Bactériémies à Staphylococcus aureus De la clinique à la recherche Dr E Bille Service de Microbiologie CHU Necker Enfants – Malades.

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1 Bactériémies à Staphylococcus aureus De la clinique à la recherche Dr E Bille Service de Microbiologie CHU Necker Enfants – Malades

2 Définition Définition : infection générale due à des décharges massives et répétées dans le sang de bactéries pathogènes issues d'un foyer septique Principal moyen de diagnostic : hémoculture pratiquée devant tout syndrome fébrile à l’hôpital (aérobie et anaérobie), prélevées au moment des pics fébriles Recherche de la porte d'entrée et des foyers secondaires Bactériémie Bactériémie persistante = bactériémie supérieure ou égale à 7 jours Bactériémie récurrente = bactériémie supérieure à 30 jours Bactériémie résolutive =bactériémie inférieure à 7 jours (HC négative 2-4 jours après la dernière)

3 Epidémiologie Bactériémie Répartition des espèces isolées de sepsis Sur 904 patients avec bactériémie -Escherichia coli (223) -Staphylococcus aureus (161) SARM (20=12%) -Streptococcus pneumoniae(137) -Autres streptocoques (89) -Klebsiella spp. (87) -Staphylocoque à coagulase négative (85) -Pseudomonas aeruginosa (82) -Polymicrobien (349) Harbarth et al., Am J Med 2003, 115:529-35 SARM = Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineHôpitaux Américains, Canadiens et Européens

4 D’après Fluit et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:617-25 Principaux microorganismes responsables de bactériémie Epidémiologie Bactériémie SARM = 39% des S. aureus USI - Hôpitaux Européens

5 Bactériémies à Staphylococcus aureus Facteurs de risque de bactériémie à S. aureus : Fort taux de colonisation Corps étrangers (KT veineux centraux ou périphériques, prothèses) Immunosuppression (cancer, diabète) Corticoïdes Alcool Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532 Facteurs de risque

6 Septicémies à Staphylococcus aureus Complications des septicémies à S. aureus : - Endocardites - Localisations métastatiques (os, articulations, reins, poumons) - Choc septique - Rechute Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532 Mortalité : 11 à 43 % (non traité 80%) Complications Facteurs de risque d’endocardites : - Maladies valvulaires cardiaques - Antériorités d’endocardite - Utilisation de drogue IV - Origine communautaire de la bactériémie - Porte d’entrée inconnue Pourcentage d’endocardites - Dans les bactériémies communautaires : 6 à 64% (21%) - Chez les utilisateurs de drogue IV : 38 à 67%(35%) - Dans les bactériémies nosocomiales : 2 à 17% (5%) Chang et al., A prospective multicenter study of Staphylococcus aureus bacteremia, 2003, CID, 82:322-332

7 Fowler et al., Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommandations of infectious diseases specialists : experience with 244 patients, CID 1998, 27:478-86. Sites de la complication métastatique de 244 patients avec une bactériémie à S. aureus

8 Fowler et al., Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommandations of infectious diseases specialists : experience with 244 patients, CID 1998, 27:478-86. Devenir 12 semaines après le début de la bactériémie à S. aureus chez 244 patients

9 Problématique Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ? (cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité) - inhérent au patient Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés - inhérent au docteur Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement - inhérent à la souche Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène, facteurs de virulence spécifiques

10 Taux de mortalité significativement plus élevé : Non éradication du foyer d’infection primaire bactérien Choc septique Moins de 4g par jour de dicloxacilline Âge : plus de 60 ans Taux de récurrence significativement plus élevé : Moins de 3g par jour de dicloxacilline Présence d’un foyer secondaire Jensen et al. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia Etude prospective de 278 cas de bactériémies à Staphylococcus aureus Jensen et al., Arch Intern Med 2002, 162:25-32

11 Problématique Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ? (cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité) - inhérent au patient Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés - inhérent au docteur Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement - inhérent à la souche Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène, facteurs de virulence spécifiques

12 Impact négatif d’un traitement initial inapproprié (taux de mortalité hospitalière significativement plus élevé) Ibrahim et al. 147 /492 (30%) traitement inadéquat dont 62% de taux de mortalité 345 /492 (70%) traitement adéquat dont 28% de taux de mortalité (p<0,001) Leibovici et al.1255 /3413 (37%) traitement inadéquat dont 34% de taux de mortalité 2158 /3413 (63%) traitement adéquat dont 20% de taux de mortalité (p=0,0001) Harbarth et al. 211 /468 (45%) traitement inadéquat dont 39% de taux de mortalité 257 /468 (55%) traitement adéquat dont 24% de taux de mortalité (p<0,001) Ibrahim et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting Leibovici et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection Harbarth et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis Ibrahim et al. Chest 2000, 118:146-55 Leibovici et al. J Intern Med 1998, 244:3786 Harbarth et al. Am J Med 2003, 115:529-35

13 Traitement initial inapproprié dans les cas de : Entérocoque résistant à la Vancomycine Candida SARM SCN Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Acinetobacter sp Ibrahim et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting Leibovici et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection Harbarth et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis Ibrahim et al. Chest 2000, 118:146-55 Leibovici et al. J Intern Med 1998, 244:3786 Harbarth et al. Am J Med 2003, 115:529-35

14 Chang et al. A prospective multicenter study of Staphylococcus aureus bacteremia Incidence of endocarditis, risk factors for mortality, and clinical impact of methicillin resistance Etude observationnelle de 554 épisodes de bactériémies à S. aureus Chang et al., Medicine, 2003, 82:333-339 Analyse multivariée : Vancomycine prédispose à la rechute (par rapport à Nafcilline)

15 Fowler et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommandation of infectious diseases specialist: Experience with 244 patients Fowler et al., CID, 1998, 27:478:86 Une équipe d’infectiologues a donné ses recommandations pour chaque cas de bactériémie à S. aureus. Recommandations - Ablation de tous les foyers d’infection comme les KT - Surveillance par hémoculture après début du traitement antibiotique - Echographie transoesophagienne à 5-7 jours du traitement antibiotique - Traitement par  -lactamine quand possible

16 Fowler et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommandation of infectious diseases specialist: Experience with 244 patients Fowler et al., CID, 1998, 27:478:86 132 patients avec recommandations suivies (54,1%) 112 patients avec recommandations non suivies (45,9%) Devenir 12 semaines après le début de la bactériémie à S. aureus chez 244 patients Moins de rechute quand suivi des recommandations des infectiologues (même si prise en compte du terrain, des facteurs thérapeutiques et de la souche)

17 Problématique Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ? (cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité) - inhérent au patient Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés - inhérent au docteur Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement - inhérent à la souche Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène, facteurs de virulence spécifiques

18  24 études (77,4%) : pas de différence significative dans le taux de mortalité entre SARM et SASM  7 études (22,6%) : taux de mortalité significativement supérieur associé aux bactériémies à SARM  Résultats combinés des 31 études : taux de mortalité significativement supérieur associé aux bactériémies à SARM (p<0,001) même quand ajustement sur comorbidité et sévérité de la maladie Questions : - Souches de SARM plus virulentes ? - Vancomycine : mauvais antibiotique ? - Retard à l’administration de l’antibiotique efficace par mauvaise appréciation du risque de SARM? Cosgrove et al. Comparaison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteriemia: a meta-analysis Méta-analyse regroupant 31 études et 3963 patients Cosgrove et al., Clin Infect Diseases, 2003, 236:53-9

19 Melzer et al. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more virulent than methicillin- susceptible S. aureus ? A comparative cohort study of British patients with nosocomial infection and bacteremia Etude de 815 patients avec bactériémie nosocomiale à S. aureus Papiers antérieurs : In vitro, pas de différence de virulence entre SASM et SARM In vivo, résultats contradictoires entre SASM et SARM Différence significative entre le groupe SARM et le groupe SASM : -SARM plus âgés -SARM en USI -SARM à partir de plaies sternales -SARM mortalité plus élevée (mais si ajustement sur services, site primaire -> NS) -SASM en hémodialyse Pas de différence : -Dissémination secondaire Melzer et al., Clin Infect Diseases 2003, 27:1453-60

20 Problématique Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ? (cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité) - inhérent au patient Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés - inhérent au docteur Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement - inhérent à la souche Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène, facteurs de virulence spécifiques

21 Résistance aux glycopeptides France 1992 : isolement de SARM Teico I (CMI 8 à 16) et Vanco S (CMI 2) 1995 : Echec traitement Vanco, SARM Teico R (CMI 16) et Vanco I (CMI 8) 1998-1999 : diffusion d’un clone renfermant des sous-populations Vanco I. CA-SFM Souches sensibles : CMI ≤ 4  g/mL Souches intermédiaires : 4 < CMI ≤ 16  g/mL Souches résistantes : CMI > 16  g/mL Résistance à la Vancomycine : 2 possibilités 1- Souches intermédiaires GISA ou VISA 2- Sous-population plus résistanteHétéro VISA (1/10 5 -10 6 ) BEH N°23/2000, Le point sur la situation épidémiologique actuelle de Staphylococcus aureus de sensibilité diminuée aux glycopeptides (Vancomycine et Téicoplanine) en France

22 Khosrovaneh et al. Frequency of reduced Vancomycin susceptibility and heterogeneous subpopulation in persistent or recurrent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia Khosrovaneh et al., Clin Infect Diseases 2004, 38:1328-30 Etude de 22 souches SARM de patients avec bactériémies persistantes ou récurrentes - CMI vanco sur souches initiales et souches suivantes - Recherche de population hétérorésistante Résultats -2 patients avec CMI vanco augmentées -3 patients avec souches hétérorésistantes Conclusion Hétérorésistance est rare parmi les SARM isolés de patients avec bactériémies persistantes et récurrentes. Populations résistantes ne jouent pas de rôle majeur dans la persistance ou les rechutes

23 Charles et al. Clinical features associated with bacteremia due to heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus Charles et al., Clin Infect Diseases 2004, 38:448-51 Etude de 53 bactériémies à SARM Comparaison des souches Vanco S (48) avec souches hétéroVISA (5) Pas de différence -Âge -Comorbidités -Nombre d’admission précédente à l’hôpital -Passé antibiotique -Taux de mortalité à 1 mois Souches hétéroVISA associée à -Présence d’un dispositif infecté ou d’un abcès ou d’une endocardite -Echec du traitement par la Vancomycine -Durée plus longue de la fièvre -Nombre d’hémocultures positives plus élevé -Nombre de jours de bactériémie plus grand -Vancocinémie plus faible pendant la première semaine de traitement

24 Charles et al., Clin Infect Diseases 2004, 38:448-51 Etude de 53 bactériémies à SARM Comparaison des souches Vanco S (48) avec souches hétéroVISA (5) Conclusion Présence d’une charge bactérienne importante Et Persistance de la fièvre Et Bactériémie persistante Potentiels marqueurs de souches HeteroVISA Charles et al. Clinical features associated with bacteremia due to heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus

25 Problématique Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ? (cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité) - inhérent au patient Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés - inhérent au docteur Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement - inhérent à la souche Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène, facteurs de virulence spécifiques

26 Staphylococcus aureus Cocci à Gram positif non capsulé, disposés en amas Anaérobie facultatif Croissance rapide sur milieu usuel à 37°C, pigment jaune-orange Croissance NaCl 15% Catalase + Oxydase - Coagulase + Fermentation mannitol + DNase +

27 Bactéries ubiquitaires et saprophytes contaminant les surfaces, l'air et l'eau Homme = principal réservoir Portage sain dans les régions nasales, les aisselles, le périnée, les mains...  Porteurs persistants : 10 à 35% (une seule souche)  Porteurs intermittents : 20 à 75% (plusieurs souches)  Non porteurs : 5 à 50% Infections nosocomiales : rôle important joué par les staphylocoques Transmission intra ou interhumaine par contact direct (rarement par une source environnementale) Staphylococcus aureus Epidémiologie Kluytmans and Wertheim, Nasal Carriage of Staphylococcus aureus and Prevention of Nosocomial Infections, 2005 Infection. 33:3-8

28 Staphylococcus aureus Pouvoir pathogène Deux types de syndromes Toxi-infections ou toxémies staphylococciques et Infections suppuratives Toxémies : - Syndrome d’exfoliation généralisée (exfoliatines) - Syndrome de choc toxique staphylococcique (TSST-1 et/ou entérotoxines) - Toxi-infections alimentaires Infections suppuratives : - Infections de la peau et tissus mous (folliculite, impétigo, furoncles, anthrax, panaris, cellulites…) - Infections du tractus respiratoire - Infections du SNC - Infections urinaires - Infections endovasculaires et valvulaires cardiaque - Infections musculaires et osseuses

29 Staphylococcus aureus Composants et produits Facteurs de virulences :  Protéines de surface (colonisation, adhésion)  Invasines (invasion, diffusion)  Facteurs inhibant la phagocytose  Toxines qui lèsent les cellules et provoquent les syndromes pathologiques Génome : Chromosome circulaire (2800 kb) avec prophages, plasmides et transposons Gènes de virulence et de résistance aux antibiotiques sur le chromosome et sur les éléments extrachromosomiques

30 S. aureus  Protéines de surface (colonisation, adhésion) 5 protéines de surface « réceptrices » : 1- Protéines A (Spa) 2- Protéine de liaison au collagène (Cna) Retrouvée dans les souches isolées d’ostéomyélites et d’arthrites septiques 3- Protéine de liaison à la fibronectine (FnBP) Adhésion aux caillots plasmatiques et aux biomatériaux 4- Protéine de liaison au fibrinogène - Clumping factor (Clfa) Agrégation des bactéries en présence de plasma - Adhésion aux caillots et tissu traumatique 5- Protéine de liaison à l’élastine (EbpS)

31  Invasines (invasion, diffusion) Staphylokinase ou fibrinolysine : activateur du plasminogène, responsable de la dislocation du caillot et peut-être de la formation d’emboles septiques Hyaluronidase (capable de dégrader le tissu conjonctif)

32  Résistance à la phagocytose Capsule 90% des souches cliniques ont un polysaccharide capsulaire Rôle dans la protection de la phagocytose et dans la formation d’un biofilm (exopolysaccharides ou glycocalix) 11 sérotypes différents : - 1 et 2 = macrocapsule - 5 et 8 = 75% des isolats cliniques - 5 : la majorité des SARM Protéine A Liaison au IgG par leur région Fc (propriétés d’antiphagocytose) Coagulase : se lie à la prothrombine (=staphylothrombine) et est responsable de la formation d’un caillot endoveineux au site de la thrombophlébite (protection)

33 Staphylococcus aureus Composants et produits  Toxines - Peptidoglycane Activité endotoxine-like, activation complément, agrégation plaquettes, cytokines  - Toxines à activité membranaire (« pore-forming toxins ») :  -toxine (  -hémolysine) Facteur de virulence majeure Formation de pores dans les cellules eucaryotes (activité cytotoxique)  -toxine Sphingomyélinase (altère les membranes riches en lipides)  -toxine Propriétés détergentes  -toxine Hémolytique et leucotoxique in vitro - (97% des souches) Leucocidine de Panton-Valentine Leucotoxique et dermonécrotique - (2% des souches)

34 Staphylococcus aureus Composants et produits - Toxines responsables de syndromes spécifiques  Entérotoxines, TSST1 (toxine du choc toxique staphylococcique), exfoliatines A et B  Activité superantigènique Activation polyclonale des lymphocytes T -> forte production de cytokines (choc toxique) Toxines : TSST1, entérotoxines A, B, C, D, E, G, H et I

35 Régulation des facteurs de virulence par le système agr (« accessory gene regulator ») Phase de colonisation : Inactivé en phase précoce Synthèse des protéines de surface ( protéine A et coagulase) Phase d’invasion et de dissémination : Activé en phase post-exponentielle Synthèse des protéines sécrétées (hémolysines, entérotoxines, TSST1, leucocidines, exfoliatines) Système agr composé d'un système de quorum sensing (AgrD et B) agissant sur un système à deux composants (AgrA et C) AgrA et C contrôle la transcription d'un ARN régulateur (ARNIII). Mutants invalidés dans le système agr = virulence atténuée dans différents modèles animaux. Polymorphismes dans agrD et agrC -> 4 groupes d’agr Système agr

36 Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532

37 Problématique Pourquoi existent-ils des échecs malgré un traitement antibiotique ? (cas de septicémies persistantes et/ou récurrentes et/ou mortalité) - inhérent au patient Foyers primaires non retrouvés, non éradiqués, foyers secondaires non recherchés - inhérent au docteur Inadéquation de l’antibiothérapie, retard thérapeutique, non réalisation d’examen d’exploration, mauvaise durée de traitement - inhérent à la souche Différence entre SARM et SASM, résistances, résistance hétérogène, facteurs de virulence spécifiques

38 Etude de 63 souches SARM : Relation forte entre échec du traitement par la Vancomycine et le groupe agr II agr II = marqueur génétique de souches sélectionnées par le traitement par la Vancomycine (origine clonale ?) Moise-Broder et al., Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus aureus is predictive of failure of vancomycin therapy, Clin Infect Diseases, 2004, 38:1700-5 Polymorphisme du système agr et tolérance à la Vancomycine Etude de 11 souches GISA : - Diminution de l’expression de la  -hémolysine : dysfonction dans le système agr - agr du groupe II Sakoulas et al., Accessory gene regulator (agr) locus in geographically diverse Staphylococcus aureus isolates with reduced susceptibility to vancomycin, Antimicrobial agents and chemotherapy, 2002, 46:1492-1502

39 Fowler et al., Persistent bacteremia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection is associated with agr dysfunction and low-level in vitro resistance to thrombin-induced platelet microbicidal protein Fowler et al., Journal of infectious diseases, 2004, 190:1140-49 Etude de 39 patients avec bactériémie résolutive (RB) ou persistante (PB) à SARM Etude des souches : - Détermination de l’activité  -lysine (reflet d’agr) - Identification du type agr - Détermination du profil de lyse - test in vitro de la susceptibilité aux protéines microbicides des plaquettes - PFGE Résultats : -PFGE : génotype A pour PB -Pourcentage de survie plus élevée après exposition in vitro à t-PMP-1 pour PB -Fréquence de dysfonction d’agr plus élevée pour PB -Pas de différence significative sur l’autolyse

40 Conclusion ECHEC (récurrence, persistance, mort) Présence d’un foyer secondaire Non éradication du foyer primaire Retard thérapeutique Inadéquation de l’antibiothérapie Souche de sensibilité diminuée aux glycopeptides Facteurs de virulence spécifiques Système agr Résistance au t-PMP Autres facteurs de virulence…

41 Prévention Cathéters Règles d’hygiène strict à la pose, retrait dans les meilleurs délais Verrou (antibiotiques, Taurolidine) (Allon et al., CID 2003, 36:1539:44) Dépistage du portage de S. aureus Augmentation de l’incidence des bactériémies chez les porteurs de S. aureus (Wertheim et al., Lancet 2004; 364:703-5) Prophylaxie par la Mupirocine (Tacconelli et al., CID 2003, 37:1629-38) Lutte contre le portage et la transmission de SARM (solution hydro-alcoolique)

42 Prévention Détermination du risque de portage de SARM Algorithme de prédiction de résistance à la méthicilline D’après Lodise et al. Infect Control & Hosp Epidemiol 2003; 24:655 Lowy, Staphylococcus aureus infections, 1998, The New England Journal of Medicine, 520-532 Facteurs de risques de SARM âge avancé hospitalisation prolongée chirurgie antérieure maladie sous-jacente sévère traitement antibiotique antérieur actes invasifs NON OUI