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La Thrombolyse de 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu par Laurence Normand-Rivest UMF Jardins-Rousillon.

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1 La Thrombolyse de 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu par Laurence Normand-Rivest UMF Jardins-Rousillon

2 Historique 1995 : NINDS study group Ladministration de rtPA (0,9mg/kg) ad 3h du début des symptômes améliorait significativement lissue fonctionnelle à 3 mois chez des patients hautement sélectionnés

3 Critères dadmissibilité 1. Survenue dun AVC ischémique, dans les trois heures de lapparition des symptômes. 2. Présence dun déficit fonctionnel comme en témoigne léchelle dAVC NIH. 3. La tomodensitométrie au moment de référence confirme labsence dhémorragie cérébrale.

4 Critères dexclusion 1. AVC antérieur ou traumatisme crânien grave dans les trois derniers mois. 2. Chirurgie majeure dans les 14 derniers jours. 3. Antécédents dhémorragie cérébrale. 4. Pression sanguine systolique >185 mm Hg ou pression sanguine diastolique >110 mm Hg. 5. Symptômes légers ou qui sestompent rapidement. 6. Symptômes évocateurs de lhémorragie rachidienne. 7. Saignement gastrointestinal ou urinaire dans les 21 derniers jours. 8. Ponction artérielle dans une zone non compressible dans les sept derniers jours. 9. Crise épileptiforme à lapparition de lAVC. 10. Administration dhéparine dans les 48 dernières heures et temps de céphaline allongé. 11. Temps de céphaline >15 secondes. 12. Numération plaquettaire < uL. 13. Glycémie sérique 400 mg/dL (22,2 mmol/L). 14. Nécessité dun traitement énergique pour abaisser la pression sanguine.

5 Critères ECASS III

6 Posologie rtPA 0,9 mg/kg (maximum de 90 mg) 10 % de la dose en bolus, puis en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes Exécutée par un médecin spécialisé en neurologie Après un CT Scan cérébral (exclure hémorragie intracérébrale)

7 Recommandations 1996 US Food and Drug Administration a approuvé lusage de rtPA chez ces patients 2000 American Heart Association a mis à jour leurs recommendations à Niveau 1 (définitivement recommandé)

8 Recommandations 2001 Association canadienne des médecins durgence 1. Seuls les radiologistes ou neurologues ayant une expertise reconnue en neuroradiologie devraient interpréter les résultats des tomodensitométries crâniennes utilisés pour déterminer la pertinence dadministrer des thrombolytiques aux victimes dAVC. 2. Il y a lieu de limiter la thrombolyse aux centres dotés de ressources neurologiques et dimagerie neurologique appropriées en mesure dadministrer le traitement dans les trois heures suivant lapparition des symptômes. Les médecins durgence oeuvrant dans ces centres devraient identifier les patients admissibles, mettre en marche les interventions à faible risque et obtenir rapidement une tomodensitométrie. Ce ne sont pas eux, par contre, qui prennent la décision dadministrer le thrombolytique. Les neurologues devraient intervenir directement avant ladministration de la thrombolyse. 3. Ladministration de thrombolytiques aux victimes dAVC devrait être limitée au contexte dun protocole de recherche approuvé ou dun programme clinique en bonne et due forme. Ces protocoles doivent se conformer aux critères dadmissibilité du NINDS. Toutes les données concernant le respect du protocole et le devenir des patients doivent être colligées dans un registre central canadien afin de surveiller la sécurité et lefficacité de lintervention

9 Recommandations 2002 European Medicines Agency a fait les mêmes recommandations sous conditions : 1) une étude démontrant que lalteplase pouvait être sécuritaire et efficace dans un contexte à lextérieur de celui de la recherche : SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke- Monitoring Study) 2) une étude randomisée où lalteplase serait administrée au-delà de 3h : ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III)

10 Controverse ECASS III (2008) a démontré le bénéfice de la thrombolyse rtPA 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu, alors que les études précédentes navaient pas démontré de bénéfice après 3h

11 Métaanalyse Lansberg 2009

12 Population Patients thrombolysés entre 3h et 4h30 post début symptômes AVC ischémique aigu

13 But de létude Metaanalyse de tous les essais cliniques randomisés (n>100) de patients traités par thombolyse 3h à 4h30 post AVC ischémique aigu

14 Issues primaires 1) Bonne issue globale À 90 jours : odds ratio global basé sur 3 échelles - mRS NIHSS Barthel index >95

15 Échelle de Rankin modifiée (mRS) 0 Aucun symptôme. 1 Présence de symptômes sans incapacité notable : apte à exécuter toutes les tâches et activités habituelles. 2 Légère incapacité : incapable dexécuter les activités courantes, mais apte à prendre soin de ses propres affaires sans aide. 3 Incapacité modérée : nécessite de laide quoique la marche soit encore autonome. 4 Incapacité modérément grave : incapable de marcher ou de voir à lhygiène personnelle sans aide. 5 Incapacité grave : confiné au lit et incontinent; soins infirmiers nécessaires en permanence.

16 NIHSS sur 42 Niveau de conscience Mouvements oculaires Champs visuels Paralysie faciale Motricité MS Motricité MI Ataxie Sensitif Aphasie Dysarthrie Héminégligence

17 Barthel index sur 100 Alimentation Bain Habillage Soins personnels Anorectal Contrôle sphinctérien vésical Usage des toilettes Transfert du lit au fauteuil Déplacements Escaliers

18 Issues primaires 2) Bonne issue fonctionnelle À 90 jours : mRS 0-1

19 Issues primaires 3) Mortalité à 90 jours

20 Critères dexclusion Études observationnelles Études de moins de 100 patients

21 Table. Characteristics of the Cohort of Patients Treated With tPA Between 3 to 4.5 Hours in ECASS-1, ECASS-2, ECASS-3, and ATLANTIS ECASS-1ECASS-2ECASS-3ATLANTIS n Mean age (SD)64.7 (11.9)65.5 (11.0 )65.2 (11.6)65.4 (11.6) Mean NIHSS score (SD) 15.2 (5.7)13.5 (5.7)11.2 (5.8)13.0 (6.2) Median NIHSS score Diabetes15.8%17.7%15.7%21.2% Median time- to-treatment 3 h 503 h 553 h 584 h 01

22 Résultats

23 ECASS I, JAMA, 1995 (n= 234) Hausse non significative du taux de mortalité à 90 jours Pas de différence significative du point de vue de lissue globale et fonctionnelle Limites: Dose supérieure de rtPA (1,1mg/kg) Haux taux dinfraction au protocole (17%)

24 ECASS II, Lancet, 1998 (n=265) Réduction significative du taux de mortalité à 90 jours Réduction absolue de 8,8% (6,9% vs 15,6%) OR 0,40 IC 95% [0,17;0,90] p=0,03 Pas de différence significative du point de vue de lissue globale et fonctionnelle

25 ATLANTIS, JAMA, 1999 (n=302) Part B : 3-5h, médiane de 4h36 Hausse non significative de 2% du taux dissue favorable fonctionnelle Hausse de 5,4% du taux dhémorragie intracérébrale symptomatique p<0,001 Hausse non significative de 4% du taux de mortalité (11% vs 6,9%) p=0,09

26 ECASS III, NEJM, 2008 (n=821) 821 patients rtPA entre 3h et 4h30 post AVC aigu, médiane 3h59 : Hausse absolue de 7,2% du taux dissue favorable fonctionnelle après 90 jours (52,4% vs 45,2%, OR 1,34, IC 95% [1,02 ;1,76], p = 0,04) Hausse du taux dhémorragie intracrânienne (27% vs 17,6% p =0,001) Hausse du taux dhémorragie intracrânienne symptomatique (2,4% vs 0,2%) p = 0,008 Réduction non significative du taux de mortalité (7,7% vs 8,4% p=0,68)

27 Résultats Thrombolyse avec rtPA de 3 à 4h30 a résulté dans une issue globale plus positive que le placebo (OR 1,31, p=0,002) De plus, un mRS (issue fonctionnelle) plus favorable (OR 1,31, p=0,01) avec un NNT=15 Pas de différence de mortalité à 90 jours (OR 1,04, p=0,83)

28 Analyse Echantillon doublé par rapport à ECASS III (de 821 à 1622) pour tx de 3 à 4h30 post AVC Donc meilleure confiance statistique pour lissue favorable globale p =0,002 (vs p =0,04) Hausse de 31% de lodds de lissue favorable globale

29 Analyse Indice plus fiable et précis pour le pooling de la mortalité = pas de différence OR=1,04 p=0,83 Résultats des autres études dues à la chance : Hausse non significative de la mortalité ECASS I et ATLANTIS Réduction non significative de la mortalité ECASS III Mais Réduction significative de la mortalité ECASS II

30 Similitudes Études randomisées de rtPA pour AVC ischémique aigu Time to treatment similaires

31 Divergences Plus haute dose de rtPA dans ECASS I (1,1 mg/kg vs 0,9 mg/kg) a pu contribué à la hausse dhémorragie intracrânienne symptomatique, donc à la hausse de mortalité

32 Métaanalyse excluant ECASS I Issue favorable globale inchangée OR= 1,27 p = 0,01 Issue favorable fonctionnelle inchangée OR = 1,28 p = 0,03 Réduction du OR de la mortalité de 1,05 à 1,87 non significative

33 Divergences ECASS III a exclu les patients qui avaient la combinaison dun AVC antérieur et Db2 mais pas damélioration de lefficacité de la rtPA car ECASS I et II ont des OR légèrement meilleurs que ECASS III pour lissue globale favorable et ATLANTIS seulement a un OR inférieur à ECASS III pour lissue globale favorable

34 Conclusion La thrombolyse de 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu est bénéfique : elle hausse les issues favorables et ne change pas la mortalité.

35 En pratique Données du Réseau canadien contre les événements cérébrovasculaires ( ) 51% des hôpitaux offraient rtPA (151/295 hôpitaux) Ils ont admis 70% des AVC ischémiques 11,8% dentre eux ont été trombolysés

36 En pratique La grande majorité des patients ont été thrombolysés avant 4h30 Délai porte-à-aiguille médian : 72 min Taux de complication comparable à la littérature

37 Ouverture : délai traitement The Lancet, volume 375, Issue 9727, Pages , 15 May 2010 Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials Prof Kennedy R Lees, Erich Bluhmki PhD, Prof Rüdiger von Kummer MD, Prof Thomas G Brott MD, Prof Danilo Toni MD, Prof James C Grotta MD, Prof Gregory W Albers MD, Prof Markku Kaste MD, John R Marler MD, Scott A Hamilton PhD, Prof Barbara C Tilley PhD, Prof Stephen M Davis, Prof Geoffrey A Donnan, Prof Werner Hacke MD, for the ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group Investigators

38 Issue globale favorable mRS 0-1

39 Traiter le plus tôt possible!

40 Médiagraphie LANSBERG, M. G. et al. Efficacity and Safety of Tissue Plasminogen Activator 3 to 4,5 Hours After Acute Ischemic Stroke: A Metaanalysis, Stroke 2009, 40: CARPENTER, C. R. et al. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke Beyond Three Hours, J Emerg Med, Vol. 40, no. 1, p , 2011 CRONIN, C. A., Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Stroke: A Review of the ECASS III Results in Relation to Prior Clinical Trials, J Emerg Med, Vol. 38, No. 1, p , 2010 LEES, K. R. et al, Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials, Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials HACKE, W. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke, ECASS III, N Engl J Med 2008;359: OCCETS, Lactivateur tissulaire recombinant de la plasminogène dans laccident vasculaire cérébral aigu, No. 38, novembre 2004 Réseau canadien contre les accidents cérébrovasculaires, La qualité des soins de lAVC au Canada, [en ligne], 11 septembre 2011.http://www.canadianstrokenetwork.ca/index SITS MOST Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study, The Internet Stroke Centre, [en ligne], 11 sept 2011.http://www.strokecenter.org/trials/TrialDetail.aspx?tid=296


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