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Article ranélate de strontium Protelos* Question 1: Quel est lobjectif de cette étude ?

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1 Article ranélate de strontium Protelos* Question 1: Quel est lobjectif de cette étude ?

2 Question 1: Quel est lobjectif de cette étude ? Évaluation de lefficacité du ranélate de strontium (2g/j per os pendant 3 ans) sur le risque de survenue de fracture vertébrale chez des femmes atteintes dostéoporose post- ménopausique ayant déjà présenté une fracture vertébrale Évaluation de la sécurité demploi du ranélate de strontium

3 Rappel: importance de lintroduction 2 messages principaux : Situe le contexte médical de l étude, fait létat de la question et justifie la question posée « Passerelle entre les connaissances de lauteur et du lecteur » Lobjectif de l étude « La Question… »

4 Question 2: De quel type détude sagit-il ? Est-il adéquat ?

5 Question 2: De quelle type détude sagit-il ? Est-il adéquat ? Type d étude? Étude prospective Randomisée Contrôlée en Double Insu Multi-centrique Versus placebo Gold Standard

6 Question 2: De quelle type détude sagit-il ? Est-il adéquat ? Méthodologie adéquate?

7 Question 2: De quel type détude sagit-il ? Est-il adéquat ? Méthodologie adéquate ? Éviction des biais: biais de sélection [randomisation], facteurs confondants [groupe contrôle], biais de suivis [double insu] Pas deffet centre [multi-centrique] Une question : était-il légitime de comparer le médicament à un placebo ? - Oui, en 1996 quand létude a débuté. - Non, aujourdhui puisquil existe des traitements prévenant les fractures vertébrales ostéoporotiques dont lefficacité a été prouvée (biphosphonates).

8 Rappels à propos de la méthodologie (1) Population détude Protocole de traitement Protocole de suivi Consentement et règles éthiques Critère de jugement principal Critère(s) de jugement secondaire(s) : en loccurrence il ny en a pas mais il pourrait y en avoir. Analyse statistique

9 Rappels à propos de la méthodologie (2) Population détude –Méthode de recrutement…. Volontaires?....mal précisé –Période de recrutement bien explicitée –Critères dinclusion: bien définis dans létude –Critères dexclusion: bien définis dans létude Si critères dinclusion / exclusion « étroits », population homogène favorable à la détection dune significativité statistiques MAIS échantillon « sélectionné » avec difficultés potentielle dextrapolation des résultats Les critères de la population étudiée ne recoupent pas forcément ceux de la population cible.

10 Rappels à propos de la méthodologie (3) Protocole de traitement –Randomisation Méthodologie non détaillée Pas de « stratification » a priori dans cette étude

11 Rappels à propos de la méthodologie (4) Protocole de traitement Protocole de suivi Bien explicités….mais Modalités dadministration du placebo (mal formulé) Dispersion des critères danalyse +++: clinique (taille corporelle), radiologiques (fracture non vertébrale, DMO), biologiques (strontium sérique, marqueur du turn-over osseux)

12 Rappels à propos de la méthodologie (5) Consentement des patients et respect des règles éthiques OUI (« létude a été approuvée par le comité éthique de chaque centre »)

13 Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de létude

14 Il est représenté dans la figure 1 9 patients exclus sans traitement reçu, sans explication. 198 patients exclus après randomisation soit 16 % au seul motif (prétexte ?) de labsence de radiographie de létude. Il sagit dun biais de sélection qui est atténué par le fait que la population en intention de traiter est constituée de 2 groupes à peu près équivalents en nombre (placebo n = 723, Strontium n= 719) et au caractéristiques comparables (tableau I).

15 Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de létude Il manque le nombre de patients évalués pour linclusion Le suivi complet ne concerne plus que 1260 patients à 3 ans soit 188 patients de moins que la population en intention de traiter. Il existe un risque de biais de suivi, sans comparabilité de 2 groupes non maintenus en cours détude. Le flow-chart devrait comporter des indications sur les perdus de vue ou les décès, ce qui nest pas le cas ici. Ici le flow-chart indique en revanche la population des deux niveaux danalyse, après un an et après 3 ans.

16 Diagramme de Flux (en anglais : Flowchart) Le diagramme de flux décrit sous forme dorganigramme le recrutement, la randomisation et le suivi de lensemble des patients lors de létude. Il permet de connaître rapidement le nombre dinclusions, léquilibre des groupes et léventuelle perte de cet équilibre au long de lessai. Il permet donc de connaître à chaque étape de létude le devenir des sujets ayant participé à létude. Le diagramme de flux donné ci-dessous est le diagramme de la grille CONSORT.

17 Evalués pour inclusion (n= ) Exclusions (n= ) Ne répond pas au critère dinclusion (n= ) Refus de participation(n= ) Autres raisons (n= ) Inclus dans lanalyse (n= ) Exclus de lanalyse (n= ) Causes : Perdus de vue (n= ) Causes : Arrêt de lintervention(n= ) Causes : Attribués au groupe A (n= ) A reçu le traitement A (n= ) inclus à tort : Na pas reçu le traitement A (n= ) Causes : Perdus de vu (n= ) Causes : Arrêt de lintervention(n= ) Attribués au groupe B (n= ) A reçu le traitement B (n= ) inclus à tort : Na pas reçu le traitement B (n= ) Inclus dans lanalyse (n= ) Exclus de lanalyse (n= ) Causes : Allocation Analyse Suivi Inclusion Randomisation

18 Le diagramme des flux Le diagramme des flux comporte 4 niveaux majeurs Inclusion : patients évalués avec la cause des exclusions : ne répons pas aux critères, refus de participation, autres raisons Randomisation et allocation : sujets attribués au traitement A ou B ayant reçu le ttt A ou B, nayant pas reçu le ttt A ou B ou inclus à tort Suivi : perdus de vue ou arrêt de lintervention dans les 2 groupes Analyses : mentionne les sujets inclus et exclus de lanalyse

19 Diagramme des flux Le flow-chart permet de visualiser facilement Le biais de sélection : lorsque les deux groupes construits ne sont pas comparables (au moins par le nombre). Le biais de suivi lorsque la comparabilité nest pas maintenue tout au long de létude. Le biais dattrition lorsque les patients randomisés sont exclus de létude ou de lanalyse. Ici les effectifs sont bien définis et infirment lhypothèse dun tel biais. Le biais de confusion ne peut être écarté car il est entraîné par labsence de prise en compte dun facteur pouvant influencer le résultat.

20 Question 4: quel est le critère de jugement principal? Est-il clairement défini?

21 Mal explicité et flou pour ne pas dire pas explicité. Il est mentionné indirectement à la fin de lintroduction et est double : –Efficacité : Incidence des nouvelles fractures vertébrales (annoncé à la fin de lintroduction et expliqué en début de lanalyse statistique) chez les femmes ménopausée ayant une fracture vertébrale prévalente –Sécurité demploi

22 Question 4: quel est le critère de jugement principal? Est-il clairement défini? Tel quel cet objectif pourrait être qualifié de composite puisquil comporte 2 items différents regroupés. En ne prenant en compte que lefficacité, lambiguïté demeure puisque deux méthodes dévaluation des fractures ont été utilisées sans que soit précisé celle qui a été utilisée. La densité minérale osseuse a été mesurée tous les 6 mois et aurait pu être un objectif secondaire.

23 Question 5: le calcul «a priori » du nombre de patients à inclure et la puissance de l étude sont-il explicités?

24 Non. Le nombre de patients à inclure dans une étude devrait être calculé a priori, en fonction de: Le risque (ou de première espèce): risque de conclure à une différence qui nexiste pas risque habituellement fixé à 5% = on prend un risque de 5 % de conclure à tort à une différence qui nexiste pas dans la réalité Le risque (ou de deuxième espèce): risque de ne pas saisir une différence alors quelle existe Est étroitement lié à la puissance de l étude (puissance = 1-, habituellement 80%) La puissance est la probabilité de détecter une différence (de répartition du critère de jugement principal) entre les 2 groupes La différence jugée intéressante cliniquement La variabilité du critère de jugement (dispersion de sa mesure sur léchantillon)

25 Question 6: Selon quel principe les résultats de létude ont-ils été analysés ?

26 ITT, en intention de traiter = les patients inclus dans l essai ont été analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés quel que soit le traitement reçu.

27 Question 6: Selon quel principe les résultats de létude ont-ils été analysés ? Pourquoi l ITT: –Essai contrôlé compare lintention de traiter par un TTT A à lintention de traiter par un TTT B, tous les patients inclus selon leur répartition au hasard Randomisation = garantie que les 2 groupes de patients (TTT A et TTT B) sont comparables –Toute soustraction de patients en cours détude risque d altérer la comparabilité des 2 groupes et risque dinduire un biais – Prise en compte de la réalité clinique (tous les malades à qui on prescrit un traitement ne le prendront pas sur la durée prévue)

28 Question 7 : Quels sont les résultats principaux de cette étude exprimés en risque absolu et en risque relatif ?

29 Quelques notions de statistique : 1.Le risque relatif (RR): ratio entre le taux dévènements du groupe traité par rapport au groupe témoin (TETraité/TETémoin). Ex: TE=Nbr évènements/Nbr total de malades 2.Lintervalle de confiance (IC): place les bornes (M±2SD) entre lesquelles on a n% de chances quune autre série comparable de malades se trouve. 3.Le nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité) 4.LOdd (cote): nombre de malades qui présentent lévénement/nombre de malades qui ne le présentent pas. Proportion de malades par rapport aux sains (il y a n fois plus de malades que de sains dans ce groupe). Odd-ratio: rapport des 2 Odds dans les 2 groupes. OR= Odd expérimental/Odd témoin Si >1: traitement néfaste; si <1: traitement bénéfique.

30 Question 7 : résultats principaux exprimés en risque absolu et en risque relatif a)A 1 an le risque relatif de nouvelle fracture vertébrale est de 0,51 (IC 0,36 à 0,74 p<0,001) A 3 ans il est de 0,59 (IC 0,48 à 0,78 p=0,001) La réduction relative du risque attribuable est de 49% à 1 an et de 41 % à 3 ans. b)Le risque absolu qui nest pas comparatif est (à 3 ans) de 20,9% sous traitement et de 32,8 % sous placebo. La réduction du risque est de (32,8 – 20,9)/32,8 = 36,2% (à 1 an : (12,2 – 6,4)/12,2 = 47,5%). En risque absolu, il faut traiter 9 femmes (1/0,119) pendant 3 ans par du ranélate de strontium (2g/j) pour prévenir 1 fracture vertébrale Nombre de femmes à traiter pour prévenir 1 événement: N = 1/(0,328-0,209) = 8,5

31 Question 7: résultats principaux exprimés en risque absolu et en risque relatif 2. Tolérance. Elle a été globalement satisfaisante et le taux dobservance thérapeutique a également été satisfaisant. Groupe ranélate de strontium –87,3% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi –Observance thérapeutique: 83% Groupe placebo –87,4% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi –Observance thérapeutique: 85% Concernant les effets secondaires il existe plus de patients (p<0,02) qui présentent une diarrhée sous traitement que sous placébo augmentation du risque absolu de 3,6 % à 6,1% = 2,5% augmentation relative du risque de 0,69 (69%) = (6,1 – 3,6)/3,6

32 Question 8: quelle est limplication du (des) laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Quen pensez- vous?

33 La collecte des données a été effectuée par une firme pharmaceutique (Servier) Idem pour les analyses statistiques (après collecte préalable par des investigateurs indépendants) Conflits dintérêt: honoraires (consultant, orateur) et subventions attribués à certains auteurs Mais…

34 Question 8: quelle est limplication du (des) laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Quen pensez-vous? Mais… « l étude a été approuvée par le comité déthique dans chaque centre » « Toutes les radiologies ont été évaluées de manière centralisée » « Les auteurs avaient accès à toutes les données et assument la véracité des analyses » « Cette étude a été coordonnée et organisée sous le contrôle d un comité consultatif indépendant »

35 Question 9 : Le résultat de létude pouvait-il être extrapolé au traitement de lostéoporose en général ?

36 Non, il ne peut lêtre quaux femmes ménopausées ayant déjà présenté une fracture vertébrale dorigine ostéoporotique. Il sagit dune étude de prévention secondaire dont les résultats ne peuvent être appliqués tels quels au traitement préventif de lostéoporose non fracturaire ou au traitement de lostéoporose fracturaire chez les hommes

37 Les 10 recommandations d un essai thérapeutique Essai contrôlé? Étude randomisée? Essai en double insu? Nombre de sujets nécessaires calculé Définition claire de la population Critère de jugement unique et pertinent Analyse en intention de traiter Une analyse en fin dessai sur la totalité des patients Différence statistiquement significative Différence cliniquement signifiante

38 Pour info …


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