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Virus à ARN Dr Ségolène BRICHLER Laboratoire de Bactériologie Virologie Hygiène CHU Avicenne – Université Paris 13.

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1 Virus à ARN Dr Ségolène BRICHLER Laboratoire de Bactériologie Virologie Hygiène CHU Avicenne – Université Paris 13

2 icosaédrique nu simple brin (+) hélicoïdale enveloppé simple brin (-) hélicoïdale enveloppé simple brin (-) Classification Capside Enveloppe Génome ARN

3 Les Picornaviridae Exemple : le Poliovirus

4 Carte didentité des Picornaviridae 28 à 30 nm Virus nus Capside icosaédrique (4 protéines : VP1 à VP4) Génome : ARN simple brin, polarité (+), 7.5kb 4 genres pathogènes pour lhomme –Rhinovirus –Hepatovirus : virus de lhépatite A –Enterovirus : Enterovirus, Coxsackie, Poliovirus –Parechovirus

5 Caractéristiques générales Virus nu : –Résistance dans le milieu extérieur –Inactivation : formol, rayons UV, eau de Javel –Rhinovirus : détruit à pH acide, pas de passage de la barrière stomacale –VHA : résistance chlore (piscines), eau de boisson –Mode de transmission féco-orale (sauf Rhinovirus), multiplication dans lintestin grêle, élimination dans les selles

6 Polio : historique Connue depuis > 3500 ans Épidémies de paralysie infantile 1909 : Landsteiner reproduit la maladie chez le singe en lui inoculant un extrait de moelle épinière dun enfant décédé 1955 : vaccin inactivé (Salk) 1963 : vaccin atténué (Sabin)

7 Poliovirus : pouvoir pathogène 3 sérotypes (Anticorps neutralisants contre le sérotype responsable) Réservoir humain (surtout enfants infectés, malades ou non) Excrétion à haut titre dans les selles, parfois prolongée Persistance dans lenvironnement Transmission féco-orale directe ou indirecte : alimentation, eau contaminée, coquillages

8 Polio : cycle viral Selles Milieu extérieur Environnement Excrétion prolongée oropharynx intestin virémie Corne antérieure de la moelle épinière amygdales plaques de Peyer Phase digestive Phase lymphatique Phase sanguine Phase neurologique

9 Polio : tableau clinique Poliomyélite antérieure aiguë –Incubation 15 jours –Fièvre, infection rhinopharyngée, douleurs musculaires intenses –Paralysies flasques (tout territoire) –10% datteintes des muscles respiratoires ou de centres bulbaires (syndrome de Landry) mettant en jeu le pronostic vital Formes frustres : paralysie isolée dun membre ou dun nerf crânien Récupération partielle Séquelles : amyotrophie dun membre, boiterie Syndrome post-poliomyélitique : > 10 ans plus tard –(persistance virale? Dysfonctionnement immunitaire?) –Aggravation des lésions neurologiques initiales

10 Polio : diagnostic in vitro Examens directs : –Pvts : selles, LCR –Culture : + séroneutralisation pour typage –RT-PCR Examens indirects –Sérologie : évaluation de limmunité post-vaccinale ou devant une paralysie aiguë (x2)

11 Polio : devant un cas suspect Prescrire : –Une recherche dEnterovirus Dans les selles (2 pvts successifs à 24-48h dintervalle) Dans le LCR –Une sérologie polio (2 pvts à 1-2 semaines dintervalle) Interrogatoire : – Statut vaccinal – Voyage récent Devant toute paralysie flasque aiguë : –Non traumatique –Motrice pure (sans trouble sensitif objectif) –Non évocatrice dun syndrome typique de Guillain Barré Dune compression médullaire aiguë Dune myélite transverse aiguë –Quel que soit lâge du patient

12 Prévention Respect des règles dhygiène universelle Vaccination

13 Les vaccins Polio AvantagesInconvénients Vaccin inactivé injectableVPI (Salk) Innocuité Pas de contrindication Association possible D-T- Coq-H.influenzae b-hépatite B Pas dimmunité locale intestinale Rappels réguliers Maintien dune couverture vaccinale élevée dans la population Vaccin atténué buvableVPO (Sabin) Efficacité +++ Immunité générale et intestinale Facilité dadministration (campagnes de masse) Contrindications : femme enceinte, immunodéprimé (et entourage) Conservation Contagieux, circulation de la souche vaccinale Réversion vers le caractère sauvage : poliomyélite post-vaccinale Interférence avec des Enterovirus

14 Polio : en France Disparition en 1990 Dernier cas importé en 1995 : homme de 27ans, Côte dIvoire, vaccination incomplète, réanimation pour tétraplégie et détresse respiratoire Uniquement VPI

15 Polio : Déclaration Obligatoire Antécédents vaccinaux Notion de contage –Voyage en zone dendémie –Contact avec un sujet ayant reçu le vaccin oral Centre National de Référence Commission nationale de certification de léradication de la polio en France - Notification des cas de paralysie flasque aiguë - Analyse des eaux usées : détection de Poliovirus dans la population et lenvironnement - Enquête dans lentourage de tout cas suspect

16 Polio : dans le Monde Europe : dernier cas en 1998 Continent américain : dernier cas en 1991 Régions endémiques : Afrique, Irak, sous continent indien

17 Éradication mondiale de la polio ? Réservoir humain Vaccin trivalent efficace …

18 Les Paramyxoviridae Exemples : le VRS, le virus de la rougeole et le virus des oreillons

19 Carte didentité des Paramyxoviridae Sphérique, nm Enveloppe avec des spicules de glycoprotéines Nucléocapside tubulaire à symétrie hélicoïdale Génome à ARN simple brin, de polarité (-), 15-16kb 2 sous-familles –Paramyxovirinae : Paramyxovirus (para-influenza 1 et 3) Rubulavirus (para-influenza 2 et 4, oreillons) Morbillivirus (rougeole) –Pneumovirinae Pneumovirus (VRS A et B) Metapneumovirus

20 Pouvoir pathogène des Paramyxoviridae Infections épidémiques Début par atteinte des voies aériennes supérieures Excrétion virale intense les premiers jours par voie rhino-pharyngée Diffusion –Aux voies aériennes inférieures par contiguïté (VRS, PIV) : maladie purement respiratoire –Par voie sanguine (oreillons, rougeole) : maladie systémique

21 Le Virus Respiratoire Syncytial (VRS)

22 VRS : généralités VRS A et B Épidémie annuelle (hiver) en zone tempérée régions tropicales : saison des pluies En France : cas par an Causes :- Pas de variabilité du virus ! - Nouveaux nourrissons réceptifs - Fort titre infectieux dans les sécrétions - Diffusion entre enfants - Mauvaise qualité de limmunisation naturelle : 20% de ré-infection (asymptomatique ou bénigne)

23 VRS : cycle viral Nasopharynx Sinus Oreille moyenne Trachée Bronches Bronchioles Sécrétions nasales Mains, vêtements Destruction des cellules cylindriques ciliées Réaction inflammatoire (obstruction bronchiolaire)

24 VRS : Maladie Bronchiolite –Incubation : 2 à 4 jours –Phase détat : toux, dyspnée obstructive, polypnée, surdistension thoracique, râles crépitants expiratoires –Évolution favorable en 10 jours –Dans 2/3 des cas : récidives –0.5 à 2% : urgence médicale (désobstruction des voies aériennes) Autres pathologies –Enfant : 5 à 40% des pneumonies, 10 à 30% des bronchites ; risque dinfection grave chez limmunodéprimé –Adulte : pneumonie rare et bénigne (personne âgée ou immunodéprimée : bronchospasme et insuffisance respiratoire)

25 VRS : Diagnostic Indications : patients hospitalisés pour broncho- pneumopathie obstructive, en période épidémique (surtout nourrissons, personne âgée, immunodéprimé) Prélèvements : écouvillon ou aspiration nasale ou trachéobronchique Techniques directes : –Recherche des antigènes viraux par IF ou EIA –Culture sur cellules MRC5 : difficile, long (5 à 10j) –RT-PCR Techniques indirectes (sérologie) : pas dintérêt chez le nourrisson (faible taux danticorps) ; anticorps dorigine maternelle

26 VRS : Traitement Kinésithérapie respiratoire, désobstruction nasale O 2, hydratation, alimentation fractionnée, couchage, aération ATB : non systématique, si signes de surinfection bactérienne Ribavirine : –action in vitro –En aérosol dans la bronchiolite grave : diminue la durée de la ventilation assistée et de lO 2 pas de diminution de la mortalité ou la durée dhospitalisation –Chez ladulte immunodéprimé, en association avec des Ig anti-VRS : améliore le pronostic des pneumonies –Tératogène chez lanimal : pas chez la femme enceinte !

27 VRS : Prévention Mesures dhygiène Immunisation passive : anticorps anti-VRS –disponible en France en ATU nominative –essais en cours chez le nourrisson à risque Vaccination : –Vaccin inactivé : essais en 1960s catastrophiques (lors des réinfections naturelles, pathologies pulmonaires plus graves) –Vaccin vivant atténué : essais en cours, voie nasale ; réponse immunitaire locale et systémique –Vaccin sous-unitaire, protéines G ou F : essais en cours

28 Les virus Para-influenza (PIV) 4 types –PIV3 (50% des PIV) : rhinite, laryngite, bronchiolite, pneumonie –PIV 1 et 2 : laryngo-trachéite aiguë Epidémies (automne à printemps) 2/3 des enfants ont les anticorps à 2 ans Diagnostic direct par IF (mêmes pvts) Traitement symptomatique Vaccin : essais en cours (vaccin atténué)

29 Le Virus des Oreillons (mumps)

30 Oreillons : généralités Description par Hippocrate (5ème siècle avant JC) « épidémie de tuméfactions douloureuses parotidiennes » Épidémies de parotidites et méningites Avant la vaccination : –très contagieuse dans lenfance (50% à 5 ans, 90% à 15 ans) –prédominance saisonnière (janvier à mai) –recrudescence épidémique tous les 2-7 ans Depuis le ROR : –France : 200 cas / Taux de vaccination insuffisant Transmission aérienne, favorisée par la collectivité

31 Oreillons : cycle viral Urine Nasopharynx virémie Ganglions lymphatiques Phase respiratoire Phase lymphatique Phase sanguine Phase détat glandes salivaires Voies aériennes supérieures méninges Tissus glandulaires : testicules ovaires thyroïde pancréas seins

32 Oreillons : Maladie 1/3 des cas asymptomatiques Parotidite : bilatérale dans 70% des cas Méningite (15% des cas) : 2ème cause de méningite virale du sujet jeune, après les Enterovirus Méningo-encéphalite ourlienne primitive : rare (1/2000 à 6000 infections) ; 4% de surdité transitoire, 0.01% de surdité permanente Orchite (20% des cas post- puberté) ; bilatérale (¼ des cas) Pancréatite (0.04%) Avortement chez la femme enceinte rôle dans le déclenchement ultérieur dun diabète?

33 Oreillons : Diagnostic Indications –Manifestations extra-parotidiennes –Symptômes post-vaccination –Détermination du statut immunitaire amylasémie : 80-90% des cas LCR : –dominance lymphocytaire (au début : formule panachée voire PNN) –protéinorachie modérée, glycorachie normale Diagnostic direct (salive, urine, LCR) –culture cellulaire –IF directe –RT-PCR : surtout pour les méningites ou encéphalites Diagnostic indirect (2 sérums)

34 Oreillons : Traitement et Prévention Traitement symptomatique Vaccin vivant atténué –en association = R.O.R. –Calendrier : 1 dose à 1 an, 2ème dose entre 3 et 6 ans (rattrapage entre 11 et 13 ans si non vacciné ou 1 seule dose reçue) –Réactions post-vaccinales : parotidite fugace, méningite lymphocytaire (1/ doses)

35 Le Virus de la Rougeole (measles)

36 Rougeole : Généralités Pays sans vaccination : –maladie touchant quasiment tous les enfants (6 mois à 10 ans) –épidémies hiver-printemps Pays avec vaccination : –chute de >99% des cas dans les années s –Cas de foyers isolés, chez ladolescent ou ladulte France : 82% de vaccination ; présence endémique, risque dépidémie avec formes graves de ladulte insuffisant pour espérer une éradication Monde : 45 millions de cas annuels, 1.2 millions de décès Cause majeure de mortalité infantile dans les PVD

37 Rougeole : cycle viral Urine Nasopharynx virémie Ganglions lymphatiques Phase respiratoire Phase lymphatique Phase sanguine Phase détat SNC Épithélium respiratoire, urinaire, intestinal, oculaire Voies aériennes supérieures Cellules endothéliales

38 Rougeole : Maladie Rougeole commune –Incubation 10 jours –Catarrhe oculo-naso-bronchique fébrile –Éruption 3-4 jours plus tard : énanthème fugace de la face interne des joues (signe de Koplick) exanthème maculopapuleux, débutant sur la face, dévolution descendante généralisée, pendant 1 semaine –Régression des symptômes infectieux dès le début de léruption

39 Rougeole : maladie (suite) Encéphalite –Hyperleucocytose du LCR : sans csq –Encéphalo-myélite aiguë post-infectieuse : fréquence 0.1%, mortalité 10-20%, séquelles graves dans 20% des cas 5-7 jours après léruption, fièvre, convulsions, troubles de la conscience, signes neurologiques focalisés –Pan-encéphalite sclérosante subaiguë : très rare (1/10 5 à 10 6 ) ; 1 à 15 ans après une rougeole ; toujours mortelle encéphalopathie dégénérative, lésions diffuses du cortex et de la substance blanche infection persistante du cerveau par un virus défectif –Encéphalite aiguë progressive : personnes immunodéprimées (réplication virale cytolytique dans le cerveau) Complications respiratoires –Poumon rougeoleux commun –Surinfection bactérienne ou virale (otite, laryngite, bronchite, pneumonie) –Pneumonie interstitielle à cellules géantes chez les immunodéprimés

40 Rougeole : Diagnostic Indications : –complications (encéphalite ou méningo-encéphalite) –éruption atypique fébrile Diagnostic direct : –Pvts : sécrétions nasopharyngées (écouvillon ou aspiration), aspiration bronchique, sang, urines, LCR –détection dantigènes par IF –Culture –RT-PCR Diagnostic indirect (sérologie ELISA) –apparition des IgM avec les signes cliniques

41 Rougeole : Traitement et Prévention Ribavirine : –active in vitro –proposée dans les formes graves, résultats peu probants Séroprévention (Ig polyvalentes) –injection dans les 5 jours qui suivent un contage –sujets non immuns, fragiles, immunodéprimés Vaccin vivant atténué (R, RR ou ROR) –Recommandé entre 12 et 15 mois (9 mois si crèche) ; 2ème dose avant 6 ans –Peut donner un peu de fièvre et un érythème discret –Contrindications : femme enceinte, immunodépression, allergie vraie à lœuf –GB : polémique sur un risque dautisme –Pays tropicaux : conservation, infection très précoce (anticorps maternels)

42 Les Rhabdoviridae Exemple : Le virus de la rage

43 Carte didentité des Rhabdoviridae Forme allongée (obus) –1 extrémité plate –1 extrémité arrondie Enveloppe + spicules (trimères de glycoprotéine G) –Anticorps neutralisants Capside tubulaire à symétrie hélicoïdale ARN monocaténaire non segmenté, polarité (-), 12kb Multiplication cytoplasmique Rage : Genre Lyssavirus, 7 génotypes

44 Rage : Historique 1ère description 23 siècles avant JC, Babylone : lien entre la rage humaine et les morsures de chien enragé 1885 : vaccination post-exposition de Louis Pasteur sur Joseph Meister, avec un vaccin élaboré sur tissu nerveux de lapin Depuis : –amélioration de la tolérance des vaccins –contrôle de la rage animale –10ème rang des maladies infectieuses dans le tiers monde

45 Rage : Cycle viral Peau lésée SNC Hippocampe Lobes temporaux Neurone périphérique Phase locale Phase neurologique Phase de dissémination Salive Animaux sauvages ou domestiques Salive Morsures Griffures Greffe de cornée Cornée Conjonctive Urines Muscles Peau Muqueuses

46 Rage : Cycle viral (suite) Conséquences : –si zone dinoculation proche du SNC –si zone richement innervée pénétration efficace incubation courte

47 Rage : Maladie animale Rage furieuse ou Rage paralytique –Chiens, chats : Forme spastique, aboiement bitonal –Bovins, ovins : Forme calme, salivation excessive –installation des paralysies, décès en 15j –Animaux sauvages : perte de linstinct de conservation pénétration dans les villes et les habitations, morsures +++ –Chauves souris : portage asymptomatique ou incubation longue troubles du comportement (agressions diurnes, morsures, prostrations, cris)

48 Rage : Maladie humaine Incubation : 1-2 mois (1 semaine à plusieurs années) Prodromes : insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée Hydrophobie (90%) : hyperesthésie pharyngo-laryngée –spasme pharyngo-laryngé à la déglutition des liquides –risque détouffement par fausse route –réflexe pavlovien à la seule vue deau ! Aérophobie : spasme facio-cervical extensif déclenché par insufflation dair derrière loreille Paralysie ascendante Mort 100%

49 Rage : Diagnostic Indications : –Diagnostic dune encéphalite rabique –Diagnostic chez lanimal contact –Statut immunitaire dun individu Pvts (emballage++) centres de référence (I Pasteur, Paris) –Homme vivant : salive, LCR, biopsie cutanée (terminaisons nerveuses), empreinte de cornée –Homme décédé ou animal : cortex cérébral, hippocampe, bulbe rachidien, cornée Diagnostic direct : –IF ou IP directe sur empreintes ; ELISA sur broyats –RT-PCR + typage par séquençage et analyse phylogénétique –Isolement en culture : inoculation intracérébrale à des souriceaux, autopsie du cerveau cellules de neuroblastome murin Diagnostic indirect : détermination du statut immunitaire

50 Rage humaine : Conduite à tenir Sujet mordu, premier geste : –Temps anciens : Cautériser la peau au fer rouge –Maintenant : lavage à leau savonneuse, rinçage, désinfection, parage sans suture (pour tenter déliminer linoculum viral) –Prophylaxie anti-tétanique et ATB Centre de traitement anti-rabique (72 en France) –Indications de la vaccination et de la sérothérapie –Vaccination : protège mal contre les génotypes 2, 3, 4, 5 Problème de maîtrise du risque en Afrique Justifie le typage moléculaire de toutes les souches –Vaccin inactivé ; 2 protocoles : J0-J3-J7-J14-J28 ; J0x2-J7-J21 –Sérothérapie : Immunoglobulines dorigine humaine ou équine Surveiller lanimal mordeur –Observation vétérinaire des carnivores domestiques apparemment sains –3 visites légales (J1, J8, J15) –Si décès ou abattu : envoi au Centre de Référence, diagnostic direct

51 Rage humaine : Conduite à tenir Catégorie I –Contact ou alimentation de lanimal –Léchage sur peau intacte Aucun traitement si une anamnèse fiable peut être obtenue Catégorie II –Peau découverte mordillée –Griffures bénignes ou excoriations sans saignement –Léchage sur peau érodée Administration immédiate du vaccin Catégorie III –Morsure ou griffure ayant traversé la peau –Contamination des muqueuses par la salive Administration immédiate des Ig et du vaccin

52 Rage : Épidémiologie mondiale Asie, Afrique : –principal vecteur : chien errant –40000 décès / an en Inde –500 à 6000 en Afrique ? –Sous-estimation (diagnostic clinique…) Amérique Latine –Vecteurs : chiens et chauves souris hématophages –Programme volontariste de vaccination –200 cas / an Amérique du Nord –Réservoir : ratons laveurs, mouffettes, renards, coyotes –3-5 cas / an (rôle des chauves souris)

53 Rage : Épidémiologie en Europe Rage humaine : éradiquée Rage canine : éradiquée vaccination des chiens domestiques, élimination des chiens errants Rage du renard : –diffusion, à partir de lEurope de lEst, après 1945 –France atteinte en 1968, front de 40kms par an jusquen 1989 –Vaccination par largage dappâts vaccinaux par hélicoptère 2x par an ; derniers cas en Moselle en 1998 vigilance, concertation européenne Rage des chiroptères : –depuis 1998, seuls des chiroptères ont été retrouvés enragés Génotypes 5 et 6 10 cas autochtones en France en 10 ans

54 Rage : Attention ! Rage dimportation –Personnes mordues dans un pays endémique –Cas déclarés en France Importation danimaux en incubation Rage des chiroptères –Problème : vaccin peu efficace Professions exposées services vétérinaires, fourrières, équarrisseurs, laboratoires, taxidermistes, garde chasse, spéléologues, agriculteurs… Voyage en zone dendémie longue durée, loin dun centre médical Vaccin inactivé, J0-J7-J21/28 - rappel à 1 an puis tous les 5 ans

55 Rage : classification Genre Lyssavirus, 7 génotypes –Espèces sensibles : animaux à sang chaud (mammifères terrestres ou volants) Pas de cas humains Pas de cas chez des chiroptères

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