partir du médicament n Deux étapes : – la libération –La dissolution

19 Libération : –1ère étape de la mise à disposition du PA après ladministration extravasculaire dune forme pharmaceutique solide –Elle peut se faire : Rapidement dans le cas dune forme pharmaceutique à libération rapide Lentement dans le cas dune forme à libération prolongée

20 Dissolution : –Pour pouvoir traverser les membranes, le PA doit être à l état de molécules dissoutes –La vitesse de dissolution dépend des caractéristiques du PA et aussi du site de labsorption

21 2. PHARMACOCINETIQUE A. Définitions n Étudie le sort du médicament dans lorganisme, depuis son administration jusquà son élimination n Permet de choisir la voie d administration et d adapter la posologie n Permet détablir des règles dévolution des concentrations du médicament en fonction du temps n Rôle : lapplication de ces règles à un malade donné de façon à ajuster son traitement en fonction des paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologies associées…)

22 ADME Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination PLASMA TISSUS (compartiment sanguin) (compartiment tissulaire) Stockage Site daction PA-Rec Transformation Métabolites PA-Prot (liaison protéines) M Absorption PA IV PA Elimination Rénale, biliaire, … ACTION Distribution

23 1. Absorption = Résorption n Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu dabsorption n Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine n Cette étape nexiste pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse B. Les Différentes phases

24 Voie orale –Avantages Facile, économique résorption correcte Assez rapide –Inconvénients Effet de 1er passage hépatique (destruction dune partie du médicament par le foie avant son action) Latence entre moment de lingestion et leffet Destruction par les sucs digestifs Irritation du tube digestif Impossible à utiliser si vomissements ou coma Goût désagréable Interférences possibles avec lalimentation, les boissons…

25 Voies parentérales –Avantages : Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel Effet plus rapide Injection au lieu désiré –Inconvénients : Douleur, irritation Risque d infection Réversibilité quasi impossible –Voie IV Injection lente car risque de choc Injecter dans la lumière de la veine car risque dirritation pour lendoveine ; veine périphérique ou centrale NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS HUILEUSES Vérifier labsence de précipité avant linjection –Voie IM : attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux –Voie SC : douloureux –Intrarachidienne, épidurale….: action locale

26 Voies trans-muqueuses –Sublinguale (Perlinguale) : Évite leffet de 1er passage hépatique – Rectale : irritation possible de la muqueuse –Vaginale, nasale, oculaire Voie pulmonaire –Très bonne résorption : gaz et aérosols

27 Facteurs pouvant modifier la résorption –Facteurs physiopathologiques lâge, lactivité physique, la grossesse, la vitesse de vidange gastrique, le pH digestif, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, … –Facteurs exogènes Lalimentation –modification de la vitesse et/ou de lintensité de la résorption. –Attention aux laitages. Médicaments associés des interactions médicamenteuses

28 Facteurs pouvant modifier la résorption Les caractéristiques du médicament Physico-chimiques : pKa Hydro / lipo solubilité Taille et forme de la molécule Forme galénique (sirop, comprimé, gélule…), qui détermine la vitesse de la phase biopharmaceutique

29 EVALUATION DE L ABSORPTION Notion de Biodisponibilité

30 2. Distribution Après labsorption, le PA parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes : –Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA –Forme libre seule responsable de laction pharmacologique Liaison aux protéines plasmatiques PA + Prot PAProt Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globulines) qui le transportent Conséquences : –Meilleure solubilité du médicament –La partie liée nest pas active –Compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison interactions médicamenteuses

31 Diffusion tissulaire La fraction libre du PA diffuse vers les tissus et passe du compartiment plasmatique vers le compartiment tissulaire Le PA peut se fixer au niveau : –de son site daction EFFET DU MDT –du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) risque deffets secondaires à plus ou moins long terme.

32 Facteurs modifiant la diffusion tissulaire Caractéristiques physico-chimiques du PA (lipophilie) Fixation protéique Débit sanguin tissulaire

33 Facteurs modifiant la distribution Volumes liquidiens de lorganisme : âge (Nourrissons, vieillards) Rapport masse maigre / tissu adipeux Etat hémodynamique Modifications des protéines plasmatiques Diminution de la concentration d albumine (grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose) Diminution AAG (grossesse, contraceptifs oraux, Nné, cirrhose) Augmentation AAG (états inflammatoires, affections rhumatologiques, états infectieux sévères)

34 Notion de volume apparent de distribution

35 3.Métabolisme Les transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments –Principe : rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination –Site de métabolisme : foie (+++), poumons, reins –Réactions M M-OH M-O-Conjugué Élimination urinaire ou biliaire Phase I Phase II

36 Notions complémentaires –Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation : de composés actifs (ex : prodrogue) de composés toxiques –Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques : inducteurs enzymatiques : médicaments qui stimulent le métabolisme hépatique dautres médicaments Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs inhibiteurs enzymatiques : médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique dautres médicaments Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs –Le rythme dadministration sera dautant plus important que le métabolisme est rapide –Notion de 1er passage hépatique

37 4. Elimination Glomérule Artériole afférente Artériole efférente Urine définitive 1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers lurine 2) Réabsorption tubulaire de substances de lurine vers le sang 3) Sécrétion finale du plasma vers lurine NEPHRON Rénale si PM<5000

38 Biliaire = gastro-intestinale Pour les substances de haut poids moléculaire = cycle entéro-hépatique Pulmonaire Elimination dans lair expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou lalcool Divers –Lait maternel –Salive –Peau et phanères –larmes

39 Quantification du métabolisme et de l élimination Notion de clairance Notion de demi-vie plasmatique

40 C. Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments Insuffisance cardiaque Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Age

41 D. Modèle pharmacocinétique Les paramètres cinétiques Le modèle pharmacocinétique est une représentation mathématique de la réalité biologique Il permet de réaliser des adaptations posologiques –Demi-vie (T1/2) : intervalle de temps au cours duquel la concentration plasmatique du médicament (C) diminue de moitié (C/2) Co Co/2 C Temps T1/2

42 –Clairance totale : Cl, volume sanguin totalement épuré dun médicament par unité de temps –Volume de distribution : Vd –Biodisponibilité : fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l atteint –T1/2 = 0,693. Vd Cl

43 Utilisation pratique –Lobjectif de la pharmacocinétique = équilibrer lorganisme par rapport au médicament –La cinétique doit surtout être connue pour des administrations chroniques afin : dobtenir une efficacité thérapeutique rapidement de maintenir en permanence une concentration plasmatique active déviter les phénomènes daccumulation –Ces données permettent de déterminer : la dose de médicament à prescrire dévaluer la fréquence des prises Cette fréquence est évaluée de telle sorte quà un instant donné, la quantité de médicament injectée = quantité de médicament éliminée Etat déquilibre ou Steady State

44 n Létat déquilibre est atteint au bout de 5 demi-vies n 99% de la dose sont éliminés en 7 demi-vies Steady state temps Concentration

45 Établissement dun schéma thérapeutique –Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique : clairance, volume de distribution et demi-vie –Détermination de la zone thérapeutique temps Concentration Seuil toxique Seuil thérapeutique zone thérapeutique Cmax Cmin

46 –Établir lintervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans lintervalle thérapeutique Pour définir lintervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et la zone thérapeutique temps Concentration Cmax Cmin

47 –Notion de dose de charge: dose initiale pouvant être administrée lors dun traitement afin davoir demblée une concentration efficace. On parle de BOLUS IV C t Cmax Cmin

48 Merci de votre attention


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