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CONTAMINANTS ALIMENTAIRES ET CIBLES CELLULAIRES Exemple des pesticides L. Gamet-Payrastre.

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1 CONTAMINANTS ALIMENTAIRES ET CIBLES CELLULAIRES Exemple des pesticides L. Gamet-Payrastre

2 Les pesticides Définition toute substance naturelle ou de synthèse capable de contrôler, repousser ou détruire des organismes vivants ou de sopposer à leur développement. Produits phytosanitaires destinés à un usage agricole ou non agricole Classification selon leur activité biologique - les insecticides - les fongicides -les herbicides - les divers (nématicides, rodenticides, taupicides, etc…) Classification par famille chimique : - Composés organiques chlorés (DDT, Lindane, Aldrine, Dieldrine, etc.) - Composés organiques phosphorés (Parathion, Fenthion) - Composés organométalliques (Dérivés de lurée, carbamates, etc.) - pyréthrinoides de synthèse, triazine etc…. " L. Gamet-Payrastre

3 Utilisation des pesticides en France Usage agricole (90%) - 3 ième consommateur mondial de pesticides - 1 ier utilisateur européen - Depuis quelques années, réduction de moitié du nombre de substances homologuées (800 en 1990; 489 en 2005) préparations commerciales Usage non agricole (10%) - traitement des parasites dans la maison - traitement des bois et textiles - soins des animaux - traitement des plantes dintérieurs, jardins, espaces verts L. Gamet-Payrastre

4 DJA, LMR etc…. Les limites maximales de résidus (LMRs en mg/kg) dans les denrées sont établies par couple "matière active-denrée" à partir des données toxicologiques et agronomiques. Elles reflètent les bonnes pratiques agricoles (utilisation des quantités minimales nécessaires pour protéger efficacement les cultures), qui aboutissent à des niveaux de résidus acceptables, c'est-à-dire sans effet sur la santé. La dose journalière admissible (DJA en mg/kg/j) pour lhomme est déterminée pour chaque substance active retenue, : la quantité maximale de produit pouvant être absorbée quotidiennement par lhomme au cours de toute sa vie, sans apparition deffet quelconque. Pour cela, on se base sur une dose sans effet (DSE) tirée détudes toxicologiques menées sur des animaux (dans le cadre du dossier dhomologation). L. Gamet-Payrastre

5 Contaminations Devenir des pesticides dans lenvironnement L. Gamet-Payrastre Transfert (absorption, volatilisation) vers eau de surface, air, sols (eaux profondes) Rétention Dégradation EAUX -332 pesticides détectés entre 2001 et 2003 dans les eaux de distribution, de surface et souterraines sauf les eaux montagneuses - 9 familles chimiques différentes mais surtout les triazines (herbicide) - recherche limitée par les seuils de détection - quelques dépassement ponctuel de la LMR (triazine, urée substituée (diuron) et organochlorés) - augmentation de la présence de métabolites de pesticides (DEA/atrazine) AIR - Aucune norme pour réglementer les teneurs en pesticides dans lair ambiant - Associations agrées de la qualité de lair (AASQA) - présence de pesticides à la fois dans lair urbain ou rural (Folpel (fongicide vigne) SOLS - Pas de dispositif de surveillance pour caractériser la contamination diffuse des sols par les pesticides

6 Dans les aliments??? L. Gamet-Payrastre Commission des Communautés Européennes Recherche de 500 substances actives dans échantillons Direction Générale Concurrence Consommation et Répression des Fraudes (DGCCRFF 2003) Très peu de non- conformité pour les denrées animales Parmi les fruits et légumes étudiés (3000 échantillons, 236 pesticides) - 50% ne porte pas de résidus des pesticides recherchés % contiennent des résidus avec une valeur LMR % contiennent plusieurs résidus Selon lOMS, pour les non professionnels la principale source dexposition - alimentation 80% - eau 10%

7 L. Gamet-Payrastre salade= 6 pesticides différents poisson = 3 tomates= 5 blé = 5 Vin = 5 Produits laitiers = 3 Fraises = 4 pommes= 3 Poivrons = 8 Etc.. Pour le consommateur Exposition chronique à de faibles doses de pesticides en mélange

8 Effet des pesticides Études épidémiologiques dans les populations exposées L. Gamet-Payrastre Lexposition professionnelle aux pesticides, et en particulier chez les agriculteurs, est souvent corrélée à un risque accru de pathologies graves comme : - certains cancers (hématopoïétique, cerveau, prostate) - certaines maladies neuro-dégénératives comme la maladie de Parkinson -certaines déficiences au niveau du développement cérébral - Des troubles de limmunité -Des troubles de la reproduction -Des perturbations endocriniennes

9 Les cancers hématopoïétiques sont avec les tumeurs du cerveau, les cancers les plus fréquemment retrouvés chez les enfants dans les populations exposées. La survenue dautres types de cancers (tumeurs cérébrales, tumeurs germinales) ou des troubles au niveau du système nerveux central (développement cérébral, neuro-comportement) ou de limmunité ont été rapportés. Exposition professionnelle des parents seraient associées à diverses pathologies chez les enfants L. Gamet-Payrastre Effet des pesticides Effet de l exposition professionnelle des parents sur la santé des enfants

10 L. Gamet-Payrastre Effet des pesticides Cibles cellulaires Certains pesticides, sont capables dinduire in vitro dans des cellules humaines des perturbations du fonctionnement cellulaire

11 L. Gamet-Payrastre Cibles cellulaires des pesticides Elimination du conjugué les systèmes de détoxification xénobiotiques Mort cellulaire programmée Transduction du signal Statut oxydo-réducteur la génotoxicité La régulation de la prolifération de la survie

12 Elimination du conjugué Enzyme du Métabolisme des xénobiotiques les systèmes de détoxification pesticides Dommages à lADN L. Gamet-Payrastre RNA, Protéines -Phase I activation métabolique (Cytochrome P450) -Phase II conjugaison Glutathion-S-Transférase Sulfo-transférase, Glucuronyl- transférase Le métabolisme des xénobiotiques, la génotoxicité REPARATION ADN Ralentissement du cycle cellulaire Système dexcision et réparation des dommages Système enzymatique de réparations des cassures Les différents dommages à lADN sont: les bases oxydées (8oxodG), les coupures simples et doubles brins, les adduits à lADN Dans les lymphocytes dagriculteurs on observe une augmentation des cassures simples et doubles brins de lADN (MN) (Tope A. et al, 2006) Augmentation des adduits à lADN dans le sang périphériques des agriculteurs (J. Le Goff,,2005) Dans les cellules fibroblastiques de rat le mancozeb (fongicide, dithiocarbamate) induit des cassures simples brins après une heure dexposition à de faibles doses (Calviello G., et al, 2005). Oxydation de la lADN dans le foie de rat (8 oxoDg) après traitement des animaux avec un mélange de 15 pesticides (0.75 à 10 mg/kg) (M. Lodovici et al, 1994)

13 Elimination du conjugué les systèmes de détoxification xénobiotiques mutation RNA, Protéines Cellule transformée Stimulation de la prolifération de la cellule transformée Promotion tumeur Accumulation danomalies génétiques définitives dans des gènes contrôlant la survie et la prolifération Initiation Conséquence de la génotoxicité des pesticides ? Réparation de l ADN Ils peuvent affecter la structure du DNA et donc la transcription de gènes importants ils peuvent conduire à des mutations qui affecteront la survie ou la capacité de prolifération des cellules.

14 Elimination du conjugué les systèmes de détoxification xénobiotiques mutation Réparation de l ADN Cellules transformées initiation promotion tumeur L. Gamet-Payrastre ARN Protéines Mort cellulaire programmée Conséquence possible de la génotoxicité des pesticides : la mort cellulaire programmée ou apoptose Ex Mancozeb induit une génotoxicité dans les cellules fibroblastiques de rat en culture qui conduit à linduction de la mort cellulaire programmée (Calviello et al, 2005)

15 mort cellulaire programmée apoptose Processus physiologique de régulation du nombre de cellules Au cours du développement embryonnaire, Dans la défense immunitaire Pour le renouvellement des cellules du tractus digestif L. Gamet-Payrastre

16 Le phénomène d'apoptose « mort cellulaire programmée » modifications structurales Plusieurs étapes en cascade, dont les effets sont visualisables dans les cellules : –flip-flop de la phosphatidyl-sérine du feuillet cytosolique au feuillet extracellulaire de la membrane plasmique –Boursouflure membranaire –fragmentation de l'ADN nucléaire –fragmentation du cytoplasme, formation des corps apoptotiques L. Gamet-Payrastre

17 Le phénomène d'apoptose "mort cellulaire programmée" L. Gamet-Payrastre Modifications biochimiques P53 Independent pathways Ca++ Modification de la répartition des phospholipides membranaires Hydrolase Cytosolique inactives Hydrolase Cytosolique actives P53 Dependent pathways Lésions irréversibles des protéines cytosoliques Ex le paraoxon modifie le potentiel mitochondrial transmembranaire des cellules leucémiques EL4 T, induit la libération du cytochrome c dans le cytosol et lactivation conséquentes des caspases (Saleh AM et al, 2003) Ex le paraquat dichloride, un herbicide, induit lapoptose via linduction de P53 (Takeyama N, et al, 2004) Hydrolyze des enzymes de réparation de l'ADN (PARP) Et des enzymes de structure : gelsoline lamine Fragmentation de l'ADN Cascade d'activation d'enzymes

18 la génotoxicité dun xénobiotique peut être due à son pouvoir pro- oxydant qui conduit à une variation du statut oxydo-réducteur de la cellule L. Gamet-Payrastre

19 Statut oxydo-réducteur : définition ROS espèces oxygénées réactives Echec régulation statut redox Stress oxydant Attaque lipide, DNA, protéines O2 Chaine mitochondriale Inflammation Défenses cellulaires PROTECTION Initiation Promotion: expansion clonale Croissance et Instabilité génétique tumeur Dégâts cellulaires Mutation DNA apoptose Réparation DNA Systèmes enzymatiques (SOD, catalase, glutathion peroxydase) glutathion Anti-oxydants vit E, C cytoP450 Facteurs environnementaux Radiation, ozone, hyperoxie, xénobiotiques Radicaux primaires dérivent de loxygène (OH., O2., NO.) jouent un rôle cellulaire dans : défense, cycle cellulaire, différenciation, mort cellulaire, transduction des signaux

20 Exemple deffet pro-oxydant des pesticides La vinclozoline ou liprodione (fongicide) diminue le taux de glutathion intracellulaire, et augmente le taux de radicaux libres dans les cellules HepG2 après une heure de traitement à 25 ou 100µg/ml. Radice S et al, Dans les follicules ovariens isolés, le methoxychlore entraine une diminution des activités enzymatiques régulant le statut oxydo- réducteur (SOD, catalase, super-oxyde dismutase) et modifie lactivité respiratoire des mitochondries. Gupta RK et al, 2006 Le malathion (OP) inhibe lactivité des enzymes de régulation du stress oxydant, diminue la production dATP et altère la matrice mitochondriale. Delgado EHB et al, Le traitement des rats avec du chlorpyrifos (insecticide, OP) conduit à une diminution des activité des enzymes du type SOD, catalase, à une déplétion en glutathion intracellulaire dans le foie, le rein et le cerveau des animaux traités avec 100mg/kg; (forte dose). Verma RS et al, Lalachlore et le chlorpyrifos (insecticides), induisent in vitro (cellules PC12 neuronales) un stress oxydant conduisant à une peroxydation lipidique, des cassures simples et double brins de lADN, ainsi quà une induction de protéine heat shock. Bagchi D., et al, 1996 L. Gamet-Payrastre

21 Cibles cellulaires des pesticides Elimination du conjugué les systèmes de détoxification xénobiotiques Mort cellulaire programmée Transduction du signal Statut oxydo-réducteur la génotoxicité La régulation de la survie de la prolifération

22 La transduction du signal Tout processus qui convertit un type de signal ou un stimulus vers une réponse cellulaire via une succession dévènements biochimiques (de phosphorylation et de déphosphorylation) dans lesquels interviennent de nombreuses enzymes (kinase/phosphatase) Cascade de phosphorylation déphosphorylation La phosphorylation et la déphosphorylation modulent l'activité de certains facteurs de transcription :en les activant directement (exemple : facteur AP-1) en modifiant leur localisation cellulaire (exemple : facteurs NFkB et NFAT) La transduction du signal peut se faire soit via - La liaison de molécules sur des récepteurs membranaires ou intracellulaires -Un stimulus « physique » (lumière/cellules de la rétine) - L interaction directe dune molécule (xénobiotiques) avec les intermédiaires de la signalisation Réponse cellulaire, survie, prolifération, mort cellulaire, différenciation L. Gamet-Payrastre

23 Les intermédiaires de la transduction du signal Ex : Le glyphosate, un herbicide, retarde lactivation du complexe CDK1/cycline B (Marc J, et val, 2001) Ex : Lendosulfan, la dieldrine active la voie des MAP kinases (ERK1 et 2). Bulayeva NN et al, 2004 EX les pesticides organochlorés (endosulfan, lindane) active la voie des MAP kinases (raf MEK et ERK) ainsi que la transcription de c-Jun. Ledirac N et al, 2005.

24 L. Gamet-Payrastre Cibles cellulaires des pesticides Elimination du conjugué les systèmes de détoxification xénobiotiques Mort cellulaire programmée Transduction du signal Statut oxydo-réducteur la génotoxicité La régulation de la prolifération de la survie

25 Effet des pesticides chez le consommateur Mélange, Faibles doses, Exposition chronique à long terme Impact inconnu à lheure actuelle L. Gamet-Payrastre


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