ANTIINFLAMMATOIRES STEROIDIENS et NON STEROIDIENS

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1 ANTIINFLAMMATOIRES STEROIDIENS et NON STEROIDIENS
Cours DCEM 1 Dr A. SPREUX Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information sur le Médicament CHU de Nice Tél 2005

2 ANTIINFLAMMATOIRES MODE d’ACTION
2005

3 L’inflammation L’inflammation est une réaction de défense de l’organisme à une agression Elle se déroule en trois étapes Vasculaire Cellulaire Tissulaire Elle se produit dans le tissu conjonctif, son circuit d’alimentation est le sang

4 Rappel sur la réaction inflammatoire
Phospholipase A2 Membrane cellulaire Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Acide arachidonique Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Défense de la muqueuse gastrique Flux sanguin rénal Agrégation plaquettaire

5 REACTION INFLAMMATOIRE
Corticoïdes 1 - PHASE PRECOCE VASCULAIRE -- AINS VD --  PERMEABILITE CAPILLAIRE 2 - INFILTRATION CELLULAIRE AINS AFFLUX de PN Corticoïdes Macrophages Phagocytose -- (Enz. Protéolytiques) Lymphokines 3 – REPARATION TISSULAIRE -- Corticoïdes PROLIFERATION DES FIBROBLASTES  Nouveau tissu conjonctif 2005

6 ANTIINFLAMMATOIRES STEROIDIENS GLUCOCORTICOIDES
ou CORTICOIDES 2005

7 CORTICOIDES 1 - ACTIVITE ANTIINFLAMMATOIRE 2 - ACTIVITE ANTIALLERGIQUE
- Empêchent la dégranulation des mastocytes et des basophiles 3 - EFFET IMMUNOSUPPRESSEUR - Inhibition de la reconnaissance d’ AG et de la réponse immunitaire - Production d'AC: peu affectée ( ? ) 2005

8 CORTICOSTEROIDES À partir du cortisol ont été synthétisés des
dérivés glucocorticoïdes (corticostéroïdes) de durée d’action plus longue d’activité anti-inflammatoire plus importante aux moindres propriétés minéralocorticoïdes que la molécule mère caractérisés par leur durée d’action (« demi-vie biologique ») ou durée d’inhibition de l’axe corticotrope ceux qui ont une demi-vie biologique moyenne de 12 à 36 heures sont les plus maniables Molécules de référence prednisone prednisolone méthylprednisolone … 2005 8

9 PRINCIPAUX CORTICOIDES : DEMI-VIE BIOLOGIQUE
D C I BIOLOGIQUE (heures) ____________________________________________ CORTISOL (HYDROCORTISONE*) CORTISONE PREDNISONE (CORTANCYL*) PREDNISOLONE (SOLUPRED*…) METHYLPREDNISOLONE (MEDROL*…) 24 TRIAMCINOLONE (KENACORT*retard) DEXAMETHASONE (DECTANCYL*…) 36 – 54 BETAMETHASONE (CELESTENE*…) 48 ____________________________________________ 2005 9

10 PRINCIPAUX CORTICOIDES : ACTION ANTIINFLAMMATOIRE
Dose équivalente à 20 mg de Cortisol Cortisol (H.C.) 20 mg Prednisone, …solone 5 mg Méthylprednisolone 4 mg béta ou dexaméthasone 0,75 mg activité équivalente pour chaque comprimé commercialisé 2005

11 Bioéquivalence Ex : Célestène® 25 fois l’action de la cortisone
Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance anti-inflammatoire Ex : Célestène® 25 fois l’action de la cortisone Solupred® 4 fois l’action de la cortisone Notion de Bioéquivalence : Posologie nécessaire pour obtenir la même activité anti-inflammatoire 1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone) = 1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone) 1cp de Médrol® 16 mg (méthylprednisolone) 1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)

12 Corticoïdes – « demi-vie biologique » - activité- équivalence de dose
2005

13 Bonne absorption jéjunale pour prednisone, moindre pour prednisolone
PHARMACOCINETIQUE Bonne absorption jéjunale pour prednisone, moindre pour prednisolone PREDNISONE ========> PREDNISOLONE métabolite actif 11 béta hydroxylation hépatique CORTISONE ========> CORTISOL LES AUTRES = ACTIFS SANS TRANSFORMATION IAM : INDUCTEURS ou INHIBITEURS ENZYMATIQUES HEPATIQUES 2005

14 Rétention Na+ Freinage H.H.S.
________________________________________________________ Cortisone Cortisol Prednisone Prednisolone Méthylprednisolone Triamcinolone ß méthasone Déxaméthasone 2005 14

15 EFFETS METABOLIQUES des CORTICOIDES
1 – GLUCIDES  HYPERGLYCEMIE •  néoglucogénèse hépatique •  utilisation périphérique du glucose Conséquences : Diabète aggravation ou révélation 2 - PROTIDES •  de l'incorporation des acides aminés dans les protéines Conséquences : Amyotrophie Atrophie cutanée 3 - LIPIDES  LIPOLYSE Conséquences : Hypercholestérolémie Hyper TG 4 - EAU - IONS Action minéralocorticoïde : Rétention hydrosodée  HTA, oedèmes, prise de poids K+ :   élimination, hypokaliémie Ca+ : absorption intestinale de Ca  l’élimination urinaire  hypocalcémie  ostéoporose, nécrose aseptique, retard de croissance 2005 15

16 PATIENTS SOUS CORTICOIDES : QUELQUES CONSEILS DIETETIQUES
« REGIME PAUVRE EN SEL » ne pas saler à table éviter : pain salé, fromages salés, charcuterie, fruits de mer PAS de plats cuisinés du commerce, de conserves d’eaux riches en sel : Badoit, Vals, Vichy … Cuisiner sans sel ( ? ) REGIME CONTROLE EN SUCRES supprimer les sucres rapides ( confitures, gâteaux, miel …) en quantité limitée , sucres lents : féculents, fruits, pains…. REGIME HYPERPROTIDIQUE poissons, œufs, viandes blanches viandes rouges 2005 16

17 CORTICOTHERAPIE en CURE COURTE
• Durée : 5 à 10 JOURS • ACTION > AINS • CORTICOIDE A DEMI VIE COURTE • POSOLOGIE : 1 mg / kg / jour par V.O prise unique le matin ( si possible) • INDICATIONS : INFLAMMATIONS AIGUES - ORL : sinusite, laryngite, pharyngite, otite - PNEUMOLOGIE: asthme ( décompensation) bronchite chronique ( décompensation ) - RHUMATOLOGIE: lombalgies, cruralgies, névralgies.... poussées de rhumatismes inflammatoires ANAPHYLAXIE AIGUE • EFFET INDESIRABLE, SURVEILLANCE : 0 2005

18 CORTICOIDES : exemples d’INDICATIONS EN LONGUE DUREE
liste non exhaustive Affections inflammatoires chroniques Connectivites LED Dermatomyosite PR P.P.R. SPA maladie de Still Vascularites PAN Wegener Maladie de Horton vascularites allergiques Lymphomes, myélomes Dermatoses bulleuses auto-immunes Hémato Leucémie aiguë lymphoblastique Purpura thrombopénique autoimmun Hépato Hépatite chronique auto-immune Poussée évolutive de colite ulcéreuse et maladie de Crohn Endocrino Thyroïdite de de Quervain Neuro Paralysie Faciale a frigore S.E.P. Myasthénie grave Insuffisance surrénale chronique 2005

19 CORTICOTHERAPIE ALTERNEE
• INTERET DEMONTRE - SARCOIDOSE - DERMATOMYOSITE - PEMPHIGUS VULGAIRE - MYOPATHIE DE DUCHENE - MALADIE DE CROHN • UTILISATION POSSIBLE - PR - ASTHME - SYNDROME NEPHROTIQUE • INEFFICACE - HORTON - COLLAGENOSE 2005

20 PRESCRIPTION de CORTICOIDES au cours de la GROSSESSE
CORTICOIDES AUTORISES quel que soit l’âge de la grossesse quelle que soit la voie d’administration CORTICOIDES INHALES au long cours Préférer la béclométasone ( Béconase*, Bécotide*… ) qui bénéficie d’un bon recul chez la femme enceinte Si CORTICOTHERAPIE GENERALE nécessaire Préférer prednisone (Cortancyl*) ou prednisolone (Solupred*) métabolisés de façon importante par le placenta  concentrations plasmatiques fœtales 8 à 10 fois inférieures aux concentrations plasmatiques maternelles CORTICOIDES INDIQUES en OBSTETRIQUE prévention maladie des membranes hyalines ex. Bétaméthasone Célestène* 2005 20

21 CONTRE-INDICATIONS des CORTICOIDES
(Y COMPRIS en CURE COURTE) TRES RARES • ZONA ou HERPES OPHTALMIQUES • HEPATITE VIRALE • CIRRHOSE ALCOOLIQUE AVEC ASCITE 2005 21

22 SURVEILLANCE des CORTICOIDES En cas de traitement prolongé
CLINIQUE • POIDS • T A • RECHERCHE D'OEDEMES BIOLOGIE • GLYCEMIE • IONOGRAMME SANGUIN (Na, K) • CHOLESTEROL T (HDL, LDL) Triglycérides (BILAN PHOSPHOCALCIQUE : calcémie, phosphorémie, phosphaturie : Normaux) 2005

23 CORTICOIDES : EFFETS INDESIRABLES INEVITABLES mais ….. PREVISIBLES
liés aux actions pharmacologiques = HYPERCORTICISME OBESITE DIABETE HYPERLIPIDEMIE HYPERCATABOLISME PROTIDIQUE E.I. HYDRO- ELECTROLYTIQUES E.I. ENDOCRINIENS E.I. RHUMATOLOGIQUES (os, tendons, muscles ) E.I. CUTANES HYPOCORTISOLISME ENDOGENE RISQUES INFECTIEUX ACCIDENTS DIGESTIFS E.I. IMPREVISIBLES (sans rapport avec l’activité pharmacologique) E.I. NEUROPSYCHIQUES E.I. OCULAIRES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE 2005

24 CORTICOIDES : EFFETS INDESIRABLES
 HYPERCORTICISME - OBESITE facio-tronculaire = Sd. de Cushing - VERGETURES ROUGES ( TRAITEMENTS PROLONGES)  E.I. ENDOCRINIENS - INHIBITION HYPOTHALAMO – HYPOPHYSAIRE - Chez la F : TROUBLES DU CYCLE MENSTRUEL AMENORRHEE - Chez l’H : ALTERATION des FONCTIONS SEXUELLES 2005

25 CORTICOIDES et TOXICITE MUSCULAIRE
• CORTICOIDES : 1ère cause de myopathie proximale iatrogène (ceinture pelvienne +++) Amyotrophie +++ - début insidieux : indolore - biologie : CPK : N Pas de relation avec la dose ou la durée de traitement - délai d'apparition : 1 à 6 mois - dépistage ? dans l'avenir : IRM musculaire ? • DERIVES en CAUSE - Tous (en particulier triamcinolone, méthasones ) • PREVENTION - Exercice musculaire – kinésithérapie précoce - Régime hyperprotidique RUPTURE DU TENDON D’ACHILLE : rare 2005

26 OSTEOPOROSE CORTISONIQUE
Atteinte de l’os trabéculaire +++  : rachis côtes  tassements vertébraux  et/ou fractures • SI TRAITEMENT PROLONGE (> 3 mois) AVEC POSOLOGIE > 7,5 mg / jour d’équivalent PREDNISONE • + FACTEURS DE RISQUE : - sujet âgé - post - ménopause - immobilisation prolongée - alcoolisme tabagisme - carence en Ca, vit D 2005

27 CORTICOIDES : NECROSE ASEPTIQUE DES OS
Lors de traitements à fortes doses Même en cure relativement courte Bilatérale Siège : têtes fémorales ++++ CORTICOIDES : RETARD DE CROISSANCE ARRET DE CROISSANCE PROPORTIONNEL A LA DOSE TOTALE UTILISEE RETARD DE CROISSANCE : réversible si corticothérapie stoppée avant la puberté prévenue par un trt à jours alternés 2005

28 CORTICOIDES : EFFETS INDESIRABLES CUTANES
- ACNE , folliculite bactérienne - ERYTHROSE - ECCHYMOSES, TELANGECTASIES - ATROPHIE de l’ EPIDERME - ALOPECIE - HYPERTRICHOSE 2005

29 CORTICOIDES : HYPOCORTISOLISME ENDOGENE
inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien INSUFFISANCE SURRENALE AIGUE ← RISQUE SURESTIME (au sevrage trop rapide ou en cas de stress) FACTEURS RESPONSABLES • PLUSIEURS MOIS A POSOLOGIE > 15 mg/j PREDNISOLONE • MODE DE PRESCRIPTION - matin moins d'inhibition - jours alternés • CORTICOIDE A DEMI-VIE LONGUE : INHIBITION +++ • AGE : sensibilité +++ sujet âgé enfant PREVENTION : SEVRAGE PROGRESSIF SUR PLUSIEURS SEMAINES 2005 29

30 PREDNISOLONE 10 mg : ensuite  1 mg / semaine
SCHEMA de SEVRAGE CORTICOIDE d’ACTION PROLONGEE CORTICOIDE D'ACTION COURTE (doses équivalentes) REDUCTION PROGRESSIVE 5 mg / semaine PRISE UNIQUE MATINALE JOURS ALTERNES (doses x 2) PREDNISOLONE 10 mg : ensuite  1 mg / semaine 2005 30

31 CORTICOIDES : RISQUES INFECTIEUX
  immunité Démontrée IN VITRO (mode d’action) IN VIVO ? ( mal démontré en clinique )  COMPLICATIONS INFECTIEUSES   ATTENTION : symptômes masqués par les corticoïdes  BACTERIENNES  VIRALES risque++ Varicelle, Zona, Herpès Pas de C.I. à la prescription par voie systémique mais association à l’aciclovir C.I. : Zona, Herpès ophtalmiques  FONGIQUES Une mycose profonde peut être déclenchée et/ou aggravée Aspergillose, candidose : à traiter 2005

32 • CORTICOIDES et ULCERES DIGESTIFS
LES CORTICOIDES NE SONT PAS TRES ULCEROGENES 3 méta-analyses : 1984 : 93 essais contrôlés, double-aveugle _____________________________________________ Nb patients Nb UGD % ____________________________ _________________ Corticoïdes ,4% NS Contrôle ,3% TOTAL 6602 ____________________________________________ MAIS - Risque ++ si association aux AINS : - Aggravation d’une pathologie préexistante : ( dont les signes cliniques : fièvre , défense abdominale sont masqués…. ) 2005

33 • CORTICOIDES et PERFORATION INTESTINALE
Incidence de perforation de diverticule colique : 2 à 3 % FACTEURS FAVORISANTS • COPRESCRIPTION AINS • POSOLOGIE MOYENNE : 110 mg / jour de prednisone •  RISQUE MAXIMAL AU BOUT D' 1 MOIS DE CORTICOIDES 2005

34 CORTICOIDES : EFFETS INDESIRABLES IMPREVISIBLES
E.I. NEUROPSYCHIQUES Divers : EUPHORIE, AGITATION, INSOMNIE HYPOMANIE, DEPRESSION  Changement d’humeur DELIRE, HALLUCINATIONS Sans rapport avec ATCD psychiatriques sont DD POSO  > 40 mg / j CAT :  Posologie si possible Trt neuroleptique si nécessaire 2005

35 CORTICOIDES : EFFETS INDESIRABLES IMPREVISIBLES (suite)
E.I. OCULAIRES - CATARACTE SOUS-CAPSULAIRE postérieure Complication la + fréquente, bilatérale au début sans retentissement sur acuité visuelle RISQUES SI : Doses totales élevées - GLAUCOME à ANGLE OUVERT Rare mais grave car  cécité possible RISQUES SI : Doses totales élevées CAT : BILAN OPHTALMO ANNUEL EN CAS DE TRT PROLONGÉ 2005

36 CORTICOIDES : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
PRECAUTIONS d’ EMPLOI • INDUCTEURS ENZYMATIQUES  d’efficacité de certains corticoïdes situations à risque : greffes, maladie d’Addison … • AVK  Contrôle de l’INR au 8ème jour puis tous les 15 jours en début d’association (corticoïdes  risque hémorragique  impact sur facteur de coagulation) 2005

37 CORTICOIDES : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (Suite)
A PRENDRE EN COMPTE • ANTIDIABETIQUES (oraux , insuline) CORTICOIDES  HYPERGLYCEMIE CAT : AJUSTER LA POSOLOGIE des antidiabétiques Renforcer l’auto-surveillance - Pendant le traitement corticoïde - Après son arrêt - Lors des  de posologie • ANTIHYPERTENSEURS sauf béta-bloquants Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée) 2005

38 CORTICOIDES et PORT de STERILET
1. RISQUE INFECTIEUX Endométrites mais aussi péritonite ou septicémie Eviter ce type de contraception si trt au long cours 2.  EFFICACITE D.I.U en théorie ( par le mécanisme d’action ) Mais pas de démonstration par des études cliniques 2005

39 VACCINS ET CORTICOTHERAPIE
• ASSOCIATION DECONSEILLEE = VACCINS VIVANTS atténués BCG FIEVRE JAUNE R.O.R. … • POSSIBLES = VACCINS TUES inactivés A NOTER VACCIN ANTI-GRIPPAL ( A RECOMMANDER ) 2005

40 ANTIINFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS
AINS 2005

41 AINS : CLASSES CHIMIQUES
INDOLIQUES : INDOCID* ARTHROCINE* ARYLCARBOXYLIQUES PROPIONIQUES : APRANAX*, NAPROSYNE* BRUFEN*… CEBUTID*… PROFENID*… MINALFENE* SURGAM*… AUTRES : VOLTARENE*… LODINE* NABUCOX* FENAMATES : NIFLURIL* PONSTYL* OXICAMS : FELDENE*, BREXIN*, CYCLADOL*,….. TILCOTIL* MOBIC* AUTRES : NEXEN* INHIBITEURS SELECTIFS COX 2 : CELEBREX* (sulfamide) DYNASTAT* 2005

42 CLASSIFICATION des AINS
en fonction de leur SELECTIVITE sur les COX 1 et 2 AINS CLASSIQUES non sélectifs - Inhibent COX 1 et COX 2 - Aspirine faible dose = inhibiteur spécifique de la COX 1 plaquettaire MELOXICAM et NIMESULIDE «  inhibiteurs préférentiels  » (Mobic*) (Nexen*) de la COX 2 aux très faibles posologies sans avantage en pratique CELECOXIB ETORICOXIB inhibiteurS sélectifS de la COX 2 - n’inhibant pas la COX 1 aux posologies habituelles - seul avantage : une meilleure tolérance digestive 2005

43 Concept COX 1 et COX 2 Inhibition sélective (ou préférentielle) de la COX 2 Rapport IC 50 COX 1 / IC 50 COX 2 IC 50 : concentration d'AINS nécessaire à - 50% de COX Pour un AINS donné : Plus ce rapport est élevé Plus l’AINS est préférentiellement actif sur COX 2 Potentiellement moins responsable d’EI digestifs Quelques exemples : Célécoxib 7.6 Rofécoxib 30 Etoricoxib 106

44 Complexe cyclo-oxygénase

45 AINS - Pharmacocinétique
Les AINS sont des acides faibles et sont liposolubles Très bonne absorption digestive Repas  retard d’absorption mais pas de modification de biodisponibilité Forte fixation aux protéines plasmatiques (>95%) La plupart ont un métabolisme hépatique  Inactivation flurbiprofène et sulindac sont des pro-drug Tous ont une élimination rénale Demi-vie très variable (f) molécules (2 à 100h)

46 Demi-vie (h) Nombre de prises / j
A I N S Demi-vie (h) Nombre de prises / j __________________________________________________________ VOLTARENE* PROFENID* INDOCID* ARTHROCINE* + métabolite 16 NAPROSYNE* APRANAX* FELDENE* 1 TILCOTIL* 2005 46

47 Pharmacologie des AINS
(Physiologique) (Inductible)

48 CLASSIFICATION des AINS en FONCTION du RAPPORT BENEFICE / RISQUE
Evaluation du risque sur les données de pharmacovigilance Classification en 4 groupes • Groupe 1 : Pyrazolés Phénylbutazone réservée à des indications restreintes • Groupe 2 : AINS pour maladies rhumatologiques sévères (= chroniques et/ou invalidantes ) Liste I (ex : Indocid*, Arthrocine*, Feldène*, Tilcotil* …) • Groupe 3 : AINS pour autres indications rhumato et extra rhumatologiques (gynéco, ORL, colique néphrétique…) Liste II (ex : Naprosyne*, Profénid*, Voltarène*, Nifluril* ...) • Groupe 4 : Aspirine AINS antalgiques à faible posologie ( bonne sécurité d'emploi ) 2005

49 (phénylbutazone : Butazolidine*)
Groupe 1 : Pyrazolés (phénylbutazone : Butazolidine*) Indications exceptionnelles : adulte et enfant > 15 ans Traitement symptomatique au long cours SPA et affections apparentées Traitement symptomatique de courte durée (moins de 7 jours) des poussées aiguës de : Rhumatismes abarticulaires (périarthrite scapulohumérale, tendinites, bursites) Arthrites microcristallines (notamment goutte) Radiculalgies sévères

50 Arylcarboxyliques en liste 1, Coxibs, Indoliques, Oxicams, Nimésulide…
Groupe 2 : AINS sur liste 1 Arylcarboxyliques en liste 1, Coxibs, Indoliques, Oxicams, Nimésulide… Prescription prudente Traitement symptomatique au long cours : Affections rhumatologiques sévères chroniques ou invalidantes Traitement symptomatique de courte durée : Poussées d’arthrose Affections rhumatismales ab-articulaires Lombalgies et radiculalgies Arthrites microcristallines Traumatologie et médecine du sport

51 Arylcorboxyliques en liste 2, fénamates
Groupe 3 : AINS sur liste 2 Arylcorboxyliques en liste 2, fénamates Prescription plus large Toutes indications rhumatologiques Indications extra-rhumatologiques Dysménorrhées et ménorragies Coliques néphrétiques et hépatiques Stomatologie (douleurs dentaires) ORL (après contrôle d’une infection) Céphalées, syndrome pseudo-grippal…

52 (Aspirine, AINS à posologie antalgique)
Groupe 4 : Hors liste (Aspirine, AINS à posologie antalgique) AINS à faible posologie Action antalgique Sécurité d’emploi Large utilisation Souvent utilisés en automédication Ne pas oublier qu’ils restent néanmoins des AINS

53 INDICATIONS THERAPEUTIQUES des AINS
 TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES  ACTIFS SUR LES PROCESSUS INFLAMMATOIRES AIGUS - Arthrites microcristallines (goutte, chondrocalcinose) - Affections aigues : périarthrite tendinite lombalgies, sciatiques AU LONG COURS (groupes 2 , 3) - Rhumatismes inflammatoires chroniques : SPA PR - Rhumatismes dégénératifs : arthrose INDICATIONS EXTRA-RHUMATOLOGIQUES (groupes 3, 4) - Dysménorrhées, métrorragies - Colique néphrétique - Manifestations inflammatoires ORL, stomatologiques 2005

54 AINS POSSEDANT une INDICATION GYNECOLOGIQUE à partir de 15 ans :
Naproxène APRANAX* NAPROSYNE* … Diclofénac VOLTARENE* … Ibuprofène BRUFEN* … Flurbiprofène CEBUTID* … dès 12 ans : Ac méfénamique PONSTYL* 2005

55 A.I.N.S. : PRINCIPAUX EFFETS INDESIRABLES
1 - E.I. GASTRO - INTESTINAUX 2 - E.I. RENAUX 3 - E.I. HEPATIQUES 4 - E.I. CUTANES PLUS RARES 5 - E.I. NEUROLOGIQUES 6 - E.I. HEMATOLOGIQUES 2005

56 TOXICITE GASTRO - INTESTINALE DES A.I.N.S.
COMMUNE A TOUS LES AINS fonction : de la posologie de la sensibilité individuelle Risque hémorragique surtout en début de traitement 1er mois voire 1ère semaine (Aspirine) MOLECULES LE PLUS SOUVENT INCRIMINEES Etude cas-témoin espagnole multicentrique de Laporte (Lancet 1991) sur 875 hémorragies digestives : Piroxicam : FELDENE* risque relatif 19 Diclofénac : VOLTARENE* 8 Naproxène : APRANAX* NAPROSYNE* 6,5 Indométacine : INDOCID* 5 Aspirine Dans d’autres études : kétoprofène ( PROFENID* ) +++ EN MOYENNE pour l’ensemble des AINS  : RISQUE RELATIF X 3 2005

57 - DIARRHEE, DOULEURS ABDOMINALES plus rarement RECTORRAGIES
A I N S DIARRHEE COLITE NON SPECIFIQUE - DIARRHEE, DOULEURS ABDOMINALES plus rarement RECTORRAGIES - ENDO : ULCERATIONS ETENDUES AU COLON G ou Dt - REGRESSION RAPIDE A L'ARRET DE L'AINS (+++) COLITE SEGMENTAIRE - SYMPTOMATOLOGIE : id - ENDO : COLITE SEGMENTAIRE (sigmoïde, colon G) 2005

58 AINS - Complications digestives
Toxicité la plus fréquente des AINS Quelles que soient la molécule sa forme galénique ou son mode d’administration Effet dose dépendant Mécanisme : Inhibition de synthèse des PG (effet anti COX-1) production de mucus et d’ion HCO3- flux sanguin sous muqueux turn-over des cellules épithéliales immunité cellulaire locale Toxicité locale directe Effet plus marqué avec les AINS classiques

59 Complications digestives
Troubles dyspepsiques, irritations locales (suppositoires) 10 à 30% des patients Ulcères gastro-duodénaux A 12 S de traitement Parfois asymptomatiques COX1 ++ mais aussi COX2 Perforations, saignements Hémorragies parfois massives Oesophagite Ulcérations du grêle ou du colon Perforations, hémorragies Diverticulose colique Risque de poussée de sigmoïdite voire de perforation 15 à 25% avec un AINS classique 5% avec un coxib 1 à 2% avec un AINS classique 0.2 à 0.4% avec un coxib

60 Complications gastro-duodénales
Facteurs de risques : ATCD d’ulcère gastro-duodénal Age > 65 ans Affection inflammatoire Fortes posologies d’AINS et/ou association de 2 AINS Co-prescription de Corticoïdes Aspirine quelle que soit la posologie Antiagrégants plaquettaires AVK Risque majoré en traitement prolongé (20% si >3M) MAIS La durée du traitement n’est pas un réel FDR

61 Complications gastro-duodénales
CI, y compris pour Coxibs : Ulcère peptique évolutif Saignement gastro-intestinal Maladie inflammatoire de l'intestin ATCD d’hémorragie digestive ou d’ulcère sous AINS Précautions d’emploi : Présence d’un FDR La prescription d’un IPP peut être conseillée Présence de symptômes : Réévaluation du traitement Fibroscopie Lésion ulcéreuse : traitement par IPP

62 AINS - Complications rénales
1- Insuffisance rénale aigue fonctionnelle 20% des patients ! Installation en quelques jours Régression rapide à l’arrêt de l’AINS (2 à 7j) Mécanisme : Inhibition de synthèse des PG intra-rénales Vasodilatation pré-glomérulaire  compensation de l’hypoperfusion rénale flux sanguin sous muqueux filtration glomérulaire Concerne les COX et 2 ++ Avec toutes les molécules Effet dose-dépendant

63 AINS - TOXICITE RENALE DES A.I.N.S.
COMMUNE A TOUS ( coxibs compris ) MECANISME Inhibition de la synthèse des prostaglandines intra-rénales  absence de compensation de l'hypoperfusion rénale   flux sanguin rénal  filtration glomérulaire RISQUE D' I. RENALE ( 20 % ) parfois oligoanurique d'INSTALLATION RAPIDE Facteurs de risque âge > 65 ans insuffisance cardiaque rénale préexistante association aux diurétiques aux I.E.C et AT II ( sartans ) Prévention Eviter les AINS chez les sujets à risque ou utiliser la dose minimale efficace Surveiller régulièrement : TA, poids, créatininémie. 2005

64 SRA : vasoconstriction
IEC – ARA II SRA : vasoconstriction ARTERE EFFERENTE ARTERE AFFERENTE - PG: Vasodilatation AINS

65 ASSOCIATIONS de MEDICAMENTS RESPONSABLES
d’INSUFFISANCE RENALE FONCTIONNELLE I.E.C. et Sartans (le système rénine angiotensine  VC artère efférente rénale pour maintenir une pression de FG) ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS  Synthèse des PG rénales (PGE2 et PGI2 : action vasodilatatrice de l’artère afférente) DIURETIQUES  Na+ Hypovolémie, déshydratation   FG PRECAUTIONS D‘EMPLOI  risque d’I.R.A. par diminution de la FG SURVEILLER LA FONCTION RENALE EN DEBUT DE TRAITEMENT

66 Complications rénales
2- Autres effets indésirables rénaux Beaucoup plus rares Hyperkaliémie Mécanisme multiple : effet sur la capture du K+ sur le tubule distal, hypoaldostéronisme Majoration par les hyperkaliémiants Rétention hydro-sodée

67 Complications rénales
2- Autres effets indésirables rénaux Néphropathie sans syndrome néphrotique tubulo-interstitielle immuno-allergique Néphropathie avec syndrome néphrotique Insuffisance rénale chronique Prise prolongée x2 pour tous les patients x10 chez le SA Nécrose papillaires très rares

68 INSUFFISANCE RENALE AIGUE et FLURBIPROFENE
(ANTADYS*, CEBUTID*) JF, 16 ans : 4 cp d’ANTADYS  I.R.A ENQUETE NATIONALE 31 observations (1984  ) 9 cas dans la littérature ANTADYS* : 12 dossiers 13 à 28 ans indiqué pour des dysménorrhée : 9 cas Délai moyen de survenue de l’I.R.A : 3 jours Hospitalisation : 10 cas Evolution : favorable dans tous les cas CEBUTID* : 19 dossiers 13 à 90 ans Indications cardiologiques ou rhumatismales Délai moyen de survenue de l’I.R.A : 6 jours Evolution favorable : 13 cas fatale : 3 cas 2005

69 INSUFFISANCE RENALE AIGUE et FLURBIPROFENE (suite)
CONFIRMATION DU RISQUE D’ATTEINTE RENALE I.R.A fonctionnelles, organiques  hospitalisation Evolution : Toujours favorable JF traitées pour dysménorrhée Plus incertaine chez personnes âgées INCIDENCE faible : ANTADYS* : 2/10 millions-jours trt CEBUTID* : 7/100 millions-jours de trt MODIFICATIONS RCP « Effets indésirables » « Effets rénaux : IRA fonctionnelle, de très rares cas de néphropathie tubulo-interstitielle aiguë, syndrome néphrotique, nécrose tubulaire et papillaire ont été rapportés » ELARGIR ENQUETE à l’ENSEMBLE des AINS arylcarboxyliques 2005

70 TOXICITE HEPATIQUE DES A.I.N.S
 transaminases ou des Ph. Alc. : 4 % des patients ( essais contrôlés prospectifs ) + Hépatite clinique Cytolytique ou mixte, rarement cholestatique (Arthrocine*, Diclofénac*) Fréquence ? Risque relatif de chaque molécule non connu Sulindac (Arthrocine*), diclofénac (Voltarène*) Nimésulide (Nexen*) VIGILANCE ACCRUE Si antécédents d'hépatite à un A.I.N.S :  C.I le groupe chimique d'AI.N.S 2005

71 AINS - Manifestations hépatiques
Nimésulide (Nexen*) Lettre aux prescripteurs avril 2005 Effets hépatiques très rares mais graves (2 DC) Pas de FDR identifié Recommandations: Respect des indications CI si insuffisance hépatique ou ATCD hép sous Nexen* Stop si toxicité hépatique Eviter co-adminitration de produits hépatotoxiques Dose max = 100mg x2 Durée de traitement la plus courte possible ASMR = 5 Décision Afssaps juillet 2011 : maintien de l’AMM dans les seules indications de trt court (douleurs, dysménorrhées)

72 AINS - Effets cardiovasculaires
Rappel : le TXA2 est pro-agrégant la PGE2 est vasodilatatrice et anti-agrégante Mécanisme d’action : Aspirine : inhibe le TXA2 AINS classiques : inhibent le TXA2 mais aussi le PGE2 Coxibs : inhibent PGE2

73 Effets cardiovasculaires
1- Effet anti-agrégant plaquettaire Effet prononcé pour l’aspirine Effet atténué avec les AINS classiques Naproxène : doute sur cardioprotection Pas ou très peu d’effet pour les coxibs Interaction potentielle avec Les AVK Les antiagrégants plaquettaires (clopidogrel) Les héparines et apparentés Ibuprofène : inactivation de l’effet de l’aspirine Association à éviter Surveillance cardiovasculaire et digestive du patient

74 Effets cardiovasculaires
2- Effet thrombogène Concerne surtout les coxibs Etude VIGOR rofécoxib / naproxène sur 12 mois IDM : 0.4% / 0.1% Etude CLASS célécoxib / ibuprofène sur 6 à 9 mois incidence identique des accidents vasculaires ? Controversé ! Evaluation à partir de données indirectes Méthodologie discutable Défaut de protection plutôt que pro-thrombogène ?

75 Effets cardiovasculaires
2- Effet thrombogène (suite) Retrait du Vioxx* (février 2005) Etude APPROV Rofécoxib / placebo sur récurrences de polypes coliques et prévention du KC colon IDM : 45 sous rofécoxib / 25 sous PCB sur 18 mois Au total : Risque certainement avéré pour tous les coxibs Nombreuses CI : HTA non contrôlée, IC, cardiopathie ischémique, artérite des MI, ATCD d’AVC… Précautions d’emploi chez patients avec FDR : durée de traitement la plus courte possible, posologie minimale…

76 Facteurs de risques

77 Effets cardiovasculaires
3- Hypertension artérielle 4mm Hg en moyenne Plus discrète chez le normotendu (1 à 2 mm Hg) Risque cardio et cérébro-vasculaire décompensation d’une IC Pour tous les AINS AINS classiques : naproxène et indométacine Ne concerne pas l’Aspirine faible dose Coxibs : Plusieurs études montrent rofécoxib > célécoxib

78 Effets cardiovasculaires
3- Hypertension artérielle Interaction avec anti-hypertenseurs IEC et sartans Béta-bloquants Diurétiques Pas avec les inhibiteurs calciques Réduction de l’effet anti-hypertenseur Effet pharmacodynamique Dès le début du traitement Interaction à prendre en compte Surveillance de la PA du patient HTA

79 Effets cardiovasculaires
4- Autres effets Oedèmes 2 à 5% des patients Effet probablement dose-dépendant Pour tous les AINS (rofécoxib > célécoxib ?) Premières semaines de traitement FDR (IR, rétention hydrosodée…) Décompensation d’une IC Par rétention hydrosodée, HTA…risque d’OAP Pour tous les AINS mais surtout les coxibs

80 Effets cardiovasculaires
Au total Peser le Bénéfice / Risque Respecter les indications thérapeutiques (coxibs !) Limiter la durée du traitement Ne pas interrompre le trt par antiagrégant plaquettaire Evaluer le risque cardiovasculaire Avant et pendant le traitement

81 AINS : ATTEINTES DERMATOLOGIQUES
TOUS TYPES d'ATTEINTE CUTANEE LES PLUS GRAVES : ERUPTIONS BULLEUSES  ENQUETE " LYELL " en France sur 5 ans cas  30% † TOUS LES AINS avec fréquence variable OXICAMS ++++ Les plus toxiques et à demi-vie longue Réactions croisées dans une même famille 2005

82 Manifestations cutanées
Manifestations très variées Eruptions cutanées Réactions bulleuses : Lyell, SJS, Erythème Polymorphe Aggravation de psoriasis Propres à chaque molécule / classe d’AINS Incidence relativement élevée : oxicams, coxibs 1- Oxicams Accidents les plus graves Demi-vie longue Réactions croisées entre oxicams Danger du piroxicam (T1/2 vie de 40 à 100h) Aggravation si co-infection virale ou bactérienne

83 Manifestations cutanées
Piroxicam Lettre aux prescripteurs de décembre 2007 / Risque cutané et gastro-intestinal Restriction d’indication PR, SPA, arthrose trt de 2ème ligne Posologie maximale 20mg/j Protecteur gastrique recommandé Surveillance risque cutané Réévaluer le Bénéfice/ Risque après 2 sem de trt

84 Erythème, éruptions diverses 2. INTOLERANCE A L'ASPIRINE
AINS ALLERGIE Savoir différencier 1. ALLERGIE « VRAIE » Erythème, éruptions diverses 2. INTOLERANCE A L'ASPIRINE ou "Syndrome de Widal" Polypose nasale Triade Asthme Intolérance à l'Aspirine • Fréquence : 10 à 20% des asthmes de l'adulte • Mécanisme : Inhibition des PGE (voie de la cyclo-oxygénase) • Réactions croisées avec: - les autres AINS - certains colorants (Tartrazine E102) 2005

85 AINS et FASCIITE NECROSANTE
= Cellulite nécrosante Infections des tissus mous (M.I. +++) SYMPTOMATOLOGIE Bulles hémorragiques sur un membre oedémateux, inflammatoire, douloureux + fièvre, choc, polypnée, oligurie EN CAUSE : Streptocoque bétahémolytique du groupe A anaérobies PORTE D’ENTREE : Excoriation cutanée (varicelle) EVOLUTION : Débridement chirurgical  † AINS FACTEUR FAVORISANT  1995 : 14 cas d’enfants (FN au décours d’une varicelle) Ibuprofène dans 35% des cas 2005

86 USA : mise en garde sur les AINS dans la varicelle
 Etude cas / témoin (Zerr 1999) enfants hospitalisés pour FN dans les 3 semaines suivant une varicelle / 29 témoins  Ibuprofène +++ (OR 11,5) PHYSIOPATHOLOGIE Les AINS masquent les signes d’infection débutante retardent le Trt CONCLUSION Déconseiller les AINS en cas de varicelle d’infection des tissus mous (abcès, érysipèle) 2005

87 TOXICITE HEMATOLOGIQUE des A.I.N.S
Imprévisible Pas de FDR Peut affecter toutes les lignées surtout aplasies et neutropénies Incidence non connue Mécanisme immuno-allergique Molécule-dépendant Danger des pyrazolés : Phénylbutazone (Butazolidine*) +++ Aplasie médullaire, agranulocytoses Traitements myélotoxiques: association CI Indométacine (Indocid*) Oxicams (piroxicam) Diclofénac, sulindac, naproxène…

88 TOXICITE NEURO-PSYCHIATRIQUE des A.I.N.S
Céphalées, vertiges indoliques +++ Indométacine (Indocid*) (10% des patients) Sulindac (Arthrocine*) Neuropathies exceptionnelles Indométacine (Indocid*) Phénylbutazone (Butazolidine*) Confusion, somnolence, insomnie, agitation, hallucinations… 5% à 8% avec les coxibs (PV australienne) Délai de survenue: quelques h à quelques j Troubles visuels perte de vision, vision trouble… Baisse du débit sanguin rétinien Survenue en quelques h à quelques j et régression rapide

89 AINS et DEBUT de GROSSESSE
RISQUE d ’AVORTEMENT SPONTANE : Etude danoise GL Nielson - BMJ 2001; 322 : RR X 1,3 si prise d ’AINS en début de grossesse RR X 7 si prise dans la semaine précédant l’ implantation Etude californienne DK Li - BMJ 2003; 327 : 1-5 cohorte de 1055 femmes enceintes incluses en moyenne à J40 et suivies jusqu ’à 20 semaines 5% ont pris un AINS en période de conception ou début de G après élimination de facteurs confondants RR X 1,8 RR X 5,6 si prise en période conceptionnelle RR X 8,1 si durée de traitement de plus d’ 1 semaine 2005

90 AINS en DEBUT de GROSSESSE (suite)
LES AINS classiques NE SONT PAS TERATOGENES QUE PENSER des COXIBS ils ont rarement une indication chez la femme jeune - Célécoxib (CELEBREX*) : risque dose-dépendant mesuré / dose d ’exposition humaine X 3 chez lapin : anomalies CV et squelettiques X 5 chez rat : hernies diaphragmatiques ==> CI chez la femme en âge de procréer - Parécoxib (DYNASTAT*IM, IV): ==> non recommandé 2005

91 Contre-indiquer les AINS à partir du 6ème mois de Grossesse
Les AINS par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines sont responsables de : FERMETURE PREMATUREE du CANAL ARTERIEL HTA pulmonaire, détresse cardio-respiratoire INSUFFISANCE RENALE oligoamnios, anamnios, insuffisance rénale du Nné ==> MORT IN UTERO DYSTONIE UTERINE retard du travail, DYSTOCIES EFFET ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE RISQUE HEMORRAGIQUE en cours d’ accouchement CI FORMELLE dès le DEBUT du 6ème MOIS de GROSSESSE 2005

92 AINS en GYNECOLOGIE UTILISER ceux qui ont une INDICATION GYNECOLOGIQUE (cf Vidal) NAPROSYNE* VOLTARENE* BRUFEN* CEBUTID* PONSTYL* . . . Ce sont des produits inscrits en liste II 2005

93 AINS chez l’enfant Les AINS AYANT une AMM chez l’ENFANT
Ibuprofène (Advil*) >3M, 30mg/kg/j maximum disponible sans ordonnance Ac niflumique (Nifluril*) >6M, ½ suppo x2/j Diclofénac (Voltarene*, Xenid*) >1A et >17kg Naproxene (Apranax*, Naprosyne*) >5ans et >25kg Av méfénamique (Ponstyl*) >12A Aspirine dans la maladie de kawasaki 93

94 APRANAX*, NAPROSYNE* … (naproxène) > 25 kg (soit environ 8 ans)
AINS en PEDIATRIE APRANAX*, NAPROSYNE* … (naproxène) > 25 kg (soit environ 8 ans) NIFLURIL* 400 mg suppo (acide niflumique) > 6 mois 1/2 suppo x 2 / jour VOLTARENE* 25 mg suppo …(diclofénac) > 16 kg PONSTYL* ( acide méfénamique ) > 12 ans 2005

95 Eviter l’aspirine chez l’enfant
AINS chez l’enfant 1- Syndrome de Reye Aspirine +++ Age : 3 ans en moyenne Encéphalopathie troubles digestifs troubles de la conscience convulsions Atteinte hépatique Associée à une infection virale Mécanisme ?? Traitement de l’œdème cérébral 30% de DC, complications neurologiques Eviter l’aspirine chez l’enfant

96 AINS chez l’enfant Complications infectieuses
Etude US cas témoins (1999) Fasciite nécrosante (FN) avec hospitalisation 19 cas hospitalisés 3 semaines après une varicelle / 29 témoins prise d’ibuprofène +++ chez les cas Risque x10 de FN sous AINS Risque x16 de complications infectieuses

97 AINS chez le sujet âgé Tenir compte de :
L’état général (perte de poids, déshydratation…) La fonction rénale Les ATCD digestifs Les autres traitements Favoriser : Les molécules à 1/2 vie courte Les courtes durées de traitement Eviter : Les indoliques Les oxicams Surveiller : L’apparition d’oedèmes, de poids La fonction rénale et la TA

98 INTERACTIONS des AINS Contre-indications :
Phenylbutazone et AVK ou Méthotrexate Risque hémorragique ou hématologique majoré Association déconseillée : autre AINS (y compris) Risque hémorragique et digestif majoré AVK, Héparines (cur), Antiagrégants plaquettaires Risque hémorragique majoré Lithium Surdosage en Li par baisse de son élimination Méthotrexate >20mg/semaine Toxicité hématologique majorée par baisse de son élimination Surveillance clinique et biologique (AVK) Lithémie et adaptation posologie pd et après l’AINS NFS 1/semaine

99 Hydratation et surveillance du rein Rein si altération ou SA
INTERACTIONS des AINS Précautions d’emploi : IEC, diurétiques, sartans Insuffisance rénale (sujets à risque) Diminution de l’effet anti-HTA Ciclosporine Majoration toxicité rénale Méthotrexate <20mg/semaine Toxicité hématologique majorée par baisse de son élimination Pemetrexed (sujet N) Majoration de sa toxicité Tacrolimus Toxicité rénale majorée Hydratation et surveillance du rein Surveillance du rein NFS 1/semaine Rein si altération ou SA Surveillance du rein Surveillance du rein

100 INTERACTIONS des AINS A prendre en compte : β bloquants Diminution de l’effet anti-HTA Corticoïdes Risque hémorragique et digestif majoré Aspirine faible dose Risque hémorragique majoré Héparines (préventif) ISRS …

101 Bon Usage des AINS Association d’IPP non systématique
IPP associé si FDR de toxicité digestive (dont >65 ans) AINS à éviter si trt AVK Ne pas associer deux AINS Si échec d’un AINS, essayer une autre molécule AINS Suivre les surveillances recommandées (f)terrain TA, rein, hémogramme, foie, Li, INR, cardiaque Savoir réduire les doses, voire arrêter l’AINS Durée de trt limitée périodes douloureuses de rhumatisme à 1 à 2 semaines dans une lombalgie aigue puis réévaluer