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Approches Toxicologiques pour lÉvaluation du Risque (ATER) Mostafa OULD ELHKIM Université Paris XII Val de Marne Institut Universitaire Professionnalisé

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1 Approches Toxicologiques pour lÉvaluation du Risque (ATER) Mostafa OULD ELHKIM Université Paris XII Val de Marne Institut Universitaire Professionnalisé «Sécurité des Aliments» DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

2 SOL EAU DE SURFACE EAU SOUTERRAINE AIR Eau potable Homme Poisson Récolte BétailProduits laitiers

3 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques LES ENJEUX DE LA SÉCURITÉ SANITAIRE DES ALIMENTS 1. Enjeu de santé publique 2. Enjeux économiques et commerciaux - pour les entreprises et les filières - pour le commerce international (OMC) DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

4 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques DISTINGUER DANGERS ET RISQUES DANGER : soit agent biologique, chimique ou physique présent dans un aliment, soit état de cet aliment pouvant avoir un effet adverse pour la santé RISQUE : dépend de la probabilité d'un effet adverse pour la santé et de sa gravité, du fait de la présence d'un (des) danger(s) dans un aliment DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

5 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques EXEMPLES DE DANGERS Agents biologiques : bactéries pathogènes, virus, parasites… Agents chimiques : constituants "naturels" des aliments contaminants (agriculture, evironnement…), substances chimiques ajoutés, produits néoformés … Agents physiques : corps étrangers, radioactivité, stérilisation,… DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

6 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques DANGER différent de RISQUE DANGER [Hazard] s'intéresse aux propriétés intrinsèques de la molécule, du produit, du matériel... Ex. : L'oxygène présente des propriétés mutagène et cytotoxique et son inhalation a l'état pur entraîne la mort de tout être vivant. RISQUE [Risk Assessment] s'intéresse aux propriétés dans les conditions d'utilisation. Ex. de l'oxygène: En mélange en petites proportions à de l'azote et du gaz carbonique (Composition de l'air), ce gaz est indispensable a toute vie et dans ces conditions ses propriétés toxiques ne se manifestent plus. L'examen du Rapport Bénéfice/Risque devrait normalement conduire les experts à la conclusion que ce gaz doit continuer à être autorisé. DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques DISTINGUER DANGERS ET RISQUES

7 Quelle est la clé de lévaluation du risque toxicologique ? DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

8 Évaluation des risques Étude de lexposition Mécanismes daction Recherches fondamentale Recherches appliquée Littérature Forum Congrès, scientifique Symposium, Gestion des risques Base de lévaluation du risque toxicologique DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Études épidémiologiquesÉtudes toxicologiques Accidents Structure chimique et activité

9 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

10 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques APPROCHE DE L'ANALYSE DES RISQUES Trois étapes - Évaluation des risques - Gestion des risques - Communication sur les risques DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

11 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

12 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques CARACTÉRISATION DES DANGERS NATURE DES EFFETS NÉFASTES - Effets toxiques altérant une ou des fonctions vitales - Effets mutagènes et cancérogènes - Effets sur la reproduction - Effets métaboliques (perturbations endocriniennes, allergie, etc.) DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

13 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

14 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques ÉVALUATION DE L'EXPOSITION Évaluation qualitative et/ou quantitative de l'ingestion probable d'agents biologiques, chimiques ou physiques par le biais des aliments, ainsi que par suite de l'exposition à d'autres sources Codex Alimentarius Les difficultés -connaître les consommations d'aliments -connaître les teneurs en substances dangereuses DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

15 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES - Identification des dangers - Caractérisation des dangers - Évaluation de l'exposition - Caractérisation des risques DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

16 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques CARACTÉRISATION DES RISQUES - Quand il existe un seuil, on peut établir une dose journalière acceptable / admissible / tolérable (DJA / DJT) - Quand il n'existe pas de seuil, le risque est le produit de l'exposition par l'activité : notion du risque acceptable DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

17 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Interaction entre lévaluation du danger, lexposition et le risque Caractérisation du danger Caractérisation du risque Évaluation de lexposition DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

18 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE INDUSTRIE PHYTOSANITAIRE INDUSTRIE CHIMIQUE INDUSTRIE AGRO-ALIMENTAIRE INDUSTRIE COSMETIQUE Objectifs de lévaluation du danger DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

19 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Objectifs des essais toxicologiques Médicaments Évaluation du Rapport Bénéfice / Risque pour l'homme. Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les conditions d'utilisation clinique du médicament. Phytosanitaires Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme. Évaluation des risques directs et/ou indirects pour l'homme, l'environnement et les animaux. Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir faire une évaluation de risque. DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

20 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Cosmétiques Évaluation de la tolérance et/ou du risque d'intolérances éventuelles. Pas de bénéfice pour la santé de l'homme Objectif des études toxicologiques - Matières premières = Évaluation du Danger - Spécialités = Tolérance (Évaluation du risque) Produits Chimiques Évaluation et classification en fonction du danger Objectif des études = Évaluation d'un danger Objectifs des essais (suite) DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

21 Objectifs des essais (suite) Industrie Agro-alimentaire - Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme - Pas deffet secondaire aux doses préconisées - Toute substance génotoxique-cancérogène est systématiquement refusée, - Aucun risque connu n'est accepté, sauf si le bénéfice est plus important que le risque (Nitrite dans la charcuterie/botulisme). Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les conditions demploi de ladditif alimentaire, auxiliaire technologique, matériaux aux contact alimentaire…)

22 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques - directive 65/65/CEE (spécialités pharmaceutiques); - règlement (CEE) n° 2309/93 (Agence européenne pour l'évaluation des médicaments) ; - directive 81/851/CEE (médicaments vétérinaires) ; - directive 90/677/CEE (médicaments vétérinaires immunologiques) ; - directive 2003/63/CE (en ce qui concerne les médicaments homéopathiques) ; - directive 2001/82/CE (médicaments homéopathiques vétérinaires) ; - directive 90/385/CEE (dispositifs médicaux implantables actifs) ; - directive 93/42/CEE (dispositifs médicaux) ; - directive 89/107/CEE (additifs dans les denrées alimentaires); - directive 88/388/CEE (arômes dans les denrées alimentaires); - directive 95/2/CE (additifs alimentaires autres que les colorants et les édulcorants) ; - directive 89/109/CEE (matériaux et objets en contact avec les denrées alimentaires) ; Liste des textes réglementaires (non exhaustive) DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques - directive 92/46/CEE (règles sanitaires pour la mise sur le marché de lait) ; - directive 89/437/CEE (mise sur le marché des ovo-produits) ; - directive 91/493/CEE (produits de la pêche) ; - directive 90/167/CEE (aliments médicamenteux pour animaux) ; - directives 70/524/CEE, 82/471/CEE et 77/101/CEE (alimentation animale) ; - directive 76/768/CEE (produits cosmétiques) ; - directive 91/414/CEE (produits phytopharmaceutiques). !!!! - directive 76/769/CEE (substances et préparations dangereuses) ; - directive 79/117/CEE (produits phytopharmaceutiques contenant des substances actives) ; - directive 98/8/CE (concernant la mise sur le marché des produits biocides) - directive 98/24/CE (protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques) ; - directive 84/450/CEE (publicité trompeuse) ; - directive 89/391/CEE (sécurité et santé des travailleurs au travail)

23 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Dossier dinnocuité (Sécurité) TROIS Différences 1. Objectifs des essais 2. Contenu du dossier 3. Qualité / « Puissance» des études contenues dans le dossier DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

24 Toxique - Poison - Intoxication - Empoisonnement : On dit quune substance est toxique lorsque, après pénétration dans lorganisme, par quelque voie que ce soit, à une dose relativement élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par petites doses longtemps répétées, elle provoque, immédiatement ou à terme, de façon passagère ou durable, des troubles dune ou plusieurs fonctions de lorganisme pouvant aller jusquà leur suppression complète et amener la mort Fabre et Truhaut Cette définition permet déjà de distinguer des phénomènes de toxicité aiguë et des effets de toxicité à long terme, dite chronique… Poison est synonyme de toxique, de même quintoxication est synonyme dempoisonnement. Lusage semble cependant attribuer un sens plus général aux termes toxique et intoxication et réserver les termes poison et empoisonnement à lattentat criminel (voire suicidaire) en médecine légale. DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Définitions

25 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques QUELS SONT LES OBJECTIFS DES ETUDES TOXICOLOGIQUES ? (i) Déterminer les propriétés toxiques d'une molécule (propriétés intrinsèques, inhérentes, spécifiques à cette molécule/produit/agent) ces propriétés caractérisent le DANGER inhérent à la molécule/produit/agent. (ii) Déterminer les effets potentiels entraînés par cette molécule/produit/agent en cas de contact avec un organisme vivant. Ces effets ne peuvent se produire qu'en cas de contact/exposition et ce contact/exposition ne se fait que dans des conditions données qui sont extrêmement variables. Ce sont ces conditions d'exposition qui font les différences observées dans l'expression des effets d'une même molécule sur un même organisme La combinaison du DANGER et de l'EXPOSITION constitue le RISQUE DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

26 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques LA TOXICOLOGIE S'INTERESSE AUX EFFETS NEFASTES, NOCIFS, INDESIRABLES. MAIS LE TOXICOLOGUE DOIT POSSEDER UNE CONNAISSANCE APPROFONDIE DE L'ETAT NORMAL ET DES EFFETS NORMAUX AFIN DE POUVOIR IDENTIFIER CORRECTEMENT CE QUI EST ANORMAL DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques QUELS SONT LES OBJECTIFS DES ETUDES TOXICOLOGIQUES ?

27 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Études de Toxicologie Réglementaires Toxicologie Générale, recherche les impacts sur l'ensemble des organes ou systèmes Toxicologie de la reproduction, étudie les effets sur la fertilité, le développement embryonnaire et le développement périnatal Mutagenèse, recherche les impacts sur le génome : mutations géniques et aberrations chromosomiques Cancérogenèse, pouvoir ou non d'une substance d'induire des tumeurs (cancérogènes génotoxiques) ou d'augmenter lincidence de tumeurs spontanées (promoteurs). Microbiologie, hypersensibilité, phototoxicité, tests spécifiques effectués selon les besoins Tolérance chez lhomme, étudie les effets secondaires et les signes d'intolérance générale aux doses préconisées et la marge de sécurité

28 INTRODUCTION Toxicologie : Discipline scientifique qui soccupe des toxiques ou «poisons», de leurs propriétés, de leur devenir dans lorganisme, de leur mode daction, de leur recherche dans différents milieux et des moyens (préventifs et curatifs) permettant de réduire et/ou de combattre leur nocivité. Xénobiotique : substance étrangère à lorganisme qui peut causer des troubles plus ou moins importants. Ce sont des additifs alimentaires, des contaminants et des résidus de pesticides et des produits vétérinaires… DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

29 LA TOXICOLOGIE EST L'ETUDE QUALITATIVE ET PLUS PARTICULIEREMENT QUANTITATIVE DES EFFETS NOCIFS A LA SANTE DES AGENTS CHIMIQUES ET PHYSIQUES TELS QU'ILS SE MANIFESTENT PAR LES ALTERATIONS FONCTIONNELLES ET STRUCTURELLES DANS LES ORGANISMES VIVANTS W.J. HAYES k Introduction to the Handbook of Pesticide Toxicology, General Principles (Academic Press, 1991) TOXICOLOGIE DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

30 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Relation dose-effet LA RELATION DOSE-EFFET EST D'UNE TELLE IMPORTANCE QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE DE LA DEFINITION DE LA TOXICOLOGIE EN FAIT C'EST CE PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE "QANTITATIVE FIGURANT DANS LA DEFINITION SIGNIFIE. Dosis sola facit venenum "SEULE LA DOSE FAIT LE POISON" DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

31 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Les objectifs des études de Toxicologie Elles doivent apporter des réponses aux questions suivantes : - quels organes, tissus ou cellules sont la cible d'un impact toxique et quelles fonctions physiologiques sont affectées par les effets toxiques du produit ? - quelle est la plus forte dose administrée sans effet toxique et par conséquent la marge de sécurité ? - quel est le risque de causer des dommages génétiques, des malformations congénitales ou des tumeurs ? DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

32 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques X T 1 E 1 X 1.1 X 1.2 T 1 E 1 X 1.n T 1.1 X 1 T 1.2 E 1 T 1.n X 1.1 X 1.2 T 1.1 X 1.n T 1.2 E 1 T 1.n Interaction simple,cibleunique Interactions multiples,cibleunique Interaction simple,ciblesmultiples Interactions multiples,ciblesmultiples T 1 E T 1 E 1 1.n T T 1.2 E 1 T 1.n T n T 1.2 E 1 T 1.n Interaction simple,cibleunique Interactions multiples,cibleunique Interaction simple,ciblesmultiples Interactions multiples,ciblesmultiples Relation entre Xénobiotique (X), cible (T) et la mesure du point dimpact (E)

33 Trois formes essentielles de toxicité Toxicité aiguë Toxicité à court terme (subaiguë ou subchronique) Toxicité à long terme (ou chronique) DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Définitions

34 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Essais de toxicité aiguë Pour une substance administrée par voie orale on considère que: DL 50 < 5 mg/kg pc. : produit est extrêmement toxique; DL 50 est comprise entre 5 et 50 mg/kg pc. : très toxique; DL 50 est comprise entre 50 et 500 mg/kg pc. : toxique; DL 50 est comprise entre 0,5 et 5 g/kg pc. : peu toxique; DL 50 > 5 g/kg pc. : pas ou peu toxique;

35 Toxicité aiguë

36 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Dossier dinnocuité Études de toxicologie générale (court et moyen terme) Études sur la reproduction Études chroniques et de cancérogenèse Toxicologie génétique Études de toxicité spécifique (propriétés allergisantes, tolérance et effets possibles sur les fonctions immunitaires, microbiologie,…) «Effets» sur l'homme

37 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques PRINCIPES GÉNÉRAUX DES ÉTUDES DE TOXICOLOGIE GÉNÉRALE

38 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

39 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Si la toxicité est une propriété inhérente à la substance, dautres facteurs peuvent intervenir pour en moduler la nature et létendue

40 Facteurs concernant la substance elle-même A. Voie dadministration B. Concentration / Dose C. Volatilité D. Rapidité dadministration / biodisponibilité E. Solubilités et ionisation dans les fluides F. Nature du véhicule associé G. Biotransformations subies par la substance Modulation des effets toxiques DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

41 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Facteurs concernant les substances elles-mêmes A. Interactions, B. Synergie, Additive, C. Antagonisme, D. Induction enzymatique, E. Inhibition enzymatique, F. Toxiques cumulatifs,… Modulation des effets toxiques

42 Facteurs concernant lorganisme où la substance est introduite A. Espèce, B. Différence Ethnique, C. Variations individuelles, D. État de digestion ou de jeûne, E. Fatigue, Maladies, F. Gestation, G. Ages, H. Sexe, K. Facteurs physiologiques,… DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

43 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs environnementaux A. Changement de température, laltitude peuvent modifier les réponses de lorganisme à laction des xénobiotiques. B. Le cycle lumineux (jour/nuit) : Rythme circadien Autres facteurs Intolérance, tolérance, dépendance à légard des drogues…

44 Pharmacocinétique : Étude de devenir et du comportement dun médicament dans lorganisme Toxicocinétique : Étude du devenir dun toxique (substance chimique) dans lorganisme DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Modulation des effets toxiques Facteurs concernant lorganisme où la substance est introduite - Cinétique

45 IV IP IM SC Concentrations sanguines Temps Voies dadministration parentérale DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

46 Influence de la forme chimique sur la résorption parentérale de la pénicilline G Concentrations efficaces Temps (en heures) Sel sodique Sel de procaïne Sel de benzathine Seuil thérapeutique Seuil toxique DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

47 Aire sous la courbe (AUC) Temps Concentration plasmatique Absorption + Distribution + Élimination Distribution + Élimination Évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (autre voie que IV) Détermination graphique ou mathématique (intégration relation Conc = f(t))

48 Pharmacologie Pharmacologie : Science du médicament Pharmacodynamie : Action des substances chimiques sur lorganisme Pharmacocinétique : Action de lorganisme sur les substances chimiques Comprend : (ADME ou L (libération) ADME) - Absorption - Distribution - Métabolisme - Excrétion DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

49 Définitions Toxicocinétique Mouvement Toxicocinétique Étude du devenir dans lorganisme Comment un xénobiotique est introduit dans lorganisme et son comportement dans ce dernier ? Fréquence dadministration, Distribution dans lorganisme, Concentration dans lorgane/tissu/cellule cible Stockage dans les tissus, relargage, Biotransformations : nature des métabolites actifs/inactifs Sites et taux dexcrétion DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

50 Dose Concentration Sanguine Concentration dans la biophase Fixation aux récepteurs Réponse Pharmacologique Réponse Toxicologique PHARMACODYNAMIE TOXICOCINETIQUE EFFET TOXIQUE DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Relation entre toxicocinétique et leffet toxique

51 CINETIQUE Méd. Humain Méd. Vétérinaire Substances Chimiques Effets Pharmacocinétique Classique Toxicocinétique PK/PD* Études in vitro Dissolution Cultures cellulaires Organes Perfusés * PK/PD : Pharmacocinétique/Pharmacodynamie DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Études in vivo

52 Définitions Toxicocinétique : Étude descriptive et quantitative du devenir du toxique dans lorganisme Toxicocodynamie : Action du xénobiotique sur lorganisme DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

53 Étapes de la Toxicocinétique Désintégration/Libération Dissolution Absorption Distribution Élimination Métabolisme ADME DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

54 Le modèle pharmacocinétique à base physiologique (PK/PD) (PBPK : Physiologically based pharmacokinetic model) Modèle mathématique qui permet de représenter les différentes phases du métabolisme des médicaments (pharmacocinétique) ou des xénobiotiques (toxicocinétique) et de quantifier les résultats DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Définitions

55 Composé d'une série de compartiments : - organes ou un groupe de tissus, - débits sanguins Disposer d'information sur plusieurs facteurs physiologiques : - volume tissulaire, - débits sanguins tissulaires, - débit cardiaque, - taux de ventilation alvéolaires - et parfois de données concernant la perméabilité membranaire. II fait également appel à des données biochimiques telles que des coefficients de partage air/sang ainsi qu'à divers paramètres métaboliques. DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Le modèle pharmacocinétique à base physiologique (PK/PD)

56 Absorption Processus par lequel le Xénobiotique passe de son lieu dapplication dans la circulation générale Voie intestinale DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

57 Autres voies dabsorption Voie pulmonaireVoie percutanée DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

58 Mécanismes impliqués dans le passage transmembranaire Nécessité dune structure périphérique Par transport actif Diamètre du pore < 10 Å Poids moléculaire < 100 Passage à travers les pores : filtration Molécules non ioniséesPinocytose Solubilité en lipides non ionisation LipophiliePar diffusion à travers la membrane Hydrophilie Facteurs déterminants Membrane lipidique Mode de passage

59 Mécanismes impliqués dans le passage transmembranaire Transports passifs: Diffusion passive filtration Transports actifs: Diffusion facilitée Transfert actif pinocytose selon le gradient de concentration selon le gradient Contre le gradient de concentration C1 C2 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

60 Effets de premier passage * Voie Orale Le Xénobiotique subit une métabolisation et/ou une élimination lors de son passage au niveau du foie, de lintestin et du poumon (voie pulmonaire). DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

61 Facteurs modifiant labsorption Alimentation, pH, motilité intestinale, vidange gastrique, nature du repas Age, Interactions avec dautres substances chimiques exogènes et/ou endogènes, Pathologies digestives DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

62 Distribution DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Correspond au processus de répartition du xénobiotique dans lensemble des tissus

63 PlasmaTissus Distribution tissulaire Correspond au processus de répartition du xénobiotique dans lensemble des tissus Lié Libre Lié Libre Dépend de : - des propriétés physico-chimiques du xénobiotique, - la liaison avec la/les protéine/s dans le sang et les tissus, - du débit sanguin et de la composition du tissu, - de létat physiologique et pathologique de lorganisme Stockage Cible

64 Facteurs de variation de la distribution Age –modifications des volumes liquidiens –diminution de la masse sanguine Maladies Interactions avec dautres substances –Déplacements/compétitivité sur les différents sites de liaison DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

65 Les biotransformations des xénobiotiques se font généralement en deux phases : - phase I de fonctionnalisation, dactivation - phase II de conjugaison, délimination Ces deux phases ont pour but d'aboutir à l'élimination du xénobiotique. Les enzymes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques sont polymorphes et peuvent être associés avec des activités enzymatiques variables… Métabolisme DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

66 Métabolisme Xénobiotique Réactions de Phase I Molécule hydrosoluble Molécule conjuguée Réactions de Phase II Formation des métabolites plus facilement «excrétables» mais, aussi des métabolites ultimes + toxique que le produit parental Biotransformation, essentiellement au niveau du foie DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

67 Phase I : oxydation, réduction, hydrolyse Hydroxylations : R-CH 2 -CH3 R-CH-CH 3 N et S oxydations: Désaminations oxydatives Désulfurations oxydatives Desalkylations oxydatives Oxydation des alcools et des aldéhydes Nitroréduction Azoréduction hydrolyses OH [O] OH [O] O H2O Époxydation des composés aromatiques Oxyde darène Trans-diol

68 Phase II : réactions de conjugaison –Glucuronoconjugaison –Sulfoconjugaison –Acétylation –Glycocolloconjugaison –Mercaptoconjugaison –N-méthylation –transsulfuration –sulfonation (SO 3 H-) Facilite lélimination (formes hydrosolubles) adjonction de groupements polaires

69 Variations du métabolisme Facteurs génétiques et Susceptibilité individuelle –ex : acétyleurs lents/rapides Age –nouveau-né : enzymes immatures Interactions médicamenteuses –molécules inductrices des enzymes, phénomène lent –molécules inhibitrices, par compétition, phénomène rapide Rythme circadien –notion de chronopharmacologie DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

70 Élimination Élimination directe sous forme inchangée par les fonctions dexcrétion –intestin : fécès (fraction non absorbée et cycle entéro-hépatique) –foie : bile –rein : urine –Poumons (air expiré), salive, sueur, lait… –Élimination de métabolites DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

71 Notions de Toxicodynamie Mode daction de la substance sur lorganisme : Recherché = pharmacodynamie Non recherché = effets indésirables/ effets toxiques Concentration au site actif Relation dose-effet Compensation/Dommages /Réparation DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

72 Approches dévaluation des risques Les procédures dévaluation du risque adoptent de manière classique deux approches : - lévaluation du risque quantitative fondée sur létude de la relation dose-réponse afin de quantifier le risque associé avec un niveau particulier dexposition, - "assurer la sécurité" fondée sur létude de la relation dose-réponse afin de définir le seuil au-dessous duquel un effet toxique ne serait pas détecté, et puis estimer le seuil d'exposition pour les sujets humains sensibles. DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

73 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Effet pour lequel on considère quil existe une dose-seuil et, Effet pour lequel il nexiste pas de dose-seuil (induit par interaction de la substance ou ses métabolites avec le matériel génétique) Deux approches distinctes pour extrapoler le risque pour lhomme :

74 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Évaluation du risque quantitative "assurer la sécurité" Identification de létude pivot et de leffet critique DSE Caractérisation de la dose-réponse Division par le facteur de sécurité DJA, DJT, D HTP Approches alternatives adoptées pour létablissement des limites dexposition acceptables pour lhomme Limites acceptables ou concentrations admissibles Extrapolation du risque à partir de la faible dose Estimation du risque pour différentes exposition Établissement du risque acceptable (VSD) Limites réglementaires dexposition PTWI (DHTP) : Provisional tolerable weekly intake (Dose hebdomadaire tolérable provisoire) VSD : Virtually Safe Dose

75 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Dellarco et al. 1985, Elhajouji et al. 1997, Aardema et al. 1998, Kirsch- Volders et al. 2000, Parry et al ; Kolachana et al., 1994 Substances génotoxiques directes –interaction avec lADN –pas de dose-seuil Substances aneugènes –interaction avec un récepteur protéique –notion de dose-seuil Substances génotoxiques directes ou indirectes

76 Notion du risque acceptable DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

77 Différentes bases de données pouvant conduire à lévaluation du risque quantitative Dose externe Dose interne Dose dans lorgane cible Réponse de lorgane cible Réponse à la toxicité Réponse à la toxicité Réponse à la toxicité Réponse à la toxicité Réponse à la toxicité Métabolisme organe cible Modèle basique Physiologique basé sur les paramètres cinétiques Modèle physiologique basé sur des modèles cinétiques Modèles physiologiques basés sur des modèles cinétiques plus métabolisme au niveau de lorgane cible DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

78 DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Notion de dose-seuil : on peut fixer une dose journalière acceptable / admissible / tolérable (DJA / DJT) Existence dune dose-seuil

79 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques La dose sans effet comparée à la dose-seuil

80 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques La dose sans effet comparée à la dose-seuil Lidéal serait, pour létablissement de la Dose journalière admissible, de commencer par identifier la dose-seuil dans le modèle expérimental le plus relevant. Cependant, en pratique, il est généralement admis quil nest pas faisable didentifier la dose-seuil, pour les raisons suivantes : - nombre danimaux limité pour détecter une éventuelle augmentation deffet chez une petite proportion, - un nombre plus important de doses testées est nécessaire pour sassurer que la dose-seuil retenue est plus proche, - la valeur expérimentale affectée pour déterminer la dose-seuil doit être la plus « performante » technique disponible pour mesurer leffet adverse le plus pertinent.

81 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Concept de la dose journalière admissible (DJA) Historique : : JECFA (FAO/WHO) : Professeur R. Truhaut DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

82 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Rappel de quelques notions dévaluation Dossier dinnocuité Dose Journalière Admissible (DJA)

83 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Dossier dinnocuité Études de toxicologie générale (court et moyen terme) Études sur la reproduction Études chroniques et de cancérogenèse Toxicologie génétique Études de toxicité spécifique (propriétés allergisantes, tolérance et effets possibles sur les fonctions immunitaires, microbiologie,…) «Effets» sur l'homme DSE = NOAEL

84 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Dose Journalière Admissible (DJA) DJA = DSE FS Facteur de sécurité = 10 x x pour la variation entre espèce 10 x pour la variabilité interindividuelle

85 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Subdivision du facteur 100-fois 10 Différences inter-espèces Différences inter-individuelle

86 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Subdivision du facteur 100-fois (suite) Dose Toxicocinétique Toxicodynamie Effet Définit le protocole de létude de toxicité Relate lexposition systémique à la substance ou à son métabolite actif Définit lorgane cible sensible à la circulation de la substance ou son métabolite actif Produit dans lorgane cible Biodisponibilité, Clearance, 1/2 vie, Accumulation etc. Sensibilité in vitro, Concentration/effet, Modélisation, etc. Combinaison de la modélisation PB -PK-PD

87 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Subdivision du facteur 100-fois (suite) Différences inter-espèces Différences inter-individuelle Toxicocinétique Toxicodynamie (sensibilité) Toxicodynamie3,16 (10)

88 Subdivision du 100-fois facteur (suite) Proposition de RENWICK, ,54,0 2,54,0 Différences inter-espèces Différences inter-individuelle ToxicocinétiqueToxicodynamie DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

89 Subdivision du 100-fois facteur (suite) WHO, ,54,0 3,2 Différences inter-espèces Différences inter-individuelle ToxicocinétiqueToxicodynamie DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

90 Rôle des études du métabolisme et de la toxicocinétique Identification de la pertinence de lespèce animale utilisée dans les études de toxicité Comparaison des voies métaboliques entre les animaux de laboratoire et lhomme Investigation de la toxicité chez les animaux dont la majorité des métabolites sont présents chez lhomme Extrapolation des études chez les animaux de laboratoire à lhomme Comparaison des profils métaboliques après administration de faible et forte doses Comparaison des profils métaboliques après administration à court et long terme Étude du métabolisme chez des sujets normalement constitués Études des mécanismes daction DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

91 Arbre de décision pour le choix du facteur de sécurité Choix de létude pivot et leffet critique Adéquation de létude pivot DSE Homme 1,0 Inter-espèces toxicodynamie 2,5 Inter-espèces toxicocinétique 4,0 Variabilité chez lhomme de la sensibilité 2,5 Variabilité chez lhomme de la disposition 4,0 Autres considérations Nature de la toxicité, Qualité de la base des données Synthèse des données FACTEUR DE SCURITE DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

92 Choix de létude pivot Létude devrait être de qualité appropriée pour lévaluation du risque et pour létablissement de la DJA ou DJT. (si étude inappropriée il est judicieux de préciser DJA/DJT provisoire). Leffet devrait être considéré adverse et toxicologiquement significatif Létude devrait simultanément être en mesure de démontrer les effets toxiques et aussi permettre de retenir la DSE Dans le cas où le facteur de sécurité de 100 est appliqué, car il manque des données sur létude des mécanismes ou des données de toxicocinétique, létude pivot est généralement celle qui permet de retenir la DSE la plus basse Il est nécessaire de sassurer que leffet critique retenu est observé chez différentes espèces pour lesquelles létude de mécanismes et la toxicocinétique sont disponibles Un facteur de sécurité supplémentaire est nécessaire en cas dabsence de la DSE, de présence de toxicité sévère, irréversible, accumulation sur une période courte,… DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

93 DJA non spécifiée : cas des additifs alimentaires Lévaluation toxicologique peut indiquer quil nest pas nécessaire de spécifier une DJA numérique dans les cas suivants : 1. Proposition dun facteur de sécurité assez bas : produit complètement métabolisé avant son absorption en tant que substance biochimique naturelle sans potentiel toxique avéré, facteurs toxicocinétique non pertinents (pas de différence inter-espèce ni inter-individuelle), … 2. DSE assez élevée aboutissant à une DJA qui dépasse et de loin le maximum qui risque dêtre ingéré par lhomme pour une bonne utilisation du produit, DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

94 Notion de risque acceptable - Démarche différente de celle fondée sur la notion de la dose « sans effet toxique » - Définition de la dose virtuellement sans effet après analyse risque / bénéfice - Définition du risque «socialement acceptable» exemple : leffet indésirable se manifeste chez 1 individu sur 1 million DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

95 Notion de risque acceptable (suite) - Extrapolation statistique risque pour la santé publique 1977 : risque acceptable à si leffet indésirable se manifeste chez 1 individu sur 1 M 1997 : risque acceptable à 10 -4, Définition de la dose virtuellement sans effet pour étudier la balance entre le risque et le bénéfice. DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

96 Notion du risque acceptable DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

97 Évaluation du risque lié aux HAPs dans lalimentation pour la population française 1.Identification des dangers choix des effets à considérer et des HAP à évaluer 2.Évaluation de la relation dose effet choix dune valeur toxicologique de référence (VTR) 3.Évaluation de lexposition contamination x consommation 4.Calcul du risque comparaison entre la valeur dexposition et une VTR Nombre de cas de cancer supplémentaires parmi la population exposée durant la vie entière DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

98 Évaluation de la relation dose effet Grande variabilité des valeurs en fonction des études toxicologiques chez lanimal DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

99 Calcul du risque Le résultat du calcul du risque cancérogène se présente sous la forme : –Excès de risque individuel (ERI) : nombre de cas de cancer supplémentaires par rapport au risque de base, dans une population exposée aux HAPs cancérogènes durant la vie entière ERI = Exposition x VTR Le niveau dacceptabilité du nombre de cas supplémentaires de cancer est une décision des pouvoirs publics (gestion du risque) : 1 nouveau cas sur 10 4, 10 5, 10 6 individus DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

100 D h = I humain x t exp x t exposure x d exp I exp t life t life x x Extrapolation aux faibles doses par le RIVM Calcul du risque dose pour lhomme correspondant à un risque acceptable de cancer risque acceptable (10 -4 ) incidence tumorale la plus faible observée dans létude pertinente durée de létude expérimentale en jours durée de vie des animaux en jours (1000 pour le rat ; 750 pour la souris ) durée de lexposition chez lhomme en jour dose associée à la plus faible incidence tumorale observée dans lexpérimentation

101 les incertitudes du calcul du risque Limites des connaissances toxicologiques : –Extrapolation de données provenant détudes toxicologiques chez lanimal à lHomme –Extrapolation des fortes doses au domaine des faibles doses –Toxicité des HAPs méthylés et hétérocycliques –Synergie/antagonisme des mélanges de HAPs Manque de données de contamination de certaines catégories daliments (produits cuits…) –évaluation partielle de lexposition Représentativité dépend de léchantillonnage DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques

102 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Méthode 1 – Méthode très conservatrice : afin d'extrapoler ces données expérimentales obtenues à doses élevées vers de faibles doses d'exposition, la méthode de Rulis (Rulis, 1986) peut être utilisée. Cet auteur relie par une droite l'origine à la TD 50. La pente de cette droite (2TD 50 ) -1 est utilisée pour estimer la pente de la courbe d'extrapolation dose réponse à très faible dose. Dans le cas du Soudan I, en prenant la TD 50 de létude deux ans rats (22,5 mg/kg p.c.) on obtient une pente de 0,0222 pour la droite déquation : Incidence des tumeurs = pente x dose (mg/kg) La dose correspondant à 1 risque = 0, mg/kg p.c. soit 2.7 µg/j pour un homme de 60 kg on doit considérer que si lutilisation du composé comme additif alimentaire conduit à une consommation journalière 3 µg/j le risque est inacceptable. Cas du SUDAN I

103 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Méthode 2 – Autre méthode conservatrice : méthode très proche de la précédente qui est basée aussi sur une extrapolation linéaire à partir de la plus faible dose induisant des tumeurs (Dutch method determination of the VSD, virtually safe dose). Au risque R, VSD = (R x TD sign /I sign ) Avec TD sign : la dose la plus faible associée à une augmentation significative de la fréquence des tumeurs et I sign est la différence dincidence des tumeurs entre TD sign et Témoins. En utilisant létude 2 ans rat, qui est cependant limitée puisque il ny a que 2 doses et que la dose seuil na pas été déterminée, on trouve une VSD de mg/kg pc. soit 7.5 µg/j pour un homme de 60 kg au risque Cas du SUDAN I (suite)

104 DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Méthode 3 – Méthode plus réaliste : la relation effet-dose est modélisée sur la base dun modèle sigmoïde avec forçage à 0 dont léquation est la suivante : Incidence des tumeurs = E max x D n / TD 50 n + D n E max = effet maximal attendu, D = dose (mg/kg), TD 50 = dose qui provoque 50% de tumeurs, n = indice de sigmoïdicité. Avec les données de létude 103 semaines, F344 rats du NTP : E max = 52,21 TD 50 = 21,72 n = 2,83 Les doses correspondant à différents niveaux de risque sont données dans le tableau suivant RisqueDose (mg/kg)Dose (mg/j) * ,041 0,0185 0,008 2,46 1,11 0,48 * pour un homme de 60 kg Cette méthode, qui est moins conservatrice que les précédentes et sans doute plus proche de la réalité, donne des valeurs seuil beaucoup plus importantes. Ainsi la dose journalière correspondant au risque est denviron 0,5 mg/jour pour un homme de 60 kg. Cas du SUDAN I (suite)

105 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Signification dune DJA/DJT DJA/DJT ne peut être considérée comme une ligne rouge : - au dessous de laquelle il nexiste pas de risque !! cas de lhypersensibilité, intolérance,… - au dessus de laquelle le risque est imminent !! Cas de dépassement de la consommation des additifs

106 DIRECTION DE LÉvaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation des risques physico-chimiques Conclusion a.Dans de nombreux cas, «la pauvreté» des données scientifiques nempêche pas de proposer une réglementation pour une substance donnée sans utilisation dune DJA/DJT temporaire, simplement en appliquant un facteur de sécurité plus adapté ! b.«Check-list» des études de toxicologie de routine doit produire une évaluation du risque classique, et tout changement de facteur habituel de sécurité de 100, nécessite des données scientifiques sur létude des mécanismes ou toute autre élément dinformation pertinent pour justifier la modification proposée. c.Linformation critique pour une évaluation quantitative doit être identifiée. Lutilisation par défaut dun facteur de sécurité pour un point critique doit stimuler la recherche explicative pour aider à la décision réglementaire. d.Les données scientifiques valides et pertinents peuvent contribuer de manière significative et quantitative au choix du facteur de sécurité et conduire à létablissement de la DJA/DJT. e.La veille scientifique permet à tout moment de revoir lévaluation du risque en cas de besoin. f.Le fondement de la décision réglementaire devrait être clairement expliqué pour assister le gestionnaire du risque et les utilisateurs.


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