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Déficits immunitaires primitifs Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service dImmunologie.

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1 Déficits immunitaires primitifs Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service dImmunologie clinique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

2 Plan du cours II. Anomalies des lymphocytes (LT, LB et NK) III. Anomalies du complément IV. Anomalies des cellules phagocytaires I. Définition V. Autres anomalies de limmunité innée VI. Conclusion

3 I.Définition II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK B. Autres DIP avec anomalies spécifiques des LT C. DIP avec anomalies spécifiques des LB III. DIP avec anomalies du complément IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires V. Autres DIP avec déficits de limmunité innée VI. Conclusion Plan du cours

4 Anomalies dans le développement, la maturation et la fonction des différents éléments du système immunitaire diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections (quand elles ne sont pas graves) le type d'infection est variable selon le type de déficit parfois association avec cancers ou maladies autoimmunes I. Définition

5 I. Définition : fréquence SCIDs (Severe combined Immunodeficiencies) - DICS (Déficits immunitaires combinés sévères) : 1/75000 à 1/ naissances Agammaglobulinémies : 1/50000 Déficits immunitaires communs variables (DICV) : 1/10000 à 1/50000 Déficit sélectif en IgA : 1/500 Fréquence des DIP : quelques exemples :

6 I. Définition

7 Plusieurs classifications possibles : Classification des DIP selon les mécanismes impliqués : Développement lymphocytaire Présentation antigénique Réparation des cassures de l'ADN Commutation de classe des Ig Migration cellulaire Voie des TLRs Rem : certaines affections incluent des anomalies de pls de ces voies I. Définition Destruction des pathogènes intracellulaires Destruction des pathogènes par la voie oxydative Voie cytotoxique Apoptose Complément…

8 Degré de sévérité du déficit Si anomalie génétique sur une voie de signalisation unique : à priori pathologie sévère Si anomalie génétique sur une voie redondante : phénotype moins sévère sévérité va également dépendre du type de mutation : atteinte d'un domaine important de la protéine ou non ? I. Définition

9 Le type d'infection peut orienter sur le type de DIP Système/cellules atteints LB, anticorps Cellules phagocytaires Complément LT CD4+ LT CD8+ NK Germes bactéries pyogènes (otites, sinusites) encapsulées (S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae) Id Id + N. meningitidis... infections opportunistes (cf VIH) virus herpes virus I. Définition

10 Les Déficits Immunitaires Combinés Sévères II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non dune réduction en LB, ou NK, ou les 2. Bébés « bulle »

11 II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK. DICS T - B + NK + : anomalies spécifiques des LT 1 de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, T-B+NK+ T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NK- gène IL7R α : développement T gène CD3 : défaut de transduction de signal nécessaire au développement T

12 II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 2 de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, T-B+NK+ T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NK-. DICS T - B + NK - : anomalies communes aux LT et NK gène γ c : chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au développement T et NK gène JAK3 : signalisation récepteurs de cytokines gène CD45 : protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK

13 Le déficit en chaîne c des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n°2) Leonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NK- CD45 Régulation dautres kinases

14 J Clin Invest, 2007, 117, 2083 Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165 Déficience en c : essais de traitement par thérapie génique Thérapie possible : greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur compatible (parent, fratrie) Pb : manque de donneurs compatibles Alternative : thérapie génique

15 CD34+ haematopoietic progenitor cell Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165 Déficience en c : essais de traitement par TG

16 Science, 2003, 302, 415 J Clin Invest, 2007, 117, 1456 Déficience en c : essais de traitement par TG

17 Résultats préliminaires très encourageants : 9/10 patients développent des fonctions T normales Pb : 3 patients ont développé après pls années une leucémie T Causé par l'intégration du rétrovirus dans un locus contenant l'oncogène LMO2 L'expression de LMO2 dans les cellules T matures conduit alors à une prolifération incontrolée des LT Déficience en c : essais de traitement par thérapie génique

18 3 3 de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, T-B+NK+ T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NK- II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées. DICS T - B - NK + : anomalies communes aux LT et LB gène Rag1/Rag2 et artemis : gènes de la recombinaison VDJ

19 Lexemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag1/Rag2 Rappel sur la recombinaison VDJ De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

20 Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+ Artemis est une protéine impliquée dans la recombinaison VDJ Artemis est une protéine également impliquée dans la réparation des cassures de l'ADN Exemple d'une famille présentant des mutations du gène artemis maladie génétique récessive associée à une radiosensibilité des cellules Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627

21 Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142

22 Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

23 Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris

24 Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à une perte partielle de fonction de la protéine : troncation de la partie C-terminale de la protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID

25 Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à se développer : ces lymphocytes ont un répertoire polyclonal Chez ces patients est souvent associé un développement de leucémie B ; dû au défaut de réparation des cassures de l'ADN Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381 Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

26 4 de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, T-B+NK+ T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NK- II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées. DICS T - B - NK - : anomalies communes aux LT et LB et NK gène ADA (adénosine déaminase) : synthèse d'ADN, survie cellulaire

27 Essai de TG dans la maladie ALD : ALD : adrénoleucodystrophie liée à lX : mutation du gène ada Science, 2009, 326, 805

28 Essai de TG dans la maladie ALD : NEJM, 2009, 360, 447 TG efficace Pas deffet secondaire leucémogène à 4 ans Nouvelle voie de thérapie qui pourrait remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA) ?

29 II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 = classés dans les DICS, pas toujours spécifiques aux LT (cf précédemment). Autres anomalies de développement des LT : Syndrome de Di George : gène TBX

30 II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962. Anomalies dactivation des LT : + déficit CD40- CD40L (cf hyper IgM3)

31 II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT. Anomalies de fonction des LT : Maladie : XLP : syndrome lymphoprolifératif lié à l'X Mutation du gène SH2D1A = SAP LTeff

32 II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : APECED : autoimmune polyendocrinopathy-ectodermal- dystrophy-syndrome Mutation du gène AIRE

33 Souris AIRE KO Aire KO mice WT mice Science, 2002, 298, 1395 Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes

34 AIRE contrôle lautoimmunité par une régulation de lexpression ectopique dantigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique. Les auteurs ont purifié les ARN des cellules MECs de souris AIRE KO et WT, ont préparé les ADNc, puis les ont hybridé à gènes murins présents sur une puce à ADN. Labsence de AIRE résulte en une diminution voire une abolition de lexpression dun nombre important de gènes dans les cellules MECs Rôle du gène AIRE

35 II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : IPEX : immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X- linked syndrome Maladie endocrinienne et autoimmune Déficit en cellules T régulatrices Mutation du gène FoxP3 ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome Mutation de plusieurs gènes de lapoptose Prolifération des LT et LB : nombre ecessif de LT DN CD4-/CD8-

36 Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence dau moins une des classes dIg = hypo- ou a-gammaglobulinémie II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, Artemis… = DICS, non spécifiques des LB (cf précédemment) Hypo ou agammaglobulinémies 1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle : Kurosaki T., Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341

37 II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur la diversification du répertoire B AID de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

38 Rappel sur les mécanismes de maturation des anticorps de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 CSR : class switch recombination : commutation de classe des Ig SHM : somatic hypermutation ; mutation hypersomatique II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures :

39 a.Syndromes dHyper-IgM (hIgM) Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Hyper-IgM2 : Déficit AID (activation induced deaminase) ou UNG (uracyl N glycosylase) Enzymes exprimés dans les LB Défaut du processus de switch Hyper-IgM3 : Déficit CD40 exprimé sur les LB Hyper-IgM4 Hyper-IgM1 : Déficit CD40L exprimé sur les LT II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures :

40 Comprend : des anomalies de signaling par le CD40 impliquant les LT des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à des déficits de commutation isotypique des Ig Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le traitement par des Ig est en général efficace a.Syndromes dHyper-IgM (hIgM) II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures :

41 Déficit en AID défaut de switch et d'hypermutation somatiquedéfaut de switch activité enzymatique anormaleactivité enzymatique normale Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855

42 b. XL-EDA-ID : Déficit en NEMO Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855 Déficit en I (NEMO) : voir partie V. II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures :

43 c. DICV Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : DICV : déficit immunitaire communs variables Les DICV sont caractérisés par un déficit en anticorps IgG et IgA Sont diagnostiqués plus tard dans la vie au décours d'infections répétées type otites, sinusites... Nombre LB souvent normal Défaut de différenciation en cellules plasmocytaires Taux d'IgM svt normal

44 c. DICV 2. Anomalies de fonction des LB matures :

45 d. Déficit sélectif en IgA Causes génétiques mal connues : locus de susceptibilité détecté dans le CMH, appelé IGAD1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures :

46 II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : CONCLUSION : II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : CONCLUSION :

47 III. DIP avec anomalies du complément : Rappel sur le système du complément

48 III. DIP avec anomalies du complément :

49 IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes : a. Neutropénies congénitales sévères : gène ELA2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par les PNN + autres gènes b. Neutropénies cycliques : gène ELA2 (elastase 2)

50 IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 2. Anomalies de migration des phagocytes : Déficit en GDP-fucose, synthèse de sialyl Lewis x (LAD2) Déficit en sous unité CD18 dintégrine 2 (LAD1)

51 IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3. Anomalies de fonction des phagocytes : a. Maladies granulomateuses chroniques : gènes CYBA et CYBB : transporteurs delections (production ROS) + défauts de la voie de la NADPH oxydase

52 IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3. Anomalies de fonction des phagocytes : b. Déficits de la voie de lIFN- : MSMD : mendelian susceptibility to mycobacterial diseases Tyk2 Boucle damplification de la production dIL-12/IL-23

53 V. DIP avec autres déficits de limmunité innée : Déficits dans la voie de NF-kB : NEMO = I - IL-1R 2. Déficits dans la voie TLR/IL-1R : IRAK-4 MyD88 3. Déficits dans la voie TLR3/ UNC93B : TLR3 UNC93B

54 VI. Conclusion : DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire DIP illustrent rôle vital de limmunité innée et adaptative dans la défense contre les infections Autres DIP : exemples : voie cytotoxique LT CD8+ Maladies autoinflammatoires : TNF-R etc… Ménasché G, Immunol Rev, 2005, 203, 165


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