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MGB 2006 ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX chez la femme -2006- Marie Germaine Bousser Hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris.

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1 MGB 2006 ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX chez la femme Marie Germaine Bousser Hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris

2 MGB 2006 Fréquence et gravité des accidents vasculaires cérébraux cas/an en France - 3ème cause de décès - 1 ère cause de handicap acquis - 2 ème cause de démence - Fréquence des dépressions post-AVC - Coût socio-économique considérable - Augmentation dincidence et de prévalence Plus de femmes que dhommes sont victimes dAVC Devenir des AVC Décès Dépendance Indépendance Guérison Dépression Dépression Séquelles physiques ou intellectuelles

3 MGB 2006 Lincidence augmente exponentiellement avec lâge Age moyen : 75 ans Rochester (USA) 1983 Auckland (NZ) 1981 Oxford (UK) 1983 Soderham (Swe) > >85 Ages Bonita Lancet 1992, 339 : 342 Incidence pour population

4 MGB 2006 AVC chez la femme Après 50 ans Après 50 ans Fréquent : AVC 1/5 Fréquent : AVC 1/5 Décès par AVC 1/10 Décès par AVC 1/10 Athérosclérose, Athérosclérose, Embolies cardiaques… Embolies cardiaques… Rôle de l HTSM ? Rôle de l HTSM ? Avant 50 ans Avant 50 ans Très rare Très rare Causes variées Causes variées Rôle des CO? Hyperstimulation Rôle des CO? Hyperstimulation ovarienne? ovarienne? Grossesse? Grossesse?

5 MGB 2006 Hormones féminines et AVC Conditions spécifiquement féminines Conditions spécifiquement féminines - Contraceptifs oraux - Contraceptifs oraux - Hyperstimulation ovarienne - Hyperstimulation ovarienne - Grossesse - Grossesse - Hormonothérapie substitutive de la ménopause ++ - Hormonothérapie substitutive de la ménopause ++ Causes et facteurs de risque à prépondérance féminine Causes et facteurs de risque à prépondérance féminine - migraine - migraine Efficacité différente des traitements selon le sexe Efficacité différente des traitements selon le sexe - Aspirine - Aspirine - Chirurgie - Chirurgie

6 MGB 2006 Contraceptifs oraux et AVC (Gillum meta-analyse JAMA,2000) (RATIO,Stroke,2002) (Melbourne,Stroke,2003) Difficultés méthodologiques - Etudes dobservation: Cohortes et surtout cas témoins : biais de sélection? - Etudes dobservation: Cohortes et surtout cas témoins : biais de sélection? - Différents estrogènes et progestatifs, différentes doses - Différents estrogènes et progestatifs, différentes doses - Définition variable de lutilisation: jamais,actuelle,passée - Définition variable de lutilisation: jamais,actuelle,passée - Facteurs de risque vasculaire associés: nombreux, évolutifs et prise en compte variable, (age, tabac,hypertension,migraine…) - Facteurs de risque vasculaire associés: nombreux, évolutifs et prise en compte variable, (age, tabac,hypertension,migraine…) - Diagnostic dAVC (infarctus-hémorragies) variable (clinique / scanner) - Diagnostic dAVC (infarctus-hémorragies) variable (clinique / scanner) Résultats contradictoires: augmentation du risque dAVC? - Fortes doses destrogènes (>50): augmentation tous AVC (OR:4-5) - Fortes doses destrogènes (>50): augmentation tous AVC (OR:4-5) - Faibles doses (<50): augmentation des infarctus cérébraux (OR:2) - Faibles doses (<50): augmentation des infarctus cérébraux (OR:2) - Risque absolu avec <50: faible: 4 pour femme/an - Risque absolu avec <50: faible: 4 pour femme/an - Pas de données sur progestatifs seuls - Pas de données sur progestatifs seuls - Risque accru par la présence dautres facteurs de risque - Risque accru par la présence dautres facteurs de risque - Augmentation significative du risque de TVC, surtout si thrombophilie - Augmentation significative du risque de TVC, surtout si thrombophilie

7 MGB 2006 Hyperstimulation ovarienne et AVC Complication rare de linduction hormonale de lovulation Complication rare de linduction hormonale de lovulation Signes précoces : nausées, vomissements,diarrhée, ascite, épanchement pleural, augmentation de taille de lovaire Signes précoces : nausées, vomissements,diarrhée, ascite, épanchement pleural, augmentation de taille de lovaire Cas sévères: hémoconcentration, Cas sévères: hémoconcentration, hypovolémie, oligurie, hyper coagulabilité hypovolémie, oligurie, hyper coagulabilité Environ 25 cas dAVC : Environ 25 cas dAVC : infarctus cérébraux infarctus cérébraux thromboses veineuses thromboses veineuses cérébrales cérébrales

8 MGB 2006 Grossesse et AVC Risque dAVC significativement augmenté pendant les 6 semaines Risque dAVC significativement augmenté pendant les 6 semaines du post partum: Infarctus RR:5 Hémorragies RR:18 du post partum: Infarctus RR:5 Hémorragies RR:18 Pas daugmentation significative pendant la grossesse Pas daugmentation significative pendant la grossesse Causes: Causes: - spécifiques rares : Eclampsie (O.5-2% des grossesses), choriocarcinome, embolies de liquide amniotique, cardiomyopathie, angiopathie cérébrale post partum - spécifiques rares : Eclampsie (O.5-2% des grossesses), choriocarcinome, embolies de liquide amniotique, cardiomyopathie, angiopathie cérébrale post partum - non spécifiques: toutes causes dAVC - non spécifiques: toutes causes dAVC du sujet jeune du sujet jeune

9 MGB 2006 Angiopathie du post partum Plus fréquente dans la première semaine Plus fréquente dans la première semaine Céphalée constante, parfois isolée Céphalée constante, parfois isolée - généralement brutale, sévère, ± pulsatile - parfois en coup de tonnerre, unique ou répétée Autres signes (en quelques heures ou jours) Autres signes (en quelques heures ou jours) - nausées, vomissements, phonophotophobie… - rougeur du visage, sueurs profuses, HTA - crises dépilepsie, - infarctus et hémorragies cérébrales rares LCS le plus souvent normal LCS le plus souvent normal - parfois pléiocytose, hyperproteinorachie, HSA Evolution favorable en 2 semaines à 4 mois - rares cas avec séquelles, voire mortels - rares cas avec séquelles, voire mortels Traitement - antalgiques, nimodipine Traitement - antalgiques, nimodipine - au cas par cas : antiépileptiques, hypotenseurs - au cas par cas : antiépileptiques, hypotenseurs

10 MGB 2006 PFEFFER (1978) (cc)1,13 ROSENBERG (1980) (cc) 1,18 WILSON (1985) (co) - Framingham 2,27 BUSCH (1987) (co) Walnut Creek0,40 BOYSEN (1988) (cc) - Copenhagen 1 THOMSON (1989) (cc) 1,20 STAMPFER (1991) (co) - NHS 0,97 FINUCANE (1993) (co) - NAHNES 0,69 FALKEBORN (1993) ( co) - Uppsala 0,85 GRODSTEIN (1996) (co) - NHS 1,03 PEDERSEN (1997) (cc) - Denmark 1,16 HTSM et risque dAVC non mortel : études dobservation 1

11 MGB 2006 HERS : Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (JAMA 1998) Etude randomisée, double aveugle, EP vs placebo Etude randomisée, double aveugle, EP vs placebo 2763 femmes ménopausées avec antécédent coronarien 2763 femmes ménopausées avec antécédent coronarien Suivi 4,1 ans Suivi 4,1 ans Résultats : LDL, HDL-CT (p.<.001) Résultats : LDL, HDL-CT (p.<.001) aucune différence pour IDM et AVC augmentation des IDM la 1ère année augmentation des IDM la 1ère année pas dindication HTSM dans la prévention pas dindication HTSM dans la prévention secondaire des accidents coronariens secondaire des accidents coronariens HERS II (JAMA 2002) : 6,8 ans de suivi : HERS II (JAMA 2002) : 6,8 ans de suivi : pas de différence pour IDM et AVC

12 MGB 2006 Womens Estrogen for Stroke Trial (WEST) (NEJM 2001 : 345 : 1243) Etude randomisée, double aveugle, 21 centre US Etude randomisée, double aveugle, 21 centre US Estrogènes (1mg/j 17 estradiol) vs placebo Estrogènes (1mg/j 17 estradiol) vs placebo 664 femmes post ménopausées > 44 ans (m=71) 664 femmes post ménopausées > 44 ans (m=71) avec accident ischémique cérébral < 90 Jours avec accident ischémique cérébral < 90 Jours Suivi moyen de 2,8 ans: Suivi moyen de 2,8 ans: - pas de différence significative sur mort, AVC (E: 99 ; P: 93) et IDM (E:14; P:12) mort, AVC (E: 99 ; P: 93) et IDM (E:14; P:12) - augmentation des AVC mortels (RR 2,9) - augmentation significative des AVC pendant les - augmentation significative des AVC pendant les 6 premiers mois RR : 2,3 (1,1 - 5,0) This therapy should not be prescribed for secondary stroke prevention

13 MGB 2006 Womens Health Initiative (WHI) ( JAMA 2002; 288 : ) Première étude randomisée, double aveugle, HTSM vs placebo en prévention primaire. Première étude randomisée, double aveugle, HTSM vs placebo en prévention primaire. Protocole , inclusion 93-98, suivi prévu: 8,5 ans Protocole , inclusion 93-98, suivi prévu: 8,5 ans Estrogènes conjugués équins (0,625mg/j) + acétate de medroxyprogesterone 2,5 mg/j Estrogènes conjugués équins (0,625mg/j) + acétate de medroxyprogesterone 2,5 mg/j femmes ménopausées ans (m : 63,3) avec utérus intact femmes ménopausées ans (m : 63,3) avec utérus intact Critères de jugement Critères de jugement - principal : efficacité : événements coronariens (IDM+décès) - principal : efficacité : événements coronariens (IDM+décès) tolérance : cancer du sein tolérance : cancer du sein - index global : critères principaux + AVC, EP, cancer endomètre, cancer colorectal, fracture de hanche, décès - index global : critères principaux + AVC, EP, cancer endomètre, cancer colorectal, fracture de hanche, décès Interruption prématurée le 31 Mai 2002 après suivi moyen de 5,2 ans car - risque de cancer du sein significativement augmenté Interruption prématurée le 31 Mai 2002 après suivi moyen de 5,2 ans car - risque de cancer du sein significativement augmenté - index global risque > bénéfice

14 MGB 2006 : résultats sur événements vasculaires WHI : résultats sur événements vasculairesEvénementsEvénements Coronariens (286) AVC (212) Maladie veineuse Thromboembolique (218) Tous événements Vasculaires (1240) HTSM0.37%/an0.29%/an0.34%/an1.57%/anplacebo0.30%/an0.21%/an0.16%/an1.32%/an Hazard ratio (IC) 1.29 (1.02 – 1.63) 1.41 (1.07 – 1.85) 2.11 (1.58 – 2.82) 1.22 (1.09– 1.36) 1.22 (1.09 – 1.36)

15 MGB 2006 WHI : risque dAVC Incidence (mais pas mortalité) significativement augmentée par HTSM estro-progestatif Incidence (mais pas mortalité) significativement augmentée par HTSM estro-progestatif - risque relatif : 41% - risque relatif : 41% - risque absolu : 8/ patients/années - risque absolu : 8/ patients/années De façon homogène - de la 1ère (HR :1.53) De façon homogène - de la 1ère (HR :1.53) - à 5ème année (HR : 1.32) - à 5ème année (HR : 1.32) Pour les accidents ischémiques et hémorragiques (HR : 1.4) Pour les accidents ischémiques et hémorragiques (HR : 1.4) Dans toutes les tranches dâge : Dans toutes les tranches dâge : ans (HR : 1.5 ) ans (HR : 1.46) De façon indépendante des : De façon indépendante des : - facteurs de risque : HTA (36%),diabète (4%), tabac (50%).. - facteurs de risque : HTA (36%),diabète (4%), tabac (50%).. - traitements : aspirine (20%), statines (7%)… - traitements : aspirine (20%), statines (7%)…

16 MGB 2006 WHI-E in post menopausal women with hysterectomy (JAMA, 2004,291: ) femmes (50-79 ans) ménopausées avec hystérectomie femmes (50-79 ans) ménopausées avec hystérectomie Estrogènes conjugués équins (0.625mg) vs placebo Estrogènes conjugués équins (0.625mg) vs placebo Etude arrêtée par NIH en février 2004, suivi moyen:6.8 ans Etude arrêtée par NIH en février 2004, suivi moyen:6.8 ans 39%AVC: HR:1.39 ( ) : +12 AVC/10 000/an 39%AVC: HR:1.39 ( ) : +12 AVC/10 000/an Non significatif pour IDM, cancers du sein et colo rectal, embolie pulmonaire, décès Non significatif pour IDM, cancers du sein et colo rectal, embolie pulmonaire, décès Diminution significative des fractures de hanche (0.61) Diminution significative des fractures de hanche (0.61)

17 MGB 2006 HTSM et AVC : méta-analyse Prévention primaire : WHI : incidence augmentée par Prévention primaire : WHI : incidence augmentée par estro-progestatifs et estrogènes seuls estro-progestatifs et estrogènes seuls Prévention secondaire : risque augmenté mais de façon non signif. statist. par EP (HERS) et E seuls (WEST) Prévention secondaire : risque augmenté mais de façon non signif. statist. par EP (HERS) et E seuls (WEST) Arrêt de létude anglaise WISDOM (oct 2002) Arrêt de létude anglaise WISDOM (oct 2002) StrokeHERSWESTWHITotal 82 / / / / ( ) 1.10 ( ) 1.41 ( ) 1.27 ( )

18 MGB 2006 HTSM : Méta-analyse des études de cohortes et cas -témoins selon le statut socio-économique Pfeffer et al 1978 Hernandez Avila et al 1990 Mann et al 1994 Heckbert et al 1997 Grodstein et al 2000 Varas-Lorenzo et al 2000 Combiné Relative risk or odds ratio Rosenberg et al 1993 Sidney et al 1997 Sourander et al 1998 Combiné PAS d ajustement Ajustement

19 MGB 2006 HTSM et AVC : en pratique HTSM ne peut plus être conseillé HTSM ne peut plus être conseillé en prévention vasculaire Si AVC artériel sous HTSM Si AVC artériel sous HTSM - Données insuffisantes - information de la patiente sur bénéfices/risques sur bénéfices/risques - arrêt fortement conseillé - reprise éventuelle au cas par cas selon les symptômes et les pathologies associées, Si TVC: contrindication formelleSi TVC: contrindication formelle

20 MGB 2006 HTSM et AVC : en résumé Augmentation du risque: - homogène sur 5 ans (# IDM) Augmentation du risque: - homogène sur 5 ans (# IDM) - statist. significatif sur lincidence mais pas sur la mortalité - statist. significatif sur lincidence mais pas sur la mortalité - risque absolu faible : 8/10000/an(EP), 12/10000(E)>hystérectomie - risque absolu faible : 8/10000/an(EP), 12/10000(E)>hystérectomie Pas dindication en prévention vasculaire primaire ou secondaire, mais pas de contre-indication absolue : au cas par cas selon les autres bénéfices/risques Pas dindication en prévention vasculaire primaire ou secondaire, mais pas de contre-indication absolue : au cas par cas selon les autres bénéfices/risques Poursuite des essais (mais difficile!) Poursuite des essais (mais difficile!) - autres formulations, doses, voies dadministration… - autres formulations, doses, voies dadministration… Identification des femmes à risque vasculaire Identification des femmes à risque vasculaire - facteurs de risque vasculaire (HTA, tabac…) - facteurs de risque vasculaire (HTA, tabac…) - biomarqueurs ou facteurs génétiques ? - biomarqueurs ou facteurs génétiques ? Une grande leçon de modestie et de méthodologie!

21 MGB 2006 Causes et facteurs de risque dAVC à prépondérence féminine Causes Causes - Artérite de Takayasu - Dysplasie fibromusculaire - SICRET (SUSAC) - SICRET (SUSAC) - Sd anticorps antiphospholipides - Lupus systemique - Sd de Sneddon Facteurs de risque : Facteurs de risque : - migraine

22 MGB 2006 Migraine et accidents ischémiques cérébraux chez la femme jeune: études cas-témoins utilisant les critères IHS études cas-témoins utilisant les critères IHS Auteurs (année) (année) Tzourio (1993) Lidegaard ( 1995) Tzourio (1995) Carolei (1996) Donaghy (1998) Patients N (age) N (age) 212 (15-80) 692 (15-44) 72 (15-44) 308 (15-44) 291 (15-44) AVC AVCIschém.Ischém.Ischém. Tous + AIT Tous Accident Ischémique OR (CI) 4.3 ( ) 4.3 ( ) 2.8 (p<.001) 2.8 (p<.001) 3.5 ( ) 3.5 ( ) 3.7 (1.5 -9) 3.7 (1.5 -9) 3.5 ( ) 3.5 ( )

23 MGB 2006 Risque dinfarctus cérébral chez la femme jeune selon le type de migraine (OR) Tzourio (1995) Tzourio (1995) Carolei (1996) Carolei (1996) Chang (1999) Chang (1999) M sans aura 3 ( ) 1.5 ( ) 2.97 ( ) M avec aura M avec aura 6.2 (2.1-18) 6.2 (2.1-18) 5.2 (1.4-20) 5.2 (1.4-20) 3.81 ( ) 3.81 ( )

24 MGB 2006 Contraceptifs oraux et infarctus cérébraux chez les jeunes migraineuses (OR) Migraine seule:RR:3, CO seuls: RR:2 Tzourio (1995) Chang (1999) Pas de CO Pas de CO 3.7 ( ) 2.27 ( ) CO CO 13.9 ( ) 16.9 ( ) CO + migraine + tabac : CO + migraine + tabac : RR 34.4 dans létude WHO RR:35 dans MIGIC II RR 34.4 dans létude WHO RR:35 dans MIGIC II

25 MGB 2006 Risque accru daccident ischémique chez la jeune migraineuse : en pratique RR : 3, mais faible risque absolu : 18/ /an RR : 3, mais faible risque absolu : 18/ /an Risque accru par tabac, CO, autres FDRV, et dans MA (6-8) Risque accru par tabac, CO, autres FDRV, et dans MA (6-8) En pratique (IHS task force, Cephalalgia 2000): En pratique (IHS task force, Cephalalgia 2000): - Pas de tabac, surtout si estro-progestatifs - Pas de tabac, surtout si estro-progestatifs - Pas de contreindication aux estro-progestatifs en labsence de MA ou dautre facteur de risque - Pas de contreindication aux estro-progestatifs en labsence de MA ou dautre facteur de risque - Utilisation de CO à faible teneur en estrogène - Utilisation de CO à faible teneur en estrogène - Progestatif pur si MA et/ou autre FDRV - Progestatif pur si MA et/ou autre FDRV - Pas de traitement antithrombotique systématique - Pas de traitement antithrombotique systématique - Arrêt des CO si céphalée crescendo ou permanente - Arrêt des CO si céphalée crescendo ou permanente

26 MGB 2006 Aspirine Aspirine Chirurgie carotide Une efficacité différente des traitements selon le sexe ?

27 MGB 2006 Aspirine en prévention primaire chez la femme (WHS - Ridker et al NEJM 2005) Etude prospective, randomisée, double aveugle Etude prospective, randomisée, double aveugle aspirine 100mg un jour sur deux vs placebo. aspirine 100mg un jour sur deux vs placebo femmes en bonne santé 45 ans, suivies 10 ans femmes en bonne santé 45 ans, suivies 10 ans 9% (NS p = 0.13) de IDM + AVC + décès vasculaire 9% (NS p = 0.13) de IDM + AVC + décès vasculaire Pas de diminution des IDM ( homme) Pas de diminution des IDM ( homme) AVC: 19% (p=0.04), AIC24% (p=0.09), HC 24% (p=0.31 ) AVC: 19% (p=0.04), AIC24% (p=0.09), HC 24% (p=0.31 ) 40% hémorragies digestives (transfusion) (p=0.02) 40% hémorragies digestives (transfusion) (p=0.02) STROKE Ischemic stroke Hemorrhagic stroke

28 MGB 2006 Aspirine en prévention cardiovasculaire primaire (Méta-analyse de 6 études, Ridker et al NEJM 2005) BDT, 1988 PHS, 1989 TPT, 1998 HOT, 1998 PPP, 2001 Combined Placebo Better Aspirin Better BDT, 1988 PHS, 1989 TPT, 1998 HOT, 1998 PPP, 2001 Combined Placebo Better Aspirin Better HOT, 1998 PPP, 2001 WHS, 2005 Combined Placebo Better Aspirin Better HOT, 1998 PPP, 2001 WHS, 2005 Combined Placebo Better Aspirin Better Trial Relative Risk of Myocardial Infarction among Men Trial Relative Risk of Myocardial Infarction among Women Trial Relative Risk of Stroke among Men Trial Relative Risk of Stroke among Women RR = 0.68 ( ) P = RR = 1.13 ( ) P = 0.15 RR = 0.99 ( ) P = 0.95 RR = 0.81 ( ) P = 0.01

29 MGB 2006 Méta-analyse et indications de la chirurgie dans les sténoses carotides asymptomatiques HommesACSTACASTotalFemmesACSTACASTotal 51/102118/54469/156531/53915/28146/82097/102338/547135/257034/53714/28748/ Evénements/Patients Sous chirurgie Médical Odds ratio 95%CI groupes (Rothwell, Lancet2004) Odds ratio (95% CI)

30 MGB 2006 AVC chez la femme L épidémie de demainL épidémie de demain CO + tabac+ migraine: risque dinfarctus cérébral x 35CO + tabac+ migraine: risque dinfarctus cérébral x 35 Grossesse: risque d AVC augmenté en post partumGrossesse: risque d AVC augmenté en post partum HTSM : facteur de risque mais pas CI absolueHTSM : facteur de risque mais pas CI absolue Chirurgie sténoses carotides asymptomatiques: efficacité préventive non prouvée chez la femmeChirurgie sténoses carotides asymptomatiques: efficacité préventive non prouvée chez la femme Aspirine, bonne pour le cœur de lhomme et le cerveau de la femme?Aspirine, bonne pour le cœur de lhomme et le cerveau de la femme?


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