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Rencontres du 2ème type Quelques questions pratiques + Nouveautés dans le diabète de type 2.

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1 Rencontres du 2ème type Quelques questions pratiques + Nouveautés dans le diabète de type 2

2 Questions pratiques DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ?

3 Questions pratiques DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ? Non Non Risque différent : Risque différent : Diabète de type 1 : acidocétose, micro angiopathie Diabète type 2 : macro angiopathie

4 Le sucre est-il interdit aux diabétiques ?

5 Diabète type 1 Carence en insuline Adaptation de la dose dinsuline en fonction de lalimentation Adaptation de la dose dinsuline en fonction de lalimentation Diabète type 2 Surpoids, obésité Supprimer le gras hypercalorique Supprimer le gras hypercalorique

6 Diabète de type 2 Diabète de type 1

7 Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ?

8 Actrapid = insuline ordinaire Insuline rapide standard Hypoglycémies à distance (collations) IVSE IVSE Humalog = Novorapid = Apidra Analogues rapides de linsuline 15 à 30 min 6 à 8 heures 3 à 4 heures 5 min

9 Peut-on mourir dhypoglycémie ?

10 Non ! Seulement en cas de cirrhose : car pas de néoglucogenèse hépatique possible.

11 Linsuline fait-elle grossir ?

12 Oui et non Oui pour le type 2 chercher la dose minimale et maintien des RHD chercher la dose minimale et maintien des RHD Non pour le diabète de type 1 Compensation dune carence

13 Linsuline : cest pour la vie ?

14 Oui Pour le type 1 Ça dépend pour le type 2 De la raison de mise sous insuline De la carence insulinique

15 Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ?

16 ??? pour les inhibiteurs DPP4 ??? pour les analogues GLP1 Non entre inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1

17 Les incrétines Facteurs intestinaux agissant sur la s é cr é tion d insuline et de glucagon lors de l absorption orale de glucose

18 Effet incr é tine : Diff é rence de s é cr é tion de l insuline apr è s charge orale ou IV de glucose Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L) Temps (min) Peptide C (nmol/L) Temps (min) Effet incrétine Glucose oral Glucose IV

19 Deux hormones incrétines GLP-1 = Glucagon Like Peptide-1 Synth é tis é par les Cellules L du tube digestif distal (il é on et colon) GIP= Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide Synth é tis é par les Cellules K du tube digestif proximal (duod é num)

20 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29: Glucose IV Glucose oral Insuline (mU/l) Temps (min) * * * * * * * Temps (min) * * * Sujets diabétiques de type 2 Sujets non diabétiques Insuline (mU/l) L effet incr é tine est diminu é chez les patients diab é tiques de type 2

21 La s é cr é tion de GIP est normale, mais son action est diminu é e La s é cr é tion de GLP-1 est diminu é e, mais son action est pr é serv é e. La sensibilit é au GLP-1 est pr é serv é e dans le diab è te de type 2 De ce fait, le d é veloppement de médicaments reposant sur les actions du GLP-1 a un potentiel th é rapeutique. De ce fait, le d é veloppement de médicaments reposant sur les actions du GLP-1 a un potentiel th é rapeutique.

22 Cellules bêta du pancréas : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion dinsuline Cellules alpha du pancréas : Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon Estomac : Ralentit la vidange gastrique Cerveau : Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire Foie : Réduit la production hépatique de glucose [1] Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; [2] Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; [3] Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; [4] Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: [1] [4] [2] [3] Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire Le rôle glucor é gulateur du GLP-1 chez l homme

23 Effet du GLP-1 sur la cellule béta Chez lanimal et / ou et dans des préparation dîlots humains : Augmentation de la réplication, Inhibition de lapoptose, Augmentation de la prolifération des cellules β. = Expansion de la masse des cellules β (rongeur)

24 Libération de GIP et GLP-1 intestinales GIP GLP-1 Active GIP GLP-1 Active Métabolites inactifs Métabolites inactifs Rapide inactivation (2 min) Repas Enzyme DPP-4 Enzyme DPP-4 Le potentiel th é rapeutique du GLP-1 est limit é par son inactivation rapide GLP1 et du GIP par une enzyme, la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Inactivation rapide du GLP1 et du GIP par une enzyme, la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Demi-vie délimination courte (~1-2 min)

25 Deux voies de traitements diff é rentes

26 GIP GLP-1 Active GIP GLP-1 Active Métabolites inactifs Métabolites inactifs Rapide inactivation (2 min) Enzyme DPP-4 Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 1- Les inhibiteurs de la DPP-IV (Gliptines) Potentialisateurs des incrétines par prévention du clivage enzymatique par la DPP-4 et prolongation de lactivité du GLP-1 endogène Sitagliptine (Januvia®, Xélévia®) + …Vildagliptine (Galvus®)

27 Analogue GLP-1 Analogue GLP-1 Métabolites inactifs Métabolites inactifs Rapide inactivation (2 min) Enzyme DPP-4 Enzyme DPP-4 2- Les analogues du GLP-1 (Incr é tinomim é tiques) Peptides agonistes du récepteur du GLP-1, modifiés pour résister à laction de la DPP-4 Reproduction de laction du GLP-1 à des taux supraphysiologiques Exénatide (Byetta®) + Liraglutide (Victoza)

28 Inhibiteurs de la DPP4 Sitagliptine (Januvia®, X é l é via®), vildagliptine (Galvus®), Saxagliptine (Onglyza) Baissent l HbA1c de 0,7 % Am é liorent surtout les glyc é mies post-prandiales (~ 0,50 g/l) Par voie orale : en 1 ou 2 prises / j JANUVIA XELEVIA GALVUS ONGLYZA N entra î nent pas de prise de poids, pas d hypoglyc é mie Plutôt bien tol é r é s (infections respiratoires sup é rieures) Peu d interaction m é dicamenteuse Indiqu é s si Cl Creat 50 ml/min, en dessous : ? Rembours é s uniquement en association avec les ADO, si l HbA1c > 6,5% 1 cp 100mg/j 2 cp 50mg/j 1 cp 5mg/j

29 Inhibiteurs de la DPP4 en association fixe Associations avec la Metformine Sitagliptine Janumet 50/1000, Velmetia 50/1000 Sitagliptine Janumet 50/1000, Velmetia 50/1000 Vildagliptine Eucréas 50/1000 Vildagliptine Eucréas 50/1000 Saxaglitine non pour linstant Saxaglitine non pour linstant

30 Incr é tinomim é tiques 1- Exenatide : Byetta® Efficacit é + importante : -1.1% HbA1c Induisent une perte de poids (-2 à 4 kg) 2 injections SC / j à dose fixe : 5μg x 2/j pdt 1 mois, puis 10μg x 2/j 30 à 60 min avant le repas Stylos pr é remplis Beaucoup moins bien tol é r é s (doses supra physiologiques) : 39% à 48% de naus é es, vomissements et diarrh é e (11 à 15%) Existence d anticorps, sans retentissement clinique Augmentation progressive si Cl Creat entre 30 et 50 ml/min Rembours é en association à la bith é rapie: metformine et sulfamide hypoglyc é miant

31 Incrétinomimétiques 2- Liraglutide : Victoza ® Efficacité identique au Byetta : -1% dHbA1c Perte de poids équivalente : -2,6 kg Effets indésirables autant que Byetta Mêmes précautions demploi (insuffisance rénale, grossesse) Même prix mensuel 1 injection sous-cutanée : 0,6 mg/jour pendant 1 semaine, puis 1,2 à 1,8 mg/jour À nimporte quel moment de la journée Aurait une action de préservation des cellules béta (risque ?)

32 Quelle place pour les nouveaux anti- diabétiques oraux ? HbA1c 6,5% malgré RHD : Metformine Metformine HbA1c 6,5% malgré RHD + Metformine : + Actos (si pas OMI, ni IC, ni ostéoporose et à stopper si inefficace après 6 mois ou si introduction dinsuline) + Inhibiteurs DPP4 (Januvia, Xelevia, Galvus) HbA1c 7% malgré RHD + bithérapie : + Sulfamides HbA1c 7% malgré RHD + trithérapie : + Insuline basale + Analogues GLP1 (Byetta, Victoza)

33 Avantages et inconvénients +- Gliptines HbA1c –0,7% Effet neutre sur le poids Peu deffets secondaires - Absence dévaluation à long terme - Pas de données de morbi-mortalité - Prix journalier (Januvia) : 1,79 (Diamicron 30: 0,87) Exenatide HbA1c –1,1% Perte de poids ~ 5 kg Pas de nécessité de titrer la dose - Nausées et vomissements injections par jour - Pas de données de morbi-mortalité - Prix journalier (Byetta) 10 ug x 2 : 3,67 (glargine: 2,24 ).

34 Que choisir : Byetta ou insuline ? Insuline Appétit « normal » HbA1c > 9% Glycémie à jeun >1,80 g/l Poids stable ou en baisseByetta Patient hyperphage HbA1c < 8,5% Glycémie à jeun <1,80 g/l Poids en augmentation


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