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Le 21/11/05Cours DESAR CAEN1 Morphiniques. le 21/11/05Cours DESAR CAEN2 Introduction Anesthésie balancée Diminution MAC et MAC bar Blocage message nociceptif.

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1 le 21/11/05Cours DESAR CAEN1 Morphiniques

2 le 21/11/05Cours DESAR CAEN2 Introduction Anesthésie balancée Diminution MAC et MAC bar Blocage message nociceptif Meilleure stabilité hémodynamique

3 le 21/11/05Cours DESAR CAEN3 Introduction Katoh, Anaesthesio. 1999

4 le 21/11/05Cours DESAR CAEN4 Récepteurs Récepteurs morphiniques mis en évidence en 1971 (Goldstein et al.) 4 types Actions inhibitrices (analgésie) et excitatrices (nausées) Localisation spinale et supra-spinale

5 le 21/11/05Cours DESAR CAEN5 Récepteurs µ (3) Analgésie supra-spinale Dépression respiratoire, rigidité thoracique Hypothermie Bradycardie Euphorie Myosis δ (2) Modulateur activité μ

6 le 21/11/05Cours DESAR CAEN6 Récepteurs К (3/4) Dépression respiratoire Analgésie spinale Sédation Є Tachypnée Tachycardie Mydriase Nausée hallucination

7 le 21/11/05Cours DESAR CAEN7 Mode daction

8 le 21/11/05Cours DESAR CAEN8 Classification Agonistes fentanyl, alfentanil, sufentanil, rémifentanil Agonistes-antagonistes buprénorphine, nalbuphine Antagonistes naloxone

9 le 21/11/05Cours DESAR CAEN9 Action des morphiniques Les effets cliniques des morphiniques sont liés à plusieurs facteurs Leur affinité pour le r é cepteur sp é cifique Leur demi-vie Leur temps d é quilibration Leur diffusion Leur m é tabolisme

10 le 21/11/05Cours DESAR CAEN10 Pharmacocinétique Affinité morphinique pour récepteur µ facilité de liaison dune substance pour un récepteur Conditionne la puissance daction Conditionne la ½ vie de dissociation

11 le 21/11/05Cours DESAR CAEN11 Pharmacocinétique Affinité morphinique pour récepteur µ 1/Ki Ki: constante d inhibition de la liaison stéréospécifique du morphinique sur les récepteurs µ

12 le 21/11/05Cours DESAR CAEN12 Pharmacocinétique M + R MR Ki = (M*R)/MR Plus la Ki est faible plus laffinité est grande Peu de morphinique non lié

13 le 21/11/05Cours DESAR CAEN13 Pharmacocinétique Délai et durée daction dépendent: T½ Keo: ½ vie d équilibration au site daction Temps nécessaire pour que la concentration dans le compartiment effet atteigne 50 % de la concentration plasmatique Vitesse dentrée dans le site daction = rapidité. ½ vie dépendante du contexte: Temps pour que la concentration diminue de moitié après larrêt dune perfusion continue (vitesse de perfusion et durée = contexte).

14 le 21/11/05Cours DESAR CAEN14 Pharmacocinétique T½ Keo dépend: pKa: bases faibles pKa proche du pH sanguin = plus liposoluble (alfentanil, remifentanil) Fixation protéique Si elle est faible = plus de fraction libre diffusible

15 le 21/11/05Cours DESAR CAEN15 Vitesses daction: La plus courte pour le rémifentanil, la plus longue pour le fentanyl. T 1/2keo (min) Alfentanil0,96 fentanyl4,7 sufentanil3,05 rémifentanil0,76 à 3

16 le 21/11/05Cours DESAR CAEN16 Pharmacocinétique Diffusion base non liée aux protéines dépend: Liposolubilité (BHE): fentanyl et sufentanil Volume du compartiment central: petit pour alfentanil Modèle tricompartimental

17 le 21/11/05Cours DESAR CAEN17 Pharmacocinétique Lagneau, SFAR 2003

18 le 21/11/05Cours DESAR CAEN18 Pharmacocinétique Redistribution Clairance

19 le 21/11/05Cours DESAR CAEN19 Pharmacocinétique ½ vie contextuelle Temps décroissance 50 % concentration d une substance à larrêt d une perfusion. Shafer, Anaesthesio. 1991

20 le 21/11/05Cours DESAR CAEN20 Pharmacocinétique Métabolisme hépatique (cyt P450) Exception: rémifentanil Métabolisme estérases plasmatiques (curares) Petit Vd, grande clairance

21 le 21/11/05Cours DESAR CAEN21 Demi-vie dépendante du contexte (perfusion 4 heures) Fraction diffusible

22 le 21/11/05Cours DESAR CAEN22

23 le 21/11/05Cours DESAR CAEN23 Pharmacodynamie Action sur le SNC Analgésie intense, constante, dose dépendante, à légard de tous les types de douleur Psychomotrice: sédation/agitation Psychoaffective: euphorie, bien-être Hypnose inconstante Pas de modification des potentiels évoqués Ralentisement des EEG Action pré et post synaptique

24 le 21/11/05Cours DESAR CAEN24 Pharmacodynamie Action sur le SNC Hypnose Mémorisation peropératoire Facilite la perte de conscience induite par le propofol Lysakowski, BJA 2001

25 le 21/11/05Cours DESAR CAEN25 Pharmacodynamie Action sur la respiration Dépression respiratoire dose dépendante Systématique, liée récepteurs µ réponse hypoxie et hypercapnie Rigidité thoracique Variable selon morphinique Liée au récepteur µ

26 le 21/11/05Cours DESAR CAEN26 Pharmacodynamie Action sur la respiration Bronchoconstriction Action directe sur le muscle lisse bronchique Histaminolibération variable (morphine) Dépression de la toux

27 le 21/11/05Cours DESAR CAEN27 Pharmacodynamie Action cardiovasculaire Action sur la fréquence cardiaque Bradycardie sinusale Stimulation du nerf X Action sur les vaisseaux Vasodilatation artérioveineuse par histaminolibération Hyperréactivité sympathique

28 le 21/11/05Cours DESAR CAEN28 Pharmacodynamie Action sur le tube digestif NVPO Retard vidange gastrique Diminution du seuil Roberts, Anesth Analg 2005

29 le 21/11/05Cours DESAR CAEN29 Pharmacodynamie Action sur lappareil urinaire tonus sphincter vésical Rétention aiguë durine

30 le 21/11/05Cours DESAR CAEN30 Pharmacodynamie Action sur lœil Stimulation noyau parasympathique III Myosis

31 le 21/11/05Cours DESAR CAEN31 Choix d un morphinique Fentanyl Accumulation+++ Dépression respiratoire secondaire Sufentanil Le plus puissant Demi-vie longue Peu daccumulation Acte long, entretien IVSE Acte court, dose unique

32 le 21/11/05Cours DESAR CAEN32 Choix dun morphinique Alfentanil Obtention concentration effet rapide Acte court Préférer injection unique Pas dentretien IVSE

33 le 21/11/05Cours DESAR CAEN33 Choix d un morphinique Rémifentanil Cinétique très rapide Effet on/off Métabolisme non modifié par: Âge Sexe Insuffisance hépatique et rénale Produit idéal ?

34 le 21/11/05Cours DESAR CAEN34 Posologie AgentDose dinduction ( µ g / kg) Dose dentretien ( µ g / kg/ min) Bolus additionnels Fentanyl Sufentanil Alfentanil Rémifentanil µ g µ g 5-10 µ g/kg µ g/kg

35 le 21/11/05Cours DESAR CAEN35 Hyperalgésie post-opératoire Perception douloureuse anormalement intense à un stimulus douloureux Mécanismes Équilibre entre systèmes pro et anti nociceptif Périph: modification de lenvironnement tissulaire sensibilisation nocicepteurs périphériques Centraux: neurotransmetteurs excitateurs Activation récepteurs NMDA dose dépendante Non reproduite par la naloxone / sujet sain

36 le 21/11/05Cours DESAR CAEN36 Allodynie mécanique Réduction du seuil douloureux: un stimulus normalement non nociceptif est perçu comme douloureux. Mécanismes Stimulus nociceptif => Sensation douloureuse Lésion tissulaire => inflammation Sensibilisation des récepteurs Sensibilisation centrale (bloc nerveux) Extension des champs récepteurs

37 le 21/11/05Cours DESAR CAEN37 Hyperalgésie post-opératoire rémifentanil +++ douleur post-opératoire consommation morphinique Guignard, Anesthesio. 2000

38 le 21/11/05Cours DESAR CAEN38 Hyperalgésie post-opératoire Prévention consommation peropératoire morphinique N2O Analgésie post-opératoire multi-modale Kétamine +++ AINS, paracétamol ALR

39 le 21/11/05Cours DESAR CAEN39 Analgésie post-opératoire Kétamine Action anti-NMDA Bolus 0,15 mg/kg Entretien IVSE 1-2 µg/kg/min subramaniam, Anesth. Analg. 2004

40 le 21/11/05Cours DESAR CAEN40 Analgésie post-opératoire Paracétamol 30 % chir cardiaque 46 % PTH Épargne morphinique 24 h post-op Intérêt si douleur sévère Lahtinen, Anesth. Analg. 2002

41 le 21/11/05Cours DESAR CAEN41 Analgésie post-opératoire AINS Epargne morphinique au-delà de 24 h Risque IRA +++ Perttunen, BJA 1999

42 le 21/11/05Cours DESAR CAEN42 Analgésie post-opératoire Paracétamol + AINS Pas de gain par rapport AINS Pas de gain par rapport paracétamol Hyllested, BJA 2002

43 le 21/11/05Cours DESAR CAEN43 Conclusion Choix d un morphinique selon: Acte chirurgical Durée Antécédents du patient Rémifentanil: produit idéal ? Anticiper lanalgésie post-opératoire

44 le 21/11/05Cours DESAR CAEN44

45 le 21/11/05Cours DESAR CAEN45

46 le 21/11/05Cours DESAR CAEN46 Responsiveness scores of the modified Observers Assessment of Alertness/ Sedation Scale (OAA/S) Réponse immédiate au nom dit sur un ton normal = 5 Réponse « léthargique » au nom, ton normal = 4 Réponse au nom sil est répété ou en parlant fort = 3 Réponse après stimulation mécanique (shaking) = 2 Réponse après pincement douloureux du trapèze = 1 Pas de réponse. = 0

47 le 21/11/05Cours DESAR CAEN47 Pharmacocinétique Barvais, SFAR 1999


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