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Cours de Pharmacologie générale Chapitre 2: -Les voies dadministration des médicaments -la biotransformation des médicaments 1 Pr.M SLIMANI.

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1 Cours de Pharmacologie générale Chapitre 2: -Les voies dadministration des médicaments -la biotransformation des médicaments 1 Pr.M SLIMANI

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3 Phénomènes limitant la biodisponibilité pour ladministration par voie orale Métabolisme Intra-intestinal Métabolisme hépatique paroi intestinale foie veine porte non réabsorbé ou détruit, élimination fécale parvient dans le compartiment central 3 Pr.M SLIMANI

4 Trajet d'un m é dicament administr é par voie buccale 4 Pr.M SLIMANI

5 . Voie orale ou per os: Le tube digestif va de la bouche au rectum. Les membranes que le médicament doit franchir sont l'épithélium digestif et l'endothélium vasculaire. La voie orale n'est pas utilisable si le médicament destiné à un traitement général est dégradé dans le tube digestif (pH, flore microbienne, enzymes du tube digestif) L'absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif. 1.Bouche : L'absorption du m é dicament par la muqueuse buccale qui permet une absorption rapide et é vite le passage h é patique est g é n é ralement appel é e voie perlinguale. Estomac : les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide ; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide 5 Pr.M SLIMANI

6 En cas de différence de pH entre les deux côtés de la barrière lipidique, le passage du médicament est favorisé dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide faible et en sens inverse pour une base faible 6 Pr.M SLIMANI

7 La surface de l'estomac est d'environ 1m 2. Le pH du liquide gastrique est acide. Le d é bit de drainage sanguin de l'estomac est faible, environ 0,2 L/min. a.Sont absorb é es au niveau de l'estomac les mol é cules neutres et les acides non ionis é s à pH acide. b.Sont s é cr é t é es dans le liquide gastrique à partir du sang de nombreuses mol é cules, notamment les bases qui s'ionisent par protonation en arrivant dans le liquide gastrique acide, selon la r é action : 7 Pr.M SLIMANI

8 La transformation intra gastrique : Certaines substances sont instables en milieu acide. Sur le plan pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est médiocre, inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide (rapidement hydrolysé).Cest ce qui explique quil est préférable de lui substituer la Pénicilline V lorsquon désir e employer par la voie orale, étant donné que leurs spectre antibactérien sont semblables -La lévodopa est métabolisée dans lestomac par une décarboxylase. Les principaux métabolites sont des acides phénylcarboxyliques et de la méthoxydopa. Lorsque lon retarde la vidange gastrique, on augmente la décomposition intra gastrique et on diminue par conséquent la biodisponibilité -Lacidité gastrique na pas que des effets négatifs. Ainsi, il a été démontré quelle était nécessaire à la transformation du chlorazépate en nordiazépam. La chlorazépate est très polaire, très peu liposoluble et par conséquent très peu absorbé au niveau gastro-intestinal. Il est donc nécessaire quil se transforme en nordiazépam pour être absorbé 8 Pr.M SLIMANI

9 Intestin : absorption au niveau de lintestin grêle (milieu plutôt basique). Les substances actives acides faibles sont faiblement absorbées au niveau de l'intestin grêle, car elles sont ionisées en milieu basique ; sous forme ionisée hydrosoluble, elles franchissent difficilement les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles, elles, sont bien absorbées à ce niveau ! La surface de l'intestin est grande : 200 à 300m 2. Le pH est alcalin : 6 à 8. L'irrigation sanguine est importante, 1 L/minute. La majorit é des m é dicaments sont absorb é s à ce niveau Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes : - la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à sa surface est différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Les médicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrière, à la différence des corps hydrosolubles ou ionisés A linverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif à la pénétration dans lorganisme de certains médicaments bien quils aient franchi la membrane cellulaire 9 Pr.M SLIMANI

10 Deux mécanismes sont concernés : - les cellules intestinales peuvent transformer (métaboliser) en général partiellement, certains médicaments. Elles disposent pour cela denzymes microsomales, comme le cytochrome CYP3A4 -le système de la P-glycoprotéine constitue un mécanisme de transport actif capable de rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif lui-même, soit ses produits de dégradation. Ceci explique la faible biodisponibilité de certaines substances lipophiles - Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier passage: Le médicament, absorbé au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, le médicament rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First pass metabolism) qui explique la moindre efficacité de certains médicaments, surtout lorsqu'ils sont administrés à doses faibles, car ils sont en grande partie métabolisés avant d'arriver dans le sang 10 Pr.M SLIMANI

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13 -Voie rectale -Voie rectale : la surface absorbante totale varie entre 200 et 400 cm2, par rapport à celle du petit intestin : cm2.labsorption se fait par diffusion passive. -La destruction de la forme galénique est fonction de la nature de lexcipient: -un excipient fondant dans le rectum (matière grasses comme le beurre de cacao, ou glycérides semi synthétiques), leur point de fusion sera un facteur essentiel et celui doit être compris entre 32.6 ° et 37.6°, loptimum se situant à 36.5° -Un excipients hydrosolubles (masse gélatine/glycérine ou polyoxyéthyèneglycols ), la vitesse de destruction est proportionnelle à la vitesse de dissolution de lexcipient dans le liquide du rectum. 13 Pr.M SLIMANI

14 -Quelque soit lexcipient utilisé, après fusion ou dissolution, une masse plus ou moins visqueuse qui formera un film à la surface de la muqueuse, film à partir duquel le P.A va effectuer son transfert vers le liquide rectal. - Les veines hémorroidales inférieurs et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure, évitant ainsi le premier passage hépatique, soustrait ainsi aux effets des sucs gastriques ( env.30% ) -Les veines hémorroidales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui mène le sang à la veine porte puis au foie. 14 Pr.M SLIMANI

15 La perlinguale, sublinguale (sous la langue) - absorption très facile par cette voie cette absorption se fait au niveau de la muqueuse buccale par diffusion passive, elle permet une résorption rapide en limitant l'effet de premier passage hépatique (au niveau du foie) puisque la résorption se fait par les veines jugulaires qui se jettent directement dans la veine cave supérieure. On a donc une action très rapide et une action maximale du médicament.. La voie pulmonaire L'absorption se fait par inhalation. on peut utiliser des substances fragiles qui seraient détruites ou altérées au niveau digestif - des concentrations plasmatiques et tissulaires élevées pour certains produits -action des médicaments directement au niveau pulmonaire. La voie cutanée La pénétration se fait au niveau de l'épiderme, et elle dépend de différents facteurs :- l'état de la peau, si elle est lésée (plaie, brûlure, eczéma), le passage est plus important - l'âge du sujet (passage plus important chez les jeunes du à la teneur en eau plus importante) -la nature de l'excipient (certains excipients sont dépourvus de pouvoir de pénétration comme la vaseline).On les réserve donc à une action strictement locale, par contre il en existe d'autres qui vont manifester un pouvoir pénétrant qui va permettre un certain passage dans le milieu intérieur. 15 Pr.M SLIMANI

16 -.-. La voie intramusculaire localisation : cadran fesse quart supérieur externe.La résorption est variable pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du muscle Cette administration est réalisée sous forme dun dépôt que le P.A doit abandonner afin datteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par pénétration ou perméation. Les facteurs susceptibles de modifier cette absorption : -ce qui sont propre à lorganisme receveur : âge du sujet, la taille : le poids du sujet, la température corporelle( T°: de la durée daction et T° : de la vitesse dabsorption ), flux sanguin ( 0.02 à0.07 ml/min/g), coef.partage, pH milieu, nature du solvant utilisé, volume et concentration de la solution injectée) -Facteurs relatifs à la forme galénique: quil sagit dune solution aqueuse ou huileuse, dune suspension ou dune émulsion, la libération du P.A actif dépend de nombreux facteurs : forme chimique (acide, base, sel, éther ),concentration du P.A dans le véhicule,volume du labsorption liquide injecté,type de solvant (aqueux, organique, huileux), vitesse de dissolution du P.A dans le dépôt, taille des particules du P.A dans les suspensions,coef de partage, présence dagents favorisant labsorption (hyaluronidase), présence dagents vasoconstricteurs -La voie oculaire On a par cette voie une pénétration par diffusion à travers la cornée et la conjonctive 16 Pr.M SLIMANI

17 La voie intraveineuse localisation : pli du coude main,pied.Cette voie est utilisée comme voie d'urgence, mais également pour des perfusions en continu. Les intraveineuses se font toujours lentement. avantages : - biodisponibilité maximale (100%) -on peut injecter des médicaments qui seraient irritants pour le tube digestif - perfusion intraveineuse : permet de délivrer une quantité de PA par unité de temps: concentration stable, administration de fortes quantités de PA sans dépasser un certain seuil de concentration 17 Pr.M SLIMANI

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20 Réactions de phase I exemples: oxydation aliphatique oxydation aromatique N-oxydation S-oxydation = réactions de « fonctionalisation » - oxydation par un cytochrome P450 autres réactions doxydation - réduction - hydrolyse dester, damide, de liaison peptidique 20 Pr.M SLIMANI

21 Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P Pr.M SLIMANI

22 cycle catalytique du cytochrome P Pr.M SLIMANI

23 23 Pr.M SLIMANI

24 utilisation dun groupe fonctionnel pour former une liaison covalente avec une molécule fortement hydrosoluble. En général, enzymes cytoplasmiques conjugaison avec lacide glucuronique conjugaison avec un sulfate acétylation (à partir dacétyl-Co-A) conjugaison avec une cystéine ou un glutathion (tripeptide avec une cystéine) ou autre acides aminé, glycine, glutamine, taurine méthylation (à partir du donneur S-adénosylmethionine (par ex. réaction dinactivation des catécholamines par la COMT Réactions de phase II 24 Pr.M SLIMANI

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