Immunomodulation et infection Claire Fieschi Immunopathologie Hôpital Saint-Louis, Paris.

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1 Immunomodulation et infection Claire Fieschi Immunopathologie Hôpital Saint-Louis, Paris.

2 Anti-inflammatoire: PR, SPA, LES, Pso, Crohn Anti-inflammatoire: SEP Immunosuppresseurs: rejet de greffes Anti-tumoral:hémopathies lymphoïdes Utilisation en thérapeutique

3 Murins Chimériques Humanisés Humains Anticorps monoclonaux -momab OKT3 -ximab CD20 -zumab CD52 -mumab TNF 

4 Neutralisation d’une molécule soluble Fixation sur une molécule membranaire Mode d’action ADCC Fc  R Fixation du complément Activation, lyse Fc Apopotose

5 La voie TNF  /TNF-R m  L T TNF  Stimulus TNFR-I p55 TNFR-II p75 TRAF NF  B Caspases Apoptose Recrutement PN/mono Pyrogène Production CC Molé adhésion

6 Les anti-TNF  /TNF-R TNF  infliximab etanercept infliximab etanercept m  L T TNF  Stimulus TNF-RII p75 « decoy » Infliximab REMICADE PR, SPA, pso, Crohn S0, S2, S41/2 vie 10 j Etanercept ENBREL PR, SPA, psobihebdomadaire1/2 vie 4 j

7 Suppression de la voie d’activation du TNF-R Disparition des molécules solubles de TNF  Diminution de l’inflammation 1 tuberculose et 1 coccodioïdomycose mortelles, dans l’étude pilote infliximab 1999 (340 patients) Principaux risques attendus

8 Tuberculose et anti TNF  Disséminée 24% Extrapulmonaire 56% (LN, péritoine, méninges, os…) Kean, N Engl J Med, 2001 121 000 patients infliximab, 60% maladie de Crohn Délai diagnostique 70 patients, 47 PR, 18 Crohn, 5 autres

9 Délai de survenue et traitement IS Moyenne 12 semaines Kean, N Engl J Med, 2001 Traitements IS variés: 55/70 patients

10 Evolution Arrêt du traitement 12 décès / 70 patients Autres infections: Listériose n=12 Pneumocystose n=9 Histoplasmose n=7 Aspergillose n=6 Candida grave n=7 Coinfections?

11 Infections granulomateuses Wallis, CID, 2004

12 Incidence des infections granulomateuses Wallis, CID. 2004

13 Lèpre lépromateuse J1M13a Scollard, CID, 2006 Délai guérison Diagnostic tardif Réaction « reverse »

14 15 cas en 2003 (14 I, 1 E) Sepsis +/- méningite 6 décès Listérioses Slifman, Arthritis, 2003

15 Cryptococcose (11 I, 8E) Coccidioïddomycose (12 I, 1E) Histoplasmose (9 I, 1E) Aspergillose (20 I, 10E) Sporotrichose Infections fungiques Crum, Medicine, 2005

16 Voies aériennes supérieures, cellulites, arthrites Streptococcus pneumoniae Salmonella, staphylococcus… Pronostic sévère Infections bactériennes Wallis, CID, 2004

17 Infliximab >> etanercept Précoces (12 semaines de traitement) Sévères (difficiles à traiter, décès) Germes intra et extracellulaires Infections sous anti-TNF 

18 Implication de la maladie initiale? Relation efficacité/infection? Rôle du polymorphisme Fc  R? Rôle des gènes impliqués dans la réponse Imm. Questions en suspens

19 IL-1  et IL-1 , même récepteur, m  activés Pyrogène, inflammation locale, pas d’apoptose Anakinra: IL-1 RA IL-1RI ubiquitaire IL-1RII, LB, inductible « decoy » IL-1RA: antagoniste du rcpt, Sans activité biologique Même structure que l’IL-1

20 Doses quotidiennes chez 1116 patients Infections bactériennes –Pneumonies n=10 –Cellulites n=3 Pas de décès, reprise du traitement Anakinra: IL-1 RA Fleischmann, Arthritis 2003

21 Anti intégrine, empêche la migration lymphocytaire aux sites inflammatoires (SNC/TD) 3 LEMP (2SEP, 1CD) dont deux mortelles 3417 patients traités 1/1000 Arrêt de l’utilisation Natalizumab, anti  4  1et  4  7

22 Anti CD25 = anti R-IL2  = daclizumab Empèche la fixation de l’IL2, donc la prolifération Pas d’événement infectieux supplémentaire Immunosuppresseurs de la greffe

23 Utilisation en hématologie, en immunologie LB=0 dès la première perfusion prolongée Effets attendus: hypogammaglobulinémie Anti CD20= rituximab

24 Infections virales :VZV, LEMP, méningites enterovirus HIV: inf. bactériennes et opportunistes; exacerbation SK Anti CD20= rituximab

25 CD52 : 95% des lymphocytes, y compris immatures Lymphoprolifération médullaires et sanguines>organes Lymphopénie >2 ans Anti CD52= alemtuzumab CAMPATH

26 Virus: CMV n=11 1 décès (entérocolite) 10-15% littérature VZV n=1, adéno n=1, LEMP n=1 Aspergillose n=3, cryptococcose, histoplasmose Toxoplasmose n=1 Bactéries pyomyosite streptococcus/staphylococcus n=1 NOI: 30 chez 22 patients 3 décès (entérocoque) Anti CD52= alemtuzumab CAMPATH 27 patients, Boston, 2 ans1/2 Martin, CID, 2006

27 IMUREL antipurine (Crohn, transplantation, PTI…) Susceptibilité aux virus groupe Herpès Primoinfection fatale (EBV, CMV) avec hémophagocytose Pas nouveau mais très grave…

28 Complications infectieuses variées, sévères, diagnostic difficile Terrain sous jacent (hémopathie, immunosuppresseurs, HIV) Etudes pharmacocinétiques Susceptibilité génétique de l’hôte Rôle du système immunitaire comme gardien en équilibre Anticorps monoclonaux en pratique