Morphiniques le 21/11/05 Cours DESAR CAEN.

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1 Morphiniques le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

2 Introduction Anesthésie balancée Diminution MAC et MAC bar
Blocage message nociceptif Meilleure stabilité hémodynamique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

3 Introduction Katoh, Anaesthesio. 1999 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

4 Récepteurs Récepteurs morphiniques mis en évidence en 1971 (Goldstein et al.) 4 types Actions inhibitrices (analgésie) et excitatrices (nausées) Localisation spinale et supra-spinale le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

5 Récepteurs µ (3) δ (2) Analgésie supra-spinale
Dépression respiratoire, rigidité thoracique Hypothermie Bradycardie Euphorie Myosis δ (2) Modulateur activité μ le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

6 Récepteurs К (3/4) Є Dépression respiratoire Analgésie spinale
Sédation Є Tachypnée Tachycardie Mydriase Nausée hallucination le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

7 Mode d’action le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

8 Classification Agonistes Agonistes-antagonistes Antagonistes
fentanyl, alfentanil, sufentanil, rémifentanil Agonistes-antagonistes buprénorphine , nalbuphine Antagonistes naloxone le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

9 Action des morphiniques
Les effets cliniques des morphiniques sont liés à plusieurs facteurs Leur affinité pour le récepteur spécifique Leur demi-vie Leur temps d’équilibration Leur diffusion Leur métabolisme le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

10 Pharmacocinétique Affinité morphinique pour récepteur µ
facilité de liaison d’une substance pour un récepteur Conditionne la puissance d’action Conditionne la ½ vie de dissociation le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

11 Pharmacocinétique Affinité morphinique pour récepteur µ 1/Ki
Ki: constante d’ inhibition de la liaison stéréospécifique du morphinique sur les récepteurs µ le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

12 Pharmacocinétique M + R <=> MR Ki = (M*R)/MR
Plus la Ki est faible plus l’affinité est grande Peu de morphinique non lié le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

13 Pharmacocinétique Délai et durée d’action dépendent:
T½ Keo: ½ vie d’ équilibration au site d’action Temps nécessaire pour que la concentration dans le compartiment effet atteigne 50 % de la concentration plasmatique Vitesse d’entrée dans le site d’action = rapidité. ½ vie dépendante du contexte: Temps pour que la concentration diminue de moitié après l’arrêt d’une perfusion continue (vitesse de perfusion et durée = contexte). le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

14 Pharmacocinétique T½ Keo dépend: pKa: bases faibles Fixation protéique
pKa proche du pH sanguin = plus liposoluble (alfentanil, remifentanil) Fixation protéique Si elle est faible = plus de fraction libre diffusible le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

15 La plus courte pour le rémifentanil, la plus longue pour le fentanyl.
Vitesses d’action: La plus courte pour le rémifentanil, la plus longue pour le fentanyl. T1/2keo(min) Alfentanil 0,96 fentanyl 4,7 sufentanil 3,05 rémifentanil 0,76 à 3 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

16 Pharmacocinétique Diffusion base non liée aux protéines dépend:
Liposolubilité (BHE): fentanyl et sufentanil Volume du compartiment central: petit pour alfentanil Modèle tricompartimental le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

17 Pharmacocinétique Lagneau, SFAR 2003 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

18 Pharmacocinétique Redistribution Clairance le 21/11/05
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19 Pharmacocinétique ½ vie contextuelle Shafer, Anaesthesio. 1991
Temps décroissance 50 % concentration d’ une substance à l’arrêt d’ une perfusion. Shafer, Anaesthesio. 1991 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

20 Pharmacocinétique Métabolisme hépatique Exception: rémifentanil
(cyt P450) Exception: rémifentanil Métabolisme estérases plasmatiques (≠curares) Petit Vd, grande clairance le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

21 Demi-vie dépendante du contexte (perfusion 4 heures)
Fraction diffusible le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

22 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

23 Pharmacodynamie Action sur le SNC
Analgésie intense, constante, dose dépendante, à l’égard de tous les types de douleur Psychomotrice: sédation/agitation Psychoaffective: euphorie, bien-être Hypnose inconstante Pas de modification des potentiels évoqués Ralentisement des EEG Action pré et post synaptique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

24 Pharmacodynamie Action sur le SNC Hypnose Mémorisation peropératoire
Facilite la perte de conscience induite par le propofol Lysakowski, BJA 2001 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

25 Pharmacodynamie Action sur la respiration
Dépression respiratoire dose dépendante Systématique, liée récepteurs µ ↓ réponse hypoxie et hypercapnie Rigidité thoracique Variable selon morphinique Liée au récepteur µ le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

26 Pharmacodynamie Action sur la respiration Bronchoconstriction
Action directe sur le muscle lisse bronchique Histaminolibération variable (morphine) Dépression de la toux le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

27 Pharmacodynamie Action cardiovasculaire
Action sur la fréquence cardiaque Bradycardie sinusale Stimulation du nerf X Action sur les vaisseaux Vasodilatation artérioveineuse par histaminolibération ↓ Hyperréactivité sympathique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

28 Pharmacodynamie Action sur le tube digestif NVPO
Retard vidange gastrique Diminution du seuil Roberts, Anesth Analg 2005 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

29 Pharmacodynamie Action sur l’appareil urinaire
↑ tonus sphincter vésical Rétention aiguë d’urine le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

30 Pharmacodynamie Action sur l’œil Stimulation noyau parasympathique III
Myosis le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

31 Choix d’ un morphinique
Fentanyl Accumulation+++ Dépression respiratoire secondaire Sufentanil Le plus puissant Demi-vie longue Peu d’accumulation Acte long, entretien IVSE Acte court, dose unique le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

32 Choix d’un morphinique
Alfentanil Obtention concentration effet rapide Acte court Préférer injection unique Pas d’entretien IVSE le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

33 Choix d’ un morphinique
Rémifentanil Cinétique très rapide Effet on/off Métabolisme non modifié par: Âge Sexe Insuffisance hépatique et rénale Produit idéal ? le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

34 Posologie Agent Dose d’induction ( µg / kg) Dose d’entretien
(µg / kg/ min) Bolus additionnels Fentanyl Sufentanil Alfentanil Rémifentanil 3-10 20-80 0.5-1 0.25-1 µg µg 5-10 µg/kg µg/kg le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

35 Hyperalgésie post-opératoire
Perception douloureuse anormalement intense à un stimulus douloureux Mécanismes Équilibre entre systèmes pro et anti nociceptif Périph: modification de l’environnement tissulaire ↑ sensibilisation nocicepteurs périphériques Centraux: ↑ neurotransmetteurs excitateurs Activation récepteurs NMDA dose dépendante Non reproduite par la naloxone / sujet sain le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

36 Allodynie mécanique Réduction du seuil douloureux: un stimulus normalement non nociceptif est perçu comme douloureux. Mécanismes Stimulus nociceptif => Sensation douloureuse Lésion tissulaire => inflammation Sensibilisation des récepteurs Sensibilisation centrale (bloc nerveux) Extension des champs récepteurs le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

37 Hyperalgésie post-opératoire
rémifentanil +++ ↑ douleur post-opératoire ↑ consommation morphinique Guignard, Anesthesio. 2000 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

38 Hyperalgésie post-opératoire
Prévention ↓ consommation peropératoire morphinique N2O Analgésie post-opératoire multi-modale Kétamine +++ AINS, paracétamol ALR le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

39 Analgésie post-opératoire
Kétamine Action anti-NMDA Bolus 0,15 mg/kg Entretien IVSE 1-2 µg/kg/min subramaniam, Anesth. Analg. 2004 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

40 Analgésie post-opératoire
Paracétamol 30 % chir cardiaque 46 % PTH Épargne morphinique 24 h post-op Intérêt si douleur sévère Lahtinen, Anesth. Analg. 2002 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

41 Analgésie post-opératoire
AINS Epargne morphinique au-delà de 24 h Risque IRA +++ Perttunen, BJA 1999 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

42 Analgésie post-opératoire
Paracétamol + AINS Pas de gain par rapport AINS Pas de gain par rapport paracétamol Hyllested, BJA 2002 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

43 Conclusion Choix d’ un morphinique selon:
Acte chirurgical Durée Antécédents du patient Rémifentanil: produit idéal ? Anticiper l’analgésie post-opératoire le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

44 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

45 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

46 Responsiveness scores of the modified Observer’s Assessment of Alertness/ Sedation Scale (OAA/S)
Réponse immédiate au nom dit sur un ton normal = 5 Réponse « léthargique » au nom, ton normal = 4 Réponse au nom s’il est répété ou en parlant fort = 3 Réponse après stimulation mécanique (shaking) = 2 Réponse après pincement douloureux du trapèze = 1 Pas de réponse = 0 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN

47 Pharmacocinétique Barvais, SFAR 1999 le 21/11/05 Cours DESAR CAEN