Les composés Quelles sont les différences majeures entre les ‘aldéhydes ou cétones’ et les dérivés d’acide carboxyliques ?? X = Cl, OH, OR, NR2, SR, etc.

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1 Les composés Quelles sont les différences majeures entre les ‘aldéhydes ou cétones’ et les dérivés d’acide carboxyliques ?? X = Cl, OH, OR, NR2, SR, etc. 5. Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés

2 La réactivité s-attracteur (induction) p-donneur (résonance)
5. Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés

3 > > > > > > > La réactivité anhydrides Chlorures
d'acyle aldéhydes cétones esters acides carboxyliques amides Attention ! Cette ordre de réactivité n’est valide que pour les réactions avec les nucléophiles D’ailleurs, l’ordre va changer avec les électrophiles (à voir plus tard) 5. Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés

4 Estérification de Fisher
R’-OH H+ + H2O H2O + 5.2.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

5 Estérification de Fisher en synthèse
ionomycine Et-OH H2SO4 Base Me-I (+)-acide malique a) LiAlH4 THF b) H3O+ p-TsOH PPh3 I2 5.2.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

6 Estérification de Fisher lactone (ester cyclique)
EtOH (excès) H2SO4 p-TsOH CH2Cl2 lactone (ester cyclique) 5.2.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

7 La transestérification
EtOH (excès) H2SO4 EtOH (excès) EtONa MeONa 5.2.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

8 Les chlorures d’acyle SOCl2 CH2Cl2 HCl + +
5.2.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

9 Les anhydrides pyridine + + HCl pyridine + + distillé chaleur + H2O
5.2.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

10 Formation d’esters pyridine + + pyr•HCl pyridine + + pyr•HOAc
5.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

11 Formation d’esters en biosynthèse Acyl-CoA d’un acide gras (thioester)
glycérol-3-phosphate Acyl-CoA Acyl-CoA d’un acide gras (thioester) 1. Hydrolyse du phosphate 2. Acyl-CoA triglycéride 5.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

12 Pratique toé ! t-BuCOCl pyridine CH2Cl2 97%
Éponge marine Plexaura homomalla Dérivé des leukotriènes inhibe la lipoxygénase (fabriquation des prostaglandines) Traitement de l’asthme et conditions reliées au système immunitaire (-)-Halicholactone Plexaura homomalla t-BuCOCl pyridine CH2Cl2 97% Un seul alcool a été estérifié? Lequel? Pourquoi? 5.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

13 Pratique toé ! PhCHO Toluène p-TsOH Dean-Stark
Éponge marine Plexaura homomalla Dérivé des leukotriènes inhibe la lipoxygénase (fabriquation des prostaglandines) Traitement de l’asthme et conditions reliées au système immunitaire (-)-Halicholactone Plexaura homomalla PhCHO Toluène p-TsOH Dean-Stark Comment feriez-vous pour protéger ces deux alcools? (en laissant le troisième libre) 5.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles oxygénés

14 Les thioesters H2S + HSMe + HCl
5.2.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles soufrés

15 Les thioesters en synthèse
Isolé des cyanobactéries (phytoplancton) Curaçao (Antilles) Inhibe la mitose (division cellulaire) Empêche l’assemblage des microtubules. SOCl2 pyridine pyridine (+)-Curacine A 5.2.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles soufrés

16 Les thioesters en biosynthèse
Acétyl coenzyme A ATP acétate de sodium Coenzyme A 5.2.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles soufrés

17 Les amides Me2NH (excès) Me2NH t.p. + HCl + Me2NH
5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

18 Les amides chaleur chaleur PhNH2 t.p. + H2O lactame + H2O
5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

19 Les amides 270 ºC Nylon 66 (tapis et vêtements)
5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

20 DCC: DiCyclohexyl Carbodiimide
Les amides : DCC R’NH2 DCC, CH2Cl2 DCC: DiCyclohexyl Carbodiimide + + 5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

21 DCC: DiCyclohexyl Carbodiimide
Les esters aussi : DCC R’OH DCC, CH2Cl2 DCC: DiCyclohexyl Carbodiimide + + 5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

22 Amination d’esters R’NH2 (excès) ou avec NaOH dilué
5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

23 L’hydrolyse H2O / NaOH H2O / NaOH X = Cl, OCOR, OR, NR2 H2O / HCl
5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: hydrolyse

24 Pratique toé ! L’aspartame est 180 fois plus sucré que le sucrose. Faisons sa synthèse. + aspartame acide aspartique phénylalanine 5.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

25 p-Toluènesulfonamide
Pratique toé ! Deux groupes protecteurs pour les amines t-BuC(O)Cl pyridine + HNR2 t-butoxycarbamate p-TolSO2Cl pyridine + HNR2 p-Toluènesulfonamide 5.3Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

26 p-Toluènesulfonamide
Pratique toé ! t-BuOH CO2 Deux groupes protecteurs pour les amines HCl H2O + HNR2 t-butoxycarbamate HCl H2O + HNR2 p-Toluènesulfonamide 5.3Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: nucléophiles azotés

27 Pratique toé ! ? ? ? ? ? phénylalanine acide aspartique
5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

28 La phase solide 5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

29 La phase solide Pyridine chaleur t-BuOH DCC CH2Cl2 DCC, CH2Cl2 HCl H2O
5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

30 La chimie combinatoire
RO2C-R-NH2 acides aminés N-protégés HO2C-R’-NH-GP RO2C-R-NH2 5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

31 La chimie combinatoire
RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH-GP acides aminés N-protégés HO2C-R’-NH-GP RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH-GP 5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

32 La chimie combinatoire
RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH2 nouveaux acides aminés N-protégés HO2C-R’’-NH-GP RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH2 5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

33 La chimie combinatoire
RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH-C(O)-R’’-NH-GP nouveaux acides aminés N-protégés HO2C-R’’-NH-GP RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH-C(O)-R’’-NH-GP 5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

34 La chimie combinatoire Puits réactionnels robotisés
RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH-C(O)-R’’-NH-GP Puits réactionnels robotisés RO2C-R-NH2-C(O)-R’-NH-C(O)-R’’-NH-GP 5.3.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: synthèse peptidique

35 L’hydrolyse en synthèse
NCCH2CO2H pipéridine NaOH EtOH, 95% camptothécine agent anti-tumoral et anti rétro-viral. Inhibiteur de la topoisomérase I 5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: hydrolyse

36 L’hydrolyse en synthèse
H2O H2SO4 H2O H2SO4 chauffage t.p. t.p. Tautomér. Isolable si on ne chauffe pas. t.p. t.p. + t.p. x 2 5.4 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: hydrolyse

37 Voir le mécanisme pour la réduction des aldéhydes et cétones + LiOH +
Réduction des esters, thioesters, acides carboxyliques, chlorure d’acyles a) LiAlH4 THF b) H3O+ X = Cl, OH, OR, OC(O)R, SR x 4 + LiX + x 4 Voir le mécanisme pour la réduction des aldéhydes et cétones + LiOH + 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

38 (constituant du tannin)
Réduction des esters, thioesters, acides carboxyliques, chlorure d’acyles dérivé de l'acide protocatéchuïque (constituant du tannin) NaBH4 EtOH, 94% t-BuMe2SiCl imidazole, THF Mg, ether 2-cyclohexenone 65% Réarrangement Claisen a) LiAlH4 THF b) H3O+, 97% NaBH4 MeOH 63% 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

39 Réduction d’amides a) LiAlH4 THF b) H3O+ X = Cl, OH, OR, OC(O)R, SR
5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

40 Réduction d’amides MeNH2 cat. H2SO4 LiAlH4 ou BH3·THF 1. H2, Ra-Ni
2. MeN=C=O LiAlH4 ou BH3·THF Physostigmine Glaucome et myasthénie grave (dystrophie musculaire). Analogues anti-cancer et traitement de l’Alzheimer 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

41 Réduction partielle d’amides ou d’esters
a) Dibal-H Toluène, -78 ºC b) H3O+ ou Cette espèce est stable et reste en solution à -78 °C jusqu'à l'addition d'acide H3O+ Hémi-acétal (ou hémi-aminal) Instable. R2NH ou ROH 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

42 Pratique toé ! DCC CH2Cl2 DIBAL-H Toluène, -78 ºC Produit de départ
cible cible DCC CH2Cl2 DIBAL-H Toluène, -78 ºC 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

43 Pratique toé ! H2SO4 MeSH (1 eq.) chaleur BF3•Et2O DIBAL-H
Produit de départ cible H2SO4 chaleur MeSH (1 eq.) BF3•Et2O DIBAL-H Toluène, -78 ºC 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

44 Réduction partielle de nitriles
a) Dibal-H Toluène, -78 ºC b) H3O+ H3O+ imine. Instable dans H3O+ NH H3O+ voir mécanisme chap. 4 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

45 Réduction complète de nitriles
a) LiAlH4 éther b) H3O+ H3O+ 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

46 Réduction de nitriles en synthèse
Pyrroloquinolines éponges marines du génus Latrunculla le long de la côte de la Nouvelle Zélande Responsables de la pigmentation des éponges Plusieurs de ces alcaloïdes démontrent une activité anti-tumorale prononcée Discorhabdin C a) LiAlH4 éther b) H3O+ 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

47 Réduction d’acide carboxyliques
a) LiAlH4 éther b) H3O+ x 4 x 4 + LiX + x 4 Voir le mécanisme pour la réduction des aldéhydes et cétones + LiOH + 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

48 Chimiosélectivité dans les réductions
1) NaBH4/MeOH 2) H3O+ 1) NaBH(OAc)3/MeOH 2) H3O+ 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

49 Chimiosélectivité dans les réductions
B2H6 Et2O Liquide stable - Et2O X 2 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

50 Chimiosélectivité dans les réductions
B2H6 H3O+ répéter voir mécanisme d'hydrolyse de la réduction des aldéhydes avec NaBH4 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

51 Chimiosélectivité dans les réductions
B2H6 H3O+ répéter voir mécanisme d'hydrolyse de la réduction des aldéhydes avec NaBH4 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

52 Chimiosélectivité dans les réductions
B2H6 H3O+ répéter voir mécanisme d'hydrolyse de la réduction des aldéhydes avec NaBH4 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

53 Chimiosélectivité dans les réductions
B2H6 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

54 Chimiosélectivité dans les réductions
B2H6 H3O+ 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

55 Chimiosélectivité dans les réductions Rhizoctonia leguminicola
BH3·SMe2 THF, TMEDA 77% H2 Pd/C EtOH slaframine Alcaloïde sécrété par un champignon et qui cause une salivation excessive chez les ruminants qui sont infectés par ce champignon microscopique. Tâche noire sur la langue ‘black patch’ trèfle Rhizoctonia leguminicola 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

56 Chimiosélectivité dans les réductions
a) 1 éq. LiHAl(Ot-Bu)3 THF, -78 °C b) H3O+ 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

57 Chimiosélectivité dans les réductions
Produit de réduction C=O LiAlH4 NaBH4 B2H6 Dibal, -78 ºC LiAlH(OtBu)3 -CHO -C(O)-C -COCl -CO2R -CONR2 -CO2H -CH2OH -CH(OH)-C -CH2NR2 -CH2OH -CH(OH)-C --- -CH2OH -CH(OH)-C --- -CH2NR2 -CH2OH -CH(OH)-C -CHO --- --- -CHO 5.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les hydrures

58 Addition d’organométalliques sur les esters
a) EtMgBr THF, -78 °C b) H3O+ H3O+ Lequel des 2 carbonyles est le plus réactif? a) PhMgBr THF, -78 °C b) H3O+ 5.6.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

59 Addition d’organométalliques sur les carbonates
a) EtMgBr THF, -78 °C b) H3O+ EtMgBr THF, -78 °C H3O+ Lequel des 2 carbonyles est le plus réactif? 5.6.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

60 Addition d’organométalliques sur les carbonates
a) EtMgBr THF, -78 °C b) H3O+ H3O+ Lequel des 2 carbonyles est le plus réactif? 5.6.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

61 Addition d’organométalliques en synthèse (+)-pseudosemiglabrine
a) MeMgBr (2 éq) THF b) HCl aq., 86% (+)-pseudosemiglabrine Flavonoïde Inhibe l’aggrégation des plaquettes sanguines humaines Tephrosia purpurea 5.6.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

62 Addition d’organométalliques sur les chlorures d’acyles
a) EtCdEt benzène b) HCl aq., 86% a) PhCdPh benzène b) HCl aq., 86% a) Me2CuLi benzène b) HCl aq., 86% 5.6.2 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

63 Addition d’organométalliques sur les acides carboxyliques
a) EtLi (2 équiv.) THF, -78 °C b) H3O+ ‒ H2O 1er équiv. de EtLi H3O+ ?? Li-O-Li (O-2) comme groupe partant ? 5.6.3 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

64 Addition d’organométalliques sur les nitriles
a) i-PrLi THF, -78 ºC b) H3O+ H3O+ imine. Instable dans H3O+ NH H3O+ voir mécanisme chap. 4 5.6.4 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

65 Addition d’organométalliques sur les nitriles en synthèse
KCN a) i-BuMgBr Benzène b) HCl aq. 73% Hélioporine B Activité antivirale contre VHS1 et cytotoxicité contre les murines P388. Heliopora coerulea 5.6.4 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

66 Addition-1,4 d’organométalliques
(n-Bu)2CuLi THF, 0°C THF, 0°C 5.6.5 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés: les organométalliques

67 Dérivés de l’acide sulfurique
R-SO3H acides sulfoniques R-SO2Cl chlorures de sulfonyles R-SO2OR' esters sulfoniques (sulfonates) RO-SO2-OR' sulfates RSO2NR2 sulfonamides MeOH H+ MeOH H+ 5.7.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés : analogues soufrés

68 Dérivés de l’acide sulfurique
CH2Cl2, pyridine CH2Cl2, K2CO3 5.7.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés : analogues soufrés

69 Dérivés de l’acide phosphorique
R2NH (excès) ROH (excès) phosphoramide phosphate 5.7.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés : analogues soufrés

70 Dérivés de l’acide phosphorique
kJ/mol d'énergie ATP ADP 5.7.1 Additions nucléophiles des carbonyles : acides et dérivés : analogues soufrés