Dominique Larrey Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation

Présentation au sujet: "Dominique Larrey Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation"— Transcription de la présentation:

1 Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs
Dominique Larrey Service d’Hépatogastroenterologie et transplantation Hôpital Saint Eloi – CHU Montpellier INSERM 632 France Dom-larreychu-montpellier.fr

2 Médicaments utilisés en rhumatologie
Antalgiques Paracétamol Codéine Dextropropoxyphène Tramadol Buprénorphine AINS Aspirine Arylalcanoïques Oxicams Fénémates Sulindac Nimésulide Anti-COX 2 Immunosuppresseurs Corticostéroïdes et dérivés Thiopurines (Azathioprine) Méthotrexate Antagonistes du TNFα Léflunomide Anti-calcineurines Mycofénolate mofétil Autres Sels d’or Hydroxychloroquine Diacéréine Piasclédine Chondroïtine Phytothérapie

3 Le succès, c’est d’aller d’échec en échec sans perdre son enthousiasme
Le succès, c’est d’aller d’échec en échec sans perdre son enthousiasme! Winston Churchill

4 Actualité sur l’hépatotoxicité utilisés en rhumatologie
des médicaments utilisés en rhumatologie Epidémiologie Mécanismes Diagnostic Expression clinique 1

5 Consommation des médicaments
en rhumatologie Antalgiques: consommation très fréquente - Paracétamol surtout AINS : 3% des adultes en France Immunosuppresseurs : relativement peu Phytothérapie: consommation très fréquente Larrey Gastroenterol Clin Biol 2010 1

6 Hépatotoxicité des médicaments dans une population générale
Etude prospective dans la Nièvre ( habs) - incidence : / - soit environ cas / an en France - Comme HVB et HCV en Europe Sgro Hepatology 2002

7 Identification de l’hépatotoxicité médicamenteuse X 16 celle notifications spontanées

8 Hépatites graves médicamenteuses
Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients Hépatopathies chroniques : (94,5%) Hépatites graves : (5,5%) - causes non médicamenteuses : 39,8% - Hépatites autoimmunes : 9,9% - Hépatites B : 9,4% - Autres virus : 5,0% - Champignons : 4,4% - causes vasculaires : 4,4% - Autres causes : 4,4% - Expositions médicaments : 57,5% - Cause inconnue : 2,8% 8

9 Hépatites graves médicamenteuses
Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients Expositions médicaments : /181 (57,5%) - Intoxication volontaire : (18,2%) - paracétamol : cas - autres médicaments : cas - Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas - paracétamol : cas (48%) - AINS cas (24%) Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 % 9

10 Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité des médicaments
Foie Hépatocyte Cholangiocyte Cellule Ito Cellule Endothéliale • hépatite aiguë • cholestase • hépatite chronique • cirrhose • stéatose • phospholipidose • stéatohépatite • hépatite granulomateuse • cholangite aiguë et chronique • cholangite sclérosante • maladie veino-occlusive • dilatation sinusoidale • péliose • syndrome Budd Chiari • fibrose périsinusoidal

11 Médicaments utilisés en rhumatologie
Antalgiques AINS Immunosuppresseurs Plants médicinales 1

12 Médicaments utilisés en rhumatologie Antalgiques
Paracétamol intoxication > 10 gr +++ Paracétamol mésusage - facteurs prédisposants - alcoolisme chronique, dénutrition - prise supra-normale > 4 gr - non fractionnement des doses (6-8 hr) Dextropropoxyphène Codéine non Tramadol non

13 Hépatotoxicité des AINS
Oxicams Méloxicam Piroxicam Ténoxicam Fénémates Acide méfénamique Acide niflumique Coxibs Lumiracoxib celecoxib Autres Sulindac Nimésulide Aspirine Arylcarboxyliques Acénoclofénac Acide tiaprofénique Alminoprofène Diclofénac Etodolac Flurbiprofène Ibuprofène Kétoprofène Nabumétone Naproxène

14 Hépatotoxicité des AINS
Sulindac Lumiracoxib Diclofénac Nimésulide Piroxicam Aspirine Ibuprofène Kétoprofène Aspirine Acide méfénamique Acide niflumique

15 l’hépatotoxicité médicamenteuse Exemple de l’AINS lumiracoxib
Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteuse Exemple de l’AINS lumiracoxib Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez 2,5% des patients retrait du marché Etudes génétiques Hépatotoxicité prédictible par présence HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99% Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711 1

16 l’hépatotoxicité médicamenteuse Exemple de l’AINS lumiracoxib
Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteuse Exemple de l’AINS lumiracoxib HLADQA1*0102 : sensibilité ALT > 3N ,6% ALT > 5N ,1% ALT > 8N ,2% ALT> 20N % Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711 1

17 Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®) Atteintes aigues
Hépatite cholestatique Hépatite mixte Hépatite cytolytique Hépatite fulminante très rare Délai variable parfois tardif: > 6 mois Manifestations allergiques possibles

18 Hépatotoxicité des thiopurines Azathioprine (Imurel®)
Dilatation sinusoïdale Maladie veino-occlusive Péliose ? Hyperplasie nodulaire régénérative

19 Hépatotoxicité de l’azathioprine Hyperplasie nodulaire régénérative
Quand y penser ? - Anomalies modérées des enzymes hépatiques Souvent cholestase anicterique (GGT, Ph. Alc;) - Signes d’hypertension portale: - Biologiques : thrombopénie (relative) - Echographiques - Cliniques

20 Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α
Infliximab (Remicade®) : très rare Adalimumab (Humira®) : pas documenté

21 Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α
Infliximab ALT 1 - 3N asymptomatique : % Evaluation FDA 2003: - 31 cas d’hépatite aiguë - Délai 2 semaines - 1 an - Rares hépatites fulminantes - facteurs confondants - Signes auto-immunité ( anti-noyau) Absence d’hépatotoxicité croisée

22

23 Les médecins ignorent souvent la consommation de plantes médicinales par leurs patients
31% des patients atteints de maladies chroniques du foie utilisent des herbes medicinales Larrey et al 2007

24 Hépatotoxicité des plantes médicinales à viser anti-inflammatoires et antalgiques
Herbalife® Fortodol® Isoflavones de soja « Inneov® Anti-âge fermeté » Plante chinoise « Tusanqi » Champignon Lingzhi Jus de Noni

25 Hépatotoxicité d’Herbalife®
Produit vendu par Internet Indications: amaigrissement, « bien-être intérieur » Plus de 40 cas d’hépatite aigues répertoriées en Europe et Moyen-Orient - Composition très complexe qui varie selon les pays - Mécanisme inconnu

26 Hépatotoxicité de « Tusanqi »
Préparation traditionelle chinoise antalgique Plus de 50 cas de maladie véno-occlusive Toxicité liée à confusion entre Gynora segetum et Sedum aizoon Gynora segetum contient des alcaloïdes de la pyrrolizidine toxiques Adduits métabolites toxiques-protéines détectables dans le sang diagnostic de certitude Lin G J Hepatol 2011 sous presse

27 Fortodol® Information patient
Fortodol extrait de Curcuma longa (Turmeric) Antalgique doux (articulation, muscle, céphalées) - Utilisés chez les sportifs

28 Hôpital Saint-Eloi - Montpellier

29

30 ANALYSE DU FORTODOL® Approx. 40-64 mg nimesulide/capsule
Contamination délibérée par du nimesulide (AINS)

31 Messages Paracétamol le plus dangereux des médicaments utilisé en rhumatologie (règles de prescription) AINS: tous faiblement hépatotoxiciques dans les 6 premiers mois de traitement Attention à l’usage prolongée de l’azatioprine (HNR) Anti-TNF: finalement rare événement: Bilan pré TTT - Attention à la consommation occulte de plantes médicinales parfois toxiques

32 Interaction avec d’autres traitements ?