Tolérance foeto-maternelle

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1 Tolérance foeto-maternelle
S3 L2 Cédric Ménard 1

2 A- Introduction Enigme immuno de la grossesse chez les vivipares (mol origine paternelle = non-soi) Greffe semi-allo ou allo (dons d’ovocytes) Tolérance TEMPORAIRE et SELECTIVE Greffe avec tissus foetaux ou tumeur d’origine paternelle tolérée pdt la grossesse et rejetée après Maintien de la réponse anti-infectieuse (a contrario du fœtus, voies génitales non stériles !) Nécessaire car nb échanges foeto-maternels Le foetus résulte de la fusion de 2 gamètes càd 2 patrimoines génétiques distincts L’accouchement s’apparente à un rejet de greffe C’est la réponse immunitaire maternelle qui contrôle l’invasion cytotroph, sinon placenta accreta

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4 B- Interfaces foeto-maternelles
Le trophectoderme embryonnaire se différencie en trophoblaste villeux et extravilleux. Trophoblaste villeux forme les 2 couches cellulaires qui tapissent les villosités chorioniques: le cytotrophoblaste villeux (couche interne) et le syncytiotrophoblaste (couche externe). Cytotrophoblaste extravilleux = dérivent du cytotrophoblaste villeux et prolifèrent à la base des villosités chorioniques puis acquièrent un phénotype invasif et pénètrent profondément dans la décidua basalis ainsi que dans les artères spiralées maternelles où elles remplacent progressivement les cellules endothéliales (trophoblaste endovasculaire). Les cellules du trophoblaste extravilleux constituent également la membrane chorionique. ou DC 4

5 B- Interfaces foeto-maternelles
Au nombre de 4 Syncytiotrophoblaste (couche ext du trophoblaste villeux)/espace intervilleux sanguin maternel Cellules chorioniques/ espace intervilleux sanguin maternel Cytotrophoblaste extravilleux (endovasculaire)/sang maternel des artères spiralées Cytotrophoblaste extravilleux (intersticiel, cellules placentaires géantes)/cellules immunitaires de la decidua basalis (majorité = NK) Différentes cellules trophoblastiques = cibles potentielles de l’immunité maternelle e foetus dans sa cavité amniotique n’est pas en contact avec le syst imm maternel Seul le trophoblaste est en contact avec le sang de la mère donc les molécules (complément et Ac) et les cellules du système immunitaire

6 Preuves des communications réciproques
Les cellules trophoblastiques sont en communication avec les effecteurs cellulaires et humoraux de la mère Preuves des communications réciproques Microchimérisme fœtal post-grossesse Microchimérisme maternel dans les OLS foetaux Transmission materno-foetale virale et passage dans le sang maternel de mol. fœtales (AFP) Développement d’Ac anti-HLA paternel (15% primipares, 75% multipares) utilisés pour le typage Nécessité de mécanismes d’échappement Mettent en jeu les cellules trophoblastiques (foetus) + l’environnement maternel AFP : anomalies formation tube neural

7 C – Molécules HLA Pas d’expression CMH classe II sur cellules foetales (ni spontanée, ni inductible) Perte classe I Cellules foetales expriment HLA-I après un certain stade de développement Syncytiotrophoblaste = absence Cytotrophoblaste = pas de HLA A et B, expression HLA C à faible taux + expression HLA G et HLA E + surexpression de protéines anti-apoptotiques (inh lyse T8 et NK)

8 Inhibition de la cytotoxicité
Cellules trophoblastiques HLA-E (fixation peptide signal HLA classe I) HLA-G LIR-1 KIR2DL4 NKG2A CD94 NK de la decidua (dNK) SHP ITIM ITIM Inhibition de la cytotoxicité LIR-1 : Leukocyte Ig-like Receptor

9 D- Rôle des cellules NK CD56hiCD16low/neg
dNK = 70% des cellules de la decidua pdt 2 1ers trimestres (modification de la composition cell de la muqueuse après l’implantation) Attraction de NK immature et de progéniteurs NK dans la décidue grâce aux chimiokines trophoblast. Maturation IL-15 prod par les cell strom de l’endomètre CD56hiCD16low/neg productrices de cytokines et peu cytotoxiques Pas d’ADCC vis-à-vis des cellules trophoblastiques Répertoire spécifique de récepteurs inhibiteurs : Expression de KIR2DL4 liant HLA-G Expression de NKG2A liant HLA-E Rappel : maturation des NK en périphérie sous IL15 Recrutement et conversion de pNK = phénomène mineur

10 D- Rôle des cellules NK Rôle dans le remodelage vasculaire au début de la gestation (après activation) HLA-G active un profil inflammatoire particulier Synthèse de facteurs angiogéniques (VEGF, angiopoïétine…) Synthèse de chimiokines inflammatoires qui recrutent les cellules cytotrophoblastiques (ex : CXCL8) Augmentation du risque de pré-éclampsie si combinaison KIR maternel/HLA-C fœtal défavorable à l’activation NK Contrôlent la formation des artères spiralées en stimulant leur invasion par le cytotrophoblaste extra-villeux qui remplace l’endothelium maternel Rôle capital dans l’approvisionnement sanguin du fœtus

11 E- Inhibition de l’action du complément
empêchent la destruction des trophoblastes par Ac anti-antigènes paternels + complément CD55 (DAF, Decay Accelerating Factor) : dissocie le complexe C4/C2 (voies classique et des lectines) CD46 : cofacteur du facteur I pour inactiver le C3b et inhiber la fixation du facteur B (voie alterne) CD59 : empêche la fixation de C9 donc la formation du CAM Les souris CD46 KO font des avortements

12 F- Synthèse de molécules immunosuppressives par les trophoblastes
sHLA-G (fixation sur LIR-1 : apoptose TCD8, DC tolérogènes par  des CMH...) TGFb (induction Treg, DC tolérogènes...) FasL = destruction des T activés exprimant Fas PD-L1 = arrêt de prolifération et mort des T activés exprimant PD-1 Enzymes immunosuppressives : Indoléamine 2,3 DiOxygenase (IDO) et Hème Oxygenase-1/2 (HO-1/2) Production de LIF par le trophoblaste (Leukemia Inhibitory Factor) : shift Th2

13 Treg Teff PD-1 Fas Métabolites toxiques Biliverdine + CO Kynurénine
TGFb Métabolites toxiques Biliverdine + CO Kynurénine Hème Tryptophane Effet anti-apoptotique IDO HO-1 HO-2 La délétion par FasL est +/- spécifique des clones reconnaissants les Ag paternels FasL PD-L1 Cellule trophoblastique

14 G- Les lymphocytes T régulateurs
Les Treg ont le récepteur à l’hormone gonadotrophique chorionique Expansion systémique des Treg naturels au cours de la phase oestrogénique du cycle menstruel Induction de Treg activés localement DC tolérogènes Rôle du liquide séminal : TGF+prostaglandines et Ag paternels (spermatozoïdes et autres cellules) Induisent la synthèse d’IDO par les cellules monocytaires/DC de la decidua (cellules les + nb après les NK)

15 S. Scherjon , L. Lashley , M.-L. van der Hoorn , F. Claas
Placenta Volume 32, Supplement S291 - S297

16 G- Les lymphocytes T régulateurs
Retombe à un niveau basal ap. la parturition Faible taux associé à un risque accru de pré-éclampsie Spécifique des antigènes paternels Risque de pré-éclampsie supérieur lors de la 1ère grossesse … ou si changement de papa !

17 G- Les Treg : côté foetal
Pas de biais dans le thymus foetal = même % de Treg que dans le thymus adulte (5-10% des TCD4) : biais dans les tissus foet. qui disparait après la naissance Migration T foetaux dans les gg Reconnaissent les alloAg HLA maternels solubles ou mb Synthèse d’IL-2 + expression CD25, activation, prolif, élimination des cellules maternelles mais TGFb très élevé dans gg foetaux donc diff Treg Treg induits spécifiques des Ag maternels qui bloquent les T effecteurs et permettent le maintien d’un chimérisme maternel Expliquerait le succes des dons d’organes de donneurs vivants d’une même famille (persistance de cette tolérance chez l’adulte)

18 Fréquence Treg dans gg fœtus très augmentée (TGF-b) d’où Tolérance/
Ag maternels non hérités Pas de biais dans le thymus fetal = même % de Treg que dans le thymus adulte (5-10% des TCD4) Biais dans les tissus fetaux qui disparait après la naissance. Migration T fetaux das gg où ils reconnaissent les alloAg HLA maternels solubles ou mb, synthèse d’IL-2 + expression CD25, activation, prolif, elimination des cellules maternelles MAIS site taux de TGFb tres élevé dans gg fetaux donc diff T en presence IL-2 + TGFb = Treg induits spécifiques des Ag maternels qui bloquent les T effecteurs et permettent le maintien d’un chimerisme maternel. Expliquerait le succes des dons d’organes de donneurs vivants d’une même famille (persistance de cette tolérance chez l’adulte) 18

19 IFN-g T CD4posCD25pos IDO TGFb IL-10 autres CTLA4
Cellule trophoblastique T CD4posCD25pos CD86 CD80 CTLA4 IFN-g IDO TGFb IL-10 autres IDO TGFb...

20 H- Synthèse de molécules immunosuppressives par les cellules maternelles
FasL sur cellules déciduales Œstrogènes : Induction de TGF par les cellules déciduales Progesterone: effets sur le SI: induit la synthèse de PIBF (progesterone-induced blocking factor) par T maternels d’où un shift Th2 Induit la prod° de chimiokines attirant les NK dans l’endomètre Augmente la production de HLA-G et de galectine-1 sur le trophoblaste (donc côté fœtal) Galectine-1 (dNK et autres cellules déciduales) : inhib prolif T, induction DC tolérogènes qui induisent Treg Expliquerait le succes des dons d’organes de donneurs vivants d’une même famille (persistance de cette tolérance chez l’adulte)

21 I- Immunodépression maternelle
Shift Th1/Th17 vers Th2 ou TFH Plus grande susceptibilité à certaines infections CI vaccins vivants (ROR, BCG) en théorie Expansion locale mais aussi générale des Treg Explique l’amélioration de certaines MAI chez la femme enceinte (ex : PAR (Th1)) mais pas d’autres (ex : LED (polarisation TFH)) Accélération de croissance des tumeurs Equilibre délicat menacé par toute inflammation généralisée (infection vaginale, MAI préexistente…) Cancers : interruption médicale de grossesse Infections : faible risques tératogène mais peut déséquilibrer

22 Conséquences des mécanismes de l’immunité foeto-maternelle

23 La prééclampsie PAS ≥ 140 mmHg et/ou PAD ≥ 90 mmHg
Protéinurie > 0,3g/24h Après 20 SA et disparaissant après la 6ème semaine du postpartum 0,5 à 2% des grossesses (2 à 7% des nullipares) pronostic vital engagé : mère (2ème cause de mortalité, 60% évitables) et foetus (5%) PE = maladie des 1ères grossesses (primiPATERnité) risque de PE inversement corrélé au nombre de rapports non protégés entre les partenaires dialogue immunologique mère/trophoblaste au cours de l’implantation (cellules NK, HLA-G, IDO...)

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25 J.-P. Schaaps - CH de Liège

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27 Implication clinique

28 Anomalies de la placentation

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31 A- Iso-immunisation Rhésus
Incompatibilité foeto-maternelle la plus fréquente Concerne 2% des grossesses (mère Rh-/père Rh+) Survient dans 3 grossesses sur 1000 1ère grossesse avec contact antigénique Grossesse ultérieure IMMUNISATION Foetus Rh+ Foetus Rh+ Des GR foetaux se retrouvent en contact avec le sang maternel lors d’une hémorragie L’antigène Rhesus est immunogène càd reconnu comme étranger=du non-soi Les anticorps maternels de type IgG passent le placenta et détruise les GR si Rh+ IgG IgG GR maternel Rh- GR foetal Rh+ Mère Rh- Mère Rh- Ac anti-rhésus

32 A- Iso-immunisation Rhésus
Circonstances du 1er contact Précédentes transfusions incompatibles : sang de la future mère en contact avec des GR Rh+ Contact entre les sangs maternel et foetal Rh+ : Hémorragies pendant la grossesse : décollement placentaire, GEU, IVG, fausse-couche, trauma. utérin, amniocentèse… A la délivrance : contractions utérines, décoll placent. Accidents transfusionnels rarissime de nos jours

33 A- Iso-immunisation Rhésus
Conséquences sur le foetus : Anémie : par destruction des GR Insuffisance cardiaque (hydrops fetalis : 20% sont d’origine immunitaire) Oedème généralisé : anasarque foeto-placentaire Dans les cas les plus graves : mort in utero Conséquence sur le nouveau-né : maladie hémolytique du nouveau-né

34 A- Iso-immunisation Rhésus
Prévention : Test de Coombs (obligatoire) : recherche d’Ac anti-Rh chez les mères à risque Test de Kleihauer : mesure la quantité de GR foetaux dans le sang de la mère agglutination : Coombs positif + anti-Ig humaines Les GR foetaux résistent mieux à pH acide (pas la même hémoglobine, apparaît en rose foncé vs les fantômes) Ig antiD : Protection passive et temporaire GR détruits ds la rate (macrophages) pas d’agglutination : Coombs négatif Traitement préventif : anticorps anti-rhésus Injection moins de 72h après l’hémorragie Inj° recommandé ap. 28 SA chez les mères Rh- Destruction rapide des GR avant immunisation

35 B- Iso-immunisation ABO
Moins fréquent Les anticorps naturels anti-A ou anti-B sont normalement des IgM donc ne passent pas Lors d’un 1er contact entre sangs maternel et foetal, immunisation possible (cf Rhésus) et production d’IgG par la mère (passent le placenta) Toxicité en général faible pour les GR du foetus Sur le nouveau-né : maladie hémolytique du nouveau-né (peu sévère) Tox faible

36 C- La maladie hémolytique du nouveau-né
Survient ds 5% des incompatibilités ABO Résulte de la destruction massive de GR Anémie Hépatomégalie : le foie essaie de compenser l’anémie en produisant des GR Ictère Le danger : neurotoxicité irréversible de la bili. Traitement : photothérapie +/- transfusion

37 D- Thrombopénie foetale
Conséquences de la destruction des plaquettes par les anticorps maternels baisse du nbre de plaquettes chez le foetus/nouv-né Hémorragies foetales (graves si intra-cérébrales : séquelles neurologiques voire mort in utero) Bilan diagnostic (si fausses-couches répétées): recherche chez la mère d’anticorps dirigés contre des antigènes plaquettaires paternels Traitement : injections de plaquettes maternelles jusqu’à disparition des anticorps Incompatibilité foeto-maternelle portant sur des antigènes présents à la surface des plaquettes Immunisation de la mère lors d’un précédent contact entre les sangs maternel et foetal

38 E- Syndrome des anti-phospholipides
Anomalie mal connue de la coagulation maternelle liée à la présence anormale d’anticorps auto-immuns dirigés contre les phospholipides Risque de formation excessive de caillots sanguins Perturbe l’approvisionnement du placenta en sang maternel après 12SA (infarctus placentaire) Si >3 avortements avant 12SA ou 1+ mort foetale après 12SA Risques avortement précoce (avant 12SA) pré-éclampsie (hypertension maternelle) +/- mort foetale Auto-anticorps = dirigés contre du soi (anormal)

39 Interactions between maternal KIR and fetal HLA-C.
Interactions between maternal KIR and fetal HLA-C. Two common maternal genetic backgrounds are shown: KIRA/A (only Cen-A and Tel-A regions) or KIRA/Tel-B (only Cen-A plus Tel-A and Tel-B regions) in combination with three possible fetal HLA-C genotypes. For simplicity, the HLA-C status of the mother is considered as C1/C2. Chazara O et al. J Leukoc Biol 2011;90: ©2011 by Society for Leukocyte Biology