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Lhypersensibilité au gluten ou Maladie Coeliaque M.Delire, Pédiatrie, Immunologie clinique B.Fayed, Biologie Clinique.

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1 Lhypersensibilité au gluten ou Maladie Coeliaque M.Delire, Pédiatrie, Immunologie clinique B.Fayed, Biologie Clinique

2 Définition La maladie coeliaque est une entéropathie auto-immune liée à une hypersensibilité au gluten, se développant sur un terrain de susceptibilité génétique. Elle se caractérise par une inflammation de la muqueuse intestinale responsable dune atrophie villositaire totale ou subtotale.

3 Les Causes (1) Réaction anormale des lymphocytes-T de la muqueuse intestinale au gluten hypersensibilité non-allergique (type IV) réaction auto immunitaire Le gluten est un complexe protéique présent dans les céréales, et obtenu après extraction de lamidon Le gluten est composé : -de protéines (albumine) -de globulines (gluténines et gliadines)

4 Les gliadines Glycoprotéines riches en glutamine, se répartissant en 4 groupes: -α-gliadine -β-gliadine -γ-gliadine -ω-gliadine Loméga-5 gliadine est impliquée dans manifestations anaphylactiques au blé (IgE)

5 Les Causes (2) Dans maladie coeliaque hypersensibilité surtout vis-à-vis des gliadines α /β du gluten: – du blé, – du seigle (sécaline), – de lorge (hordéine), – de lavoine Le riz et le maïs sont bien tolérés (pas de gluten)

6 Les Causes (3) Prédisposition génétique génotype HLA – HLA-DQ2 ou plus rarement DQ8 95% des maladies coeliaques versus 30% population générale Facteurs environnementaux -virus (rotavirus ?? adenovirus ??), -bactéries (??) -introduction trop rapide de céréales chez le nourrisson

7 Présentations cliniques Formes typiques symptomatiques Formes latentes: biologie et biopsie positives en labsence de symptômes cliniques Formes silencieuses: biologie positive avec biopsie douteuse et absence de signes cliniques Formes atypiques: arthralgies, aphtoses, ostéoporose, dermatite herpétiforme, etc.

8 La Dermatite Herpétiforme Il sagit dune éruption vésiculeuse généralisée, résultant chez certains individus génétiquement prédisposés, dune réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique.

9 Epidémiologie (1) Touche surtout populations: -du nord de lEurope, -du Maghreb, -dAustralie, -des USA Pics de fréquence dapparition des symptômes: -entre 6 mois et 2 ans -entre 20 et 40 ans (rapport M /F 1 /3) -après 65 ans (non exceptionnel)

10 Epidémiologie (2) Incidence des formes symptomatiques chez lenfant: 40 / Prédisposition familiale (10% des parents de 1 er degré de patients coeliaques sont atteints) Incidence des formes latentes et silencieuses chez lenfant 330 / Incidence globale chez ladulte /

11 Epidémiologie (3) On estime à ± 2 millions, le nombre total dindividus atteints de maladie coeliaque en Europe (± 1% dans certains pays). Evaluation sous estimée en raison dabsence fréquente de diagnostic dans les formes latentes, silencieuses ou atypiques.

12 Physiopathologie Dans conditions normales, après hydrolyse gastrique du gluten, les peptides de gliadine ne sont pas résorbés Toute augmentation de perméabilité intestinale (infection virale ou bactérienne ??) résorption de gliadines dont certains résidus sont toxiques et dautres immunogènes chez sujets génétiquement prédisposés (HLA)

13 Rôle des gliadines toxiques

14 Les gliadines toxiques déclenchent au niveau des entérocytes, la sécrétion de zonuline aux propriétés pro-inflammatoires vasodilatatrices Dissociation des jonctions entre entérocytes augmentation de labsorption intestinale de gliadines, afflux au sein des muqueuses de cellules immunitaires sécrétrices de cytokines inflammatoires.

15 Rôle des gliadines immunogènes

16 Training IVIG / Medical Affairs / AH,KB / 28 March 2003 Page 16 Réponse Immunitaire Primaire Humorale T-cell APC B-cell Plasma cell Les cellules B stimulées par lantigène prolifèrent et se différencient en:Les cellules B stimulées par lantigène prolifèrent et se différencient en: Plasmocytes sécrètent des IgM spécifiquesPlasmocytes sécrètent des IgM spécifiques Cellules B- MémoireCellules B- Mémoire Les cellules T- auxiliaires sont généralement requises pour la stimulation des cellules B, et le changement de classe des AcsLes cellules T- auxiliaires sont généralement requises pour la stimulation des cellules B, et le changement de classe des Acs

17 – Les lymphocytes T,induisent la transformation de lymphocytes B en plasmocytes producteurs danticorps GliaA, tTG, gliadine désamidée (DGlia) et tTG+ DGlia – Parallèlement, une production accrue dIL-15 transforme les lymphocytes intra-épithéliaux en natural-killer qui détruisent lépithélium.

18 Outre la prépondérance de HLA-DQ2, les patients avec hypersensibilité au gluten semblent présenter constitutivement une concentration élevée en transglutaminase tissulaire au sein des muqueuses de lintestin grêle et au niveau de la jonction dermo épidermique

19 Diagnostic Clinique Histologique Biologique

20 1. Diagnostic clinique chez le nourrisson Diarrhée chronique avec malabsorption et signes de malnutrition Anorexie quasi constante Vomissements fréquents Ralentissement de la croissance pondérale Apparition des symptômes coïncide avec introduction de céréales dans lalimentation

21 2. Diagnostic clinique chez lenfant Symptômes trompeurs car diarrhée au second plan (!!!) Douleurs abdominales, vomissements et parfois constipation Parfois, seule une fatigabilité avec retard de croissance et /ou pubertaire Manifestations extra digestives fréquentes

22 3. Diagnostic clinique chez ladulte Diagnostic aisé en présence de signes digestifs évocateurs (diarrhée chronique avec stéatorrhée et douleurs de type colique) Diagnostic plus ardu en cas de symptômes mineurs ou liés à manifestations extra digestives

23 Manifestations extra digestives liées au syndrome de malabsorption Anémie (carence en fer, folates, vitamine B12) Retard de croissance ou pubertaire Douleurs ostéo-articulaires avec ostéopénie, suite à absorption de vitamine K Neuropathies périphériques ( vit.B12 et B1) Crampes musculaires ( Mg ++ et Ca ++ ) Fatigabilité (hypokaliémie) Saignements ( vitamine K)

24 Autres manifestations extra digestives Dermatite herpétiforme Perturbations du bilan hépatique Infertilité, aménorrhée, fausses couches Aphtose Nephropathie à IgA Arthrite, etc..

25 Evolution Symptômes disparaissent après 3 – 6 mois de régime sans gluten, et réapparaissent lors de la réintroduction Si symptômes persistent en labsence de gluten maladie coeliaque réfractaire, ou pseudo coeliaquie à haut risque de développement de lymphomes intestinaux. penser à une déficience immunitaire constitutive !!! La maladie coeliaque saccompagne dun risque plus élevé dadénocarcinome du grêle.

26 Diagnostic Clinique Histologique Biologique

27 Recommandations ESPGHAN European Society of pediatric Gastroentrrology *1970 Trois Biopsies : Confirmation diagnostic - Après régime sans Gluten - Epreuve de réintroduction gluten * 1990 : une biopsie pour confirmation diagnostic (en présence danticorps)

28 Histopathologie Diagnostic formel de maladie coeliaque Trois critères histopathologiques sur biopsie duodénale: atrophie villositaire totale ou subtotale,hypeplasie cryptique, infiltration lymphocytaire de lépithélium de surface. ASPECT APLATI DE LA MUQUEUSE

29 Biopsie partie proximale du grêle à gauche: normal - au centre: hyperplasie des cryptes - à droite: atrophie villositaire partielle ;Muqueuse plate

30 Diagnostic Clinique Histologique Biologique Les anticorps anti-gliadine Les anticorps anti-endomysium Les anticorps anti-transglutaminase tissulaire

31 Facteurs prédisposant HLA DQ2 ou HLA-DQ8 30% population générale 95% des maladies coeliaques Autre gènes non HLA gène de la transglutaminase tissulaire Infections intestinales (rota virus) perméabilité! Facteur déclenchant Gluten

32 Diagnostic Biologique Confirmation dun diagnostic Clinique Suivi régime sans Gluten Mettre en évidence les formes frustres La mise en évidence biologique des formes latentes et silencieuses a fait chuter la fréquence de diagnostic de maladie cœliaque typique de 67 à 91%

33 Auto anticorps anti-endomysium IgA Décrits en 1983 par Chorsemski Endomysium= conjonctive enveloppant muscle lisse. Mise en évidence par immunofluorescence sur coupe dœsophage de singe ou sur cordon ombilical humain Technique coûteuse, lecture demandant une certaine expertise, pas automatisable. excellente spécificité: %, Sensibilité >90% chez ladulte Test considéré comme le test de référence pour le diagnostic sérologique, en dépit des limites inhérentes à la technique

34 Figure 7.5. Monkey oesophagus at low magnification showing endomysial staining of the muscularis mucosa, seen as a network of fibres surrounding the smooth muscle cells.

35 Ac anti transglutaminase IgA La transglutaminase tissulaire (tTG) à été identifiée comme lAg cible des Ac Endomysium. Performances diagnostiques voisines de celles des Ac anti-endomycium Automatisation possible Une très grande reproductibilité car transglutaminase tissulaire produite sous forme recombinante. La TG interagit avec la Gliadine structure tridimensionnelle compatible avec les liaison HLA DQ2 et DQ8 (déamidation+ Antigénicité) Facteur crucial dans le mécanisme de toxicité

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37 IgG anti tTg Sensibilité %Spécificité% tTg IgG Adulte 30-50%90-93% tTg IgG Enfants 30-47%85-90%

38 Anticorps anti Gliadines Spécificité faible (positif PCE, Atteintes hépatiques) Intéressant dans suivi des régime sans Gluten ou diagnostic chez les jeunes enfants car plus précoce que les Ac anti transglutaminases

39 AC anti gliadine déamidée IgG anti-gliadine déamidée -Utilisation comme substrat dune gliadine déamidée dont laffinité pour les molécules de HLA-DQ2 et DQ8 est augmentée - Le dosage des IgG anti-gliadine déamidée présente une sensibilité et spécificité supérieures à celle des IgA anti-gliadine, et équivalente à celle des IgA anti- transglutaminase

40 AC anti gliadine déamidée Sensibilité %Spécificité% IgG anti-Gliadines IgA anti-Gliadines

41 Maladie coeliaque et déficience en IgA Lincidence de la déficience en IgA est de 1 /700 (2/3 des cas asymptomatiques). Déficience physiologique chez enfants < 2 ans. Incidence 10 fois plus élevée de maladie coeliaque en cas de déficience en IgA. 3-5% des adultes avec maladie coeliaque ont une déficience sélective en IgA. La déficience en IgA naugmente pas le risque de maladies atopiques à IgE

42 Place des IgG anti tTg/endomycium. Si déficit en IgA : bonne efficience des IgG Sensibilité %Spécificité% tTg IgG Adulte 30-50%90-93% tTg IgG Enfants 30-50%85-90% tTg IgG Déficit IgA 90%100% Bizarro and Touti 2008

43 Lequel ? AAG AAE AAR AATg

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