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Rein et Dysprotéinémies. Dysprotéinémies = Dysglobulinémies Prolifération dun clone de cellules productrices dImmunoglobulines –Excès dIg monoclonale.

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1 Rein et Dysprotéinémies

2 Dysprotéinémies = Dysglobulinémies Prolifération dun clone de cellules productrices dImmunoglobulines –Excès dIg monoclonale ou de lun de ses fragments (ch. légères ou lourde) –protéine monoclonale visible sous forme dun pic à lEPS Myélome multiple MGUS Maladie de Waldenström

3 Myélome malin Prolifération plasmocytaire monoclonale avec au médullogramme > 10% de plasmocytes dysmorphiques Sécrétion Ig monoclonale complète (IgG > IgA >> IgD) incomplète (ch. légères қ >λ) absente (MM non sécrétant) dosage dun pic à lEPS Lésions osseuses ostéolytiques par activation des ostéoclastes Répression de la synthèse des autres Ig (dosage pondéral ) Filtration rénale des Chaînes légères ( détection par Protéinurie de Bence Jones = Propriété biochimique des ch. légères permettant leur détection dans les urines )

4 Electrophorèse des protéines sériques

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6 Myélome malin et I rénale Classification de Salmon et Durie = masse tumorale –Stade 1/3 selon Hb 10g/dl Ca 3 mmol/l taux du pic 50g (IgA) 70g (IgG) tx de protéinurie de Bence Jones 12g/jour Lésions osseuses 0 ou >3 –Stade a/b selon fonction rénale Atteinte rénale = 50% des MM Insuffisance rénale = facteur pronostique négatif de survie

7 Exemple de bilan dun patient de 60 ans hospitalisé pour I rénale GR 3,7 M, Hb 10,2, GB 6700, Plaquettes Na 139, K 4, Cl 102, Prot 82, Bicar 23, Urée 15, Créatinine 170, Calcémie 2,7; Phosphorémie 1,6 Phosphatases alcalines 290, gamma GT 50, bilirubine 5, TGO 25, TGP 35 EPS : Protidémie 82g/l, Albuminémie 38 g/l, élévation des gammaglobulines à 16g/l dallure monoclonale IEPS : anomalie monoclonale migrant en gamma, de nature IgG kappa mesurée à 5,3g/l Dosage pondéral des Ig : IgG 6g/l, IgA 1g/l, IgM 0,9g/l (répression clonale) Dosage sériques chaînes légères: chaînes қ 3N, chaînes λ N, ratio kappa /lambda augmenté PBJ : positive EPU: présence dune anomalie monoclonale, protéinurie mixte à prédominance tubulaire IEPU: présence de chaînes légères kappa monoclonales Dosage chaînes légères U

8 Exemple de bilan dun patient avec un MM GR 3,7 M, Hb 10,2, GB 6700, Plaquettes Na 139, K 4, Cl 102, Prot 82, Bicar 23, Urée 15, Créatinine 170, Calcémie 2, 72, Phosphorémie 1,6 Phosphatases alcalines 290, gamma GT 60, bilirubine 5, TGO 25, TGP 35, LDH 580 EPS : Protidémie 82g/l, Albuminémie 38 g/l, élévation des gammaglobulines à 16g/l dallure monoclonale = PIC +gamma IEPS : anomalie monoclonale migrant en gamma, de nature IgG kappa mesurée à 5,3g/l = PIC Dosage pondéral des Ig : IgG 6g/l, IgA 1g/l, IgM 0,9g/l pas un élément de surveillance Dosage sériques chaînes légères: chaînes қ 3N, chaînes λ N, ratio kappa /lambda augmenté PBJ : 5g/l EPU protéinurie mixte à prédominance tubulaire, présence dune anomalie monoclonale IEPU: présence de chaînes légères kappa monoclonales Dosage chaînes légères urinaires:chaînes қ 4N, chaînes λ N, ratio kappa /lambda augmenté

9 MGUS = Monoclonal Gammapathy of Undetermined Signification Plasmocytose < 10% Ø lésions osseuses Pic modeste Évolution vers MM = 10%

10 Maladie de Waldenström Prolifération lympho-plasmocytaire clonale Synthèse IgM monoclonale Hyperprotidémie sévère fréquente avec pfs Sd dhyperviscosité (troubles visuels, confusion, coma, Sd hémorragique…)

11 Types de néphropathies associées au dysprotéinémies –Tubulopathie myélomateuse +++ –Insuffisance rénale fonctionnelle / Hypercalcémie –Syndrome de Fanconi –Amylose AL –MIDD = Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease = M.de Randall –GN immunotactoïde –Cryoglobulinémie type 1 –Infiltration rénale par cellules plasmocytaires ou lymphoplasmocytaires –Sd de lyse (rare)

12 Juste une mise au point…. La protéine de Tamm Horsfall est une protéine synthétisée dans la branche ascendante lanse de Henlé Son rôle est notamment linhibition de la formation de cristaux Quand elle se polymérise la protéine de TH forme alors des cylindres qui englobent les GR, GB, ….et les ch. Légères La polymérisation de TH est favorisée par un pH urinaire acide, une hypercalcémie ou des urines concentrées

13 Tubulopathie myélomateuse Atteinte Tube contourné distal et collecteur par chaînes légères filtrées librement (PM 22 kDa) : 1.Précipitation intra-tubulaire de cylindres associant les ch. légères et la protéine de Tamm-Horsfall 2.Toxicité tubulaire propre des ch légères Conséquences –Obstruction tubulaire liés aux cylindres + réaction inflammatoire tubulaire giganto-cellulaire –Nécrose tubulaire –Néphrite interstitielle I rénale aigue tubulo-interstielle secondaire à toxicité ch légères

14 Granulome giganto- cellulaire Cylindres et cristaux Intra luminaux

15 Tubulopathie myélomateuse Favorisée par : –Nature de la ch. Légères affinité pour protéine Tamm-Horsefall point isoélectique (fixation à TH si point iso > 5,1) λ > κ –concentration de ch légères dans tube distal (dépend du pic) –Déshydratation +++ –pH urinaire acide –I rénale ( DFG = débit tubulaire donc concentration), –Hypercalcémie –iode, aminosides, –médocs modifiant hémodynamique intra-rénale (AINS, IEC, ARA2)

16 Traitement de la Tubulopathie Traitement symptomatique : éviter conséquence de la filtration des ch légères –Hydratation –Alcalinisation –Éviter diurétiques de lanse +++ (acidification des U doù précipitation de Tamm Horsfall) –Echanges plasmatiques : aphérèse des ch légères (indication et efficacité en cours détude) Traitement spécifique : diminution de la production de chaînes légères (chimiothérapie…) Diurèse abondante, pH U >7

17 Juste une mise au point…. Le labstix détecte la présence dalbumine dans les urines Il sera donc négatif dans un MM avec tubulopathie myélomateuse isolée Lexistence dune protéinurie au labstix doit vous faire rechercher une autre atteinte rénale (glomérulaire)!

18 Hypercalcémie Secondaire à lOstéolyse Fréquente (30%) I rénale fonctionnelle –par vasoconstriction rénale secondaire à lhyper Ca –Par déshydratation hypercalcémie hypercalciurie natriurèse diabète insipide néphrogénique I rénale organique par dépôts calciques dans linterstitium (nephrocalcinose), lithiases Favorise toxicité des chaînes légères en TTT symptomatique : réhydratation, CI diurétiques thiazidiques TTT de lhypercalcémie : Biphosphonates, Corticoïdes TTT spécifique du MM

19 Néphropathies liées à des dépôts dIg Dépôts organisés Fibrilles –Amylose –(GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules –Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) –Cryoglobulinémie type 1 Cristaux –Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD ( Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

20 Néphropathies liées à des dépôts dIg Dépôts organisés Fibrilles –Amylose –(GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules –Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) –Cryoglobulinémie type 1 ou 2 Cristaux –Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD ( Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

21 Amylose AL Quelques rappels sur lamylose…. Amylose = dépôts de protéines sous forme organisée,fibrillaire, en feuillets β-plissés Protéines déposée peut être normale mais en quantité excessive, anormale (mutation)…. Amylose AL : dépôts de ch Légères = amylose Primitive AA : dépôts de protéine SAA = protéine impliquée dans linflammation = amylose secondaire étiologies : Rhumatismes inflammatoires (PR), MICI (Crohn), infections chroniques à pyogène (DDB, ostéite chronique), … ATTR : mutation de la transthyrétrine = familial Amylose à β-2 microglobuline : amylose du dialysé Caractéristiques histologique : rouge congo +, biréfringent en lumière polarisée

22 Aspect de feuillet β-plissés Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée Rouge congo

23 Amylose AL 80% des amyloses Dépôts tissulaires de ch. Légères, le plus souvent de type λ Associé à dyscrasie plasmocytaire modérée (MGUS), LNH, Waldenström, rarement à MM vrai (10 -15%) Dépôts = systémiques –Rein +++ –SNP : canal carpien, neuropathie MI –SNA : hypoTA orthostatique, gastroparésie, impuissance… –S Digestif : hépatomégalie, splénomégalie, ulcères, malabsorption, macroglossie (pathognomonique) –Peau : hématomes périorbitaires (en lunettes), infiltrat du derme –Muscles : deltoïde (aspect pseudo athlétique) –Poumon : épanchements pleuraux, arbre bronchique –Cardiaques : cardiopathie restrictive par infiltration myocytaire, troubles conductifs par infiltration nodale… = Facteur de mortalité +++ (survie médiane sans TTT = 6 mois)

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25 Amylose AL et REIN Organe le plus Fréquemment atteint (mais inconstant) Atteinte possible de touts les composants du néphron : –Vaisseaux = constant épaississement de la média : ischémie rénale –Glomérule = inconstant mésangium, membrane basale Protéinurie abondante (albuminurie), pfs Sd néphrotique Pas dhématurie –Tubules = rare acidose tubulaire distale, diabète insipide –Interstitium = rare fibrose interstitielle

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27 Amylose AL et REIN IRCT = 50% à 16 mois dévolution sans TTT Atteinte rénale = facteur pronostique de survie Aspect échographique de gros reins, hyperéchogènes =IRC à reins de taille conservée

28 Biopsie glandes salivaires accessoires

29 Biopsie rénale

30 Néphropathies liées à des dépôts dIg Dépôts organisés Fibrilles –Amylose –(GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules –Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) –Cryoglobulinémie type 1 Cristaux –Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD ( Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

31 Cryoglobulinémie…quelques rappels Cryoglobulines = Immunoglobulines qui précipitent au froid Type 1 : Ig monoclonale (MM, Waldenström) Type 2 : IgM monoclonale dirigée contre une IgG polyclonale (Hépatite C) = cryo mixte essentielle Type 3 Ig M et IgG polyclonales (maladies inflammatoires chroniques, VHC, lymphomes,…) Cryoglobulinémie = Dépôts de complexes immuns circulants composés de la cryoglobuline dans vaisseaux de petit et moyen calibre = vascularite –AEG –PEAU (purpura, ulcères) –NERFS (mononévrites) –ARTICULATIONS (arthralgies/arthrites) –T DIGESTIF(hémorragies digestives) –REIN: GN membrano-proliférative avec thrombi intra capillaires de cryo

32 Micro-thrombi capillaire de cryoglobuline

33 Néphropathies liées à des dépôts dIg Dépôts organisés Fibrilles –Amylose –(GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules –Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) –Cryoglobulinémie type 1 ou 2 Cristaux –Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD ( Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

34 Syndrome de Fanconi Tubulopathie proximale associée au MM Secondaire à réabsorption des ch légères filtrées absence de dégradation lysosomiale = Accumulation intra- cellulaire sous formes de cristaux Entraîne une dysfonction tubulaire proximale ± sévère –Glycosurie normoglycémique –Phosphaturie (csq osseuse = ostéomalacie) –Amino-acidurie –Acidose tubulaire proximale/ bicarbonaturie –Hypokaliémie Peut précéder de x années les autres atteintes du MM Peut aggraver tubulopathie myélomateuse distale en réabsorption ch filtrées

35 Néphropathies liées à des dépôts dIg Dépôts organisés Fibrilles –Amylose –(GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules –Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) –Cryoglobulinémie type 1 ou 2 Cristaux –Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD ( Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

36 MIDD = monoclonal Ig deposition disease Dépôts de ch légères (LCDD ) ou lourdes (HCDD) ou les 2 Non organisés, Non fibrillaire Associé à MM dans 50% des cas ( amylose), MGUS, LNH Atteinte rénale = constante ( amylose) –Protéinurie –Hématurie ( amylose) –IRénale parfois rapidement progressive –Histologie : dépôts tubulaires 100% et glomérulaires Ifluo avec AC anti λ,қ (ch légères) ou μ,α,γ (ch lourdes) Atteinte extra rénale = cœur, foie, SN

37 GLOMERULES

38 TUBES

39 Autres causes dIRénale… Infiltration rénale par cellules tumorale Sd de lyse secondaire à chimiothérapie avec -Hyperuricémie -hyperphosphatémie avec hypocalcémie -augmentation du taux des LDH -hyper kaliémie insuffisance rénale aiguë par précipitation de cristaux (urates, phosphates de calcium) responsable dune obstruction tubulaire

40 PAUSE


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